5-анилиноимидазопиридины и способы их применения

5-анилиноимидазопиридины и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США № 61/015129, поданной 19 декабря 2007, и предварительной заявки США № 61/054014, поданной 16 мая 2008, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к имидазопиридинам, которые обладают противораковой активностью, и более конкретно к имидазопиридинам, которые ингибируют активность MEK киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или соответствующих патологических состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В поисках понимания того, как Ras передают сигналы внеклеточного роста, выяснилось, что путь MAP (митоген-активированный белок) киназы (MAPK) представляет собой критический путь между связанными с мембранами Ras и ядрами. Путь MAPK включает каскад актов фосфорилирования, в которых участвуют три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (MAP киназа киназа) и ERK (MAP киназа). Активные GTP-связанные Ras приводят к активации и непрямому фосфорилированию Raf киназы.

Затем Raf фосфорилирует MEK1 и 2 на двух сериновых остатках (S218 и S222 для MEK1 и S222 и S226 для MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Затем активированная MEK фосфорилирует свои единственно известные субстраты, MAP киназы, ERK1 и 2. ERK фосфорилирование за счет MEK происходит по Y204 и T202 для ERK1 и по Y185 и T183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем перемещается в ядра, где она накапливается (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядрах ERK участвует в ряде важных клеточных функций, включая, но ими не ограничиваясь, ядерный транспорт, трансдукцию сигналов, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом и процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Вообще, обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, результатом чего является пролиферация и, в некоторых случаях, дифференциация (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

Существуют серьезные доказательства того, что генетические мутации в протеинкиназах и/или сверхэкспрессия протеинкиназ участвуют в каскаде реакций MAP киназы, со временем приводящих к неконтролируемой клеточной пролиферации и в конечном счете к образованию опухоли, к пролиферативным заболеваниям. Например, некоторые виды рака содержат мутации, которые приводят к непрерывной активации указанного каскада реакций, связанного с постоянным продуцированием факторов роста. Другие мутации могут привести к дефектам в дезактивации активированного GTP-связанного Ras комплекса, что вновь приводит к активации каскада реакций MAP киназы. Мутированные, онкогенные формы Ras обнаруживаются в 50% случаев рака толстой кишки и более чем в 90% случаев рака поджелудочной железы, также как при многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). В последнее время мутации bRaf были идентифицированы более чем в 60% случаев злокачественных меланом (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Указанные мутации в bRaf приводят к конститутивно активному каскаду реакций MAP киназы. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также демонстрируют конститутивный или сверхактивный каскад реакций MAP киназы при раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

MEK проявили себя как привлекательная терапевтическая мишень в каскаде реакций MAP киназы. MEK, в прямом направлении от Ras и Raf, является высоко специфичной при фосфорилировании MAP киназы; действительно, единственными известными субстратами для фосфорилирования MEK являются MAP киназы, ERK1 и 2. В некоторых исследованиях было показано, что ингибирование MEK предоставляет потенциальные терапевтические преимущества. Например, было показано, что малые молекулы ингибиторов MEK ингибируют рост человеческих опухолей у голых мышей с ксенотрансплантатами (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390 published Jan. 25, 2001) и ингибируют рост клеток при острой миелоидной лейкемии (Milella et al., J. Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).

Обсуждались также некоторые малые молекулы MEK ингибиторов, например, в WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Поэтому все еще существует необходимость в создании ингибиторов MEK в качестве эффективных и безопасных терапевтических средств лечения различных пролиферативных болезненных состояний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, так же как заболеваний, модулируемых каскадом реакций MEK.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к имидазопиридинам формулы I (и/или к их сольватам, гидратам и/или солям), обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно активностью ингибирования MEK киназы. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные нарушения характеризуются модуляцией функции MEK киназы, например, за счет мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения настоящего изобретения и их композиции можно использовать для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания или воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

и его соли, где

Z¹ представляет собой CR¹ или N;

R¹ представляет собой H, C₁-C₃алкил, галоген, CF₃, CHF₂, CN, OR^A или NR^AR^A;

R^1' представляет собой H, C₁-C₃алкил, галоген, CF₃, CHF₂, CN, OR^A или NR^AR^A;

где каждый R^A независимо представляет собой Н или C₁-C₃алкил;

Z² представляет собой CR² или N;

Z³ представляет собой CR³ или N; при условии, что только один из Z¹, Z² и Z³ может одновременно представлять собой N;

R² и R³ независимо выбирают из H, галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹³C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(=Y')(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')NR¹¹R¹², C₁-C₁₂алкила, C₂-C₈алкенила, C₂-C₈алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R⁴ представляет собой H, C₁-C₆алкил или C₃-C₄карбоциклил;

Y представляет собой W-C(O)- или W';

W представляет собой или ;

R⁵ представляет собой H или C₁-C₁₂алкил;

X¹ выбирают из R^11' и -OR^11'; если X¹ представляет собой R^11', X¹ необязательно взятый вместе с R⁵ и атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹;

каждый R^11' независимо представляет собой Н, C₁-C₁₂алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой H, C₁-C₁₂алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,

или R¹¹ и R¹² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, C₁-C₆алкил, -OH, -SH, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(C₁-C₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆алкил), -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкил);

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из H, C₁-C₁₂алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

W' представляет собой

где представляет собой

каждый X² независимо представляет собой O, S или NR⁹;

каждый R⁷ независимо выбирают из H, галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹³C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(=Y')(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y')NR¹¹R¹², C₁-C₁₂алкила, C₂-C₈алкенила, C₂-C₈алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый R⁸ независимо выбирают из C₁-C₁₂алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

R⁹ выбирают из H, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_qNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_qOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qSR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qNR¹³C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_qNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qOC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_qOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_qOS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_qOP(=Y')(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_qOP(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², C₁-C₁₂алкила, C₂-C₈алкенила, C₂-C₈алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R¹⁰ представляет собой H, C₁-C₆алкил или C₃-C₄карбоциклил;

X⁴ представляет собой

R⁶ представляет собой H, галоген, C₁-C₆алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -OCF₃, -NO₂, -Si(C₁-C₆алкил)₃, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶ или -(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶;

R^6' представляет собой H, галоген, C₁-C₆алкил, карбоциклил, CF₃, -OCF₃, -NO₂, -Si(C₁-C₆алкил)₃, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_n-SR¹⁶, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;

p представляет собой 0, 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

q представляет собой 2 или 3;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11', R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R^A независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆алкил)₃, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹;

каждый R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой H, C₁-C₁₂алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, C₁-C₆алкила, -OH, -SH, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(C₁-C₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆алкил), -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкил);

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, C₁-C₆алкила, -OH, -SH, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(C₁-C₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆алкил), -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкил);

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбирают из H, C₁-C₁₂алкила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-карбоциклила, -(CH₂)_n-гетероциклила и -(CH₂)_n-гетероарила;

R²¹ представляет собой C₁-C₁₂алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый член из R²¹ необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, оксо, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, C₁-C₆алкила, -OH, -SH, -O(C₁-C₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(C₁-C₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆алкил), -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкил);

каждый Y' независимо представляет собой O, NR²² или S; и

R²² представляет собой H или C₁-C₁₂алкил.

Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно включающую второе химиотерапевтическое и/или второе противовоспалительное средство. Композиции настоящего изобретения можно использовать для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, у человека). Композиции настоящего изобретения также можно использовать для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих (например, у человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством.

Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в сочетании со вторым противовоспалительным средством.

Настоящее изобретение включает способ применения соединений настоящего изобретения для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организмов млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Далее приводится подробное описание некоторых предпочтительных вариантов настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы с использованием сопровождающих структур и формул. Хотя настоящее изобретение будет раскрыто в связи с перечисленными вариантами, следует понимать, что они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение указанными вариантами. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, который определен формулой изобретения. Специалистам будут очевидны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в настоящем описании, которые можно использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено раскрытыми здесь способами и материалами. В случае если один или более из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит указанному описанию, включая, но ими не ограничиваясь, определения терминов, использование терминов, описание методик, или т.п., то рассматриваемое описание имеет предпочтение.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному линейному или с разветвленной цепочкой одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃), 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к линейному или с разветвленной цепочкой одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp² двойной связью, где указанный алкенильный радикал включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентациями, или альтернативно, "E" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и т.п.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в случае моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в случае бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут представлять собой, например, бицикло[4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] систему, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут представлять собой бицикло[5,6] или [6,6] систему или могут быть мостиковыми системами, такими как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-18 атомов углерода, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы обозначены в примерах структур как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, радикалы, полученные из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" здесь используют взаимозаменяемо, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более из двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 18 кольцевых атомов, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или более из кольцевых атомов необязательно замещены независимо одним или более из заместителей, раскрытых далее. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бициклом, содержащим от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло[4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системой. Гетероциклы раскрыты в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиооксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксэпанил, тиэпанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спирофрагменты также включены в объем указанного определения. Примеры гетероциклических групп, где кольцевые атомы замещены оксо (=O) фрагментами, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5- или 6-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), состоящие из 5-18 атомов, содержащие один или более из гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Указанные гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углеродсвязанные) или азот (азотсвязанные), где это возможно. Так, например (но не для ограничения), связанные через углерод гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Так, например (но не для ограничения), связанные через азот гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролдидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин “галоген” относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероарилах или гетероциклилах, включают их окисленные формы, такие как N⁺ → O^-, S(O) и S(O)₂.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, когда у субъекта предотвращают или снижают (уменьшают) нежелательные физиологические нарушения или заболевания, такие как развитие или метастазирование рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но ими не ограничиваются, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния болезни, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и полную), независимо от того, заметны они или не заметны. Термин "лечение" может также означать пролонгирование выживания по сравнению с ожидаемым сроком выживания в отсутствие лечения. Нуждающиеся в лечении субъекты включают тех, у которых уже наблюдается болезненное состояние или нарушение, так же как и тех, которые предрасположены к таким болезненным состояниям или нарушениям, или тех, в отношении которых необходима профилактика указанных болезненных состояний или нарушений.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или осуществляет профилактику конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабляет, улучшает или исключает один или более из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или более из симптомов, описанных здесь конкретных заболеваний, состояний или нарушений. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или уменьшить до некоторой степени один или более из симптомов, связанных с раком. Что касается степени, до которой указанное лекарственное средство может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, эта степень может быть цитостатической и/или цитотоксической. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, оценив время прогрессирования заболевания (TTP) и/или определяя степень реакции (RR).

Термины "аномальный рост клеток" и "гиперпролиферативное нарушение" используют в рассматриваемой заявке взаимозаменяемо. "Аномальный рост клеток", в том смысле, как здесь использован, если нет других указаний, относится к клеточному росту, который независим от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Такой рост включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутировавшей тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторной тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины "рак" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое типично характеризуется разрегулированным клеточным ростом. Термин "опухоль" включает одну или более из раковых клеток. Примеры разновидностей рака включают, но ими не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфолейкоз. Более конкретные примеры разновидностей рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и сквамозную карциному легких, рак перитонеальной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак печени, гепатому, рак молочной железы, рак прямой кишки, ректальный рак, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почек или гипернефрому, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, острую лейкемию, так же как рак головы/мозга и рак шеи.

Термин "химиотерапевт