Лиганды никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Лиганды никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к фуропиридиновым соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Изобретение относится к соединениям, которые связываются с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), и, в частности, к соединениям, которые связываются с альфа-7 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Шизофрения, клиническая тревога и депрессия ежедневно оказывают влияние на множество миллионов людей. Эти состояния представляют собой мозговые нарушения, которые имеют значительные и продолжительные воздействия на жизни людей и влияют на пострадавших и их друзей и родственников.

У людей с шизофренией часто нарушена ясность мышления или затруднено принятие решений. При осознании отличий реальной жизни от фантазии у них может быть трудный период времени. Они могут иметь так называемые позитивные симптомы, такие как иллюзии или галлюцинации, которые они испытывают, но которые не отражают реальность, и видеть или верить вещам, которые реально не существуют; или они могут иметь негативные симптомы и отсутствие поведений или ощущений, которые есть у нормальных людей, могут избегать социального контакта и быть эмоционально замкнутыми. Часто они начинают делать вещи, но не следуют этому, и не находят удовольствия или не проявляют интереса в жизни; они могут сбиваться с толку в мыслях или разговоре и действуют в направлениях, которые не имеют смысла.

Люди, у которых есть генерализованное тревожное расстройство (GAD), чрезмерно и бесконтрольно беспокоятся об ежедневных вещах. Это постоянное беспокойство оказывает влияние на ежедневную деятельность, и физические симптомы могут включать потение, тошноту, желудочно-кишечный дискомфорт или диарею. Пострадавшие имеют склонность к тому, чтобы быть раздражительными и жалуются на ощущение нетерпеливости, они легко утомляемы и имеют беспокойный сон. GAD может иметь место вместе с другими тревожными расстройствами, депрессивными расстройствами или злоупотреблением алкоголем/наркотиками. Интенсивность, продолжительность и частота беспокойства изменяются, но непропорционально результату, и препятствуют выполнению пострадавшим заданий и способности концентрироваться.

Депрессивное расстройство является болезнью, которая затрагивает организм, настроение и мышление. Оно оказывает влияние на способ принятия пищи и сна человека, их способность иметь мнение о самих себе, их способность думать о вещах. Люди с депрессивной болезнью не могут просто “взять себя в руки” и стать лучше. В отсутствие лечения симптомы могут длиться в течение недель, месяцев и даже лет. Глубокая депрессия препятствует возможности человека работать, учиться, спать, есть и получать удовольствие от жизни. Инвалидизирующий эпизод депрессии может иметь место только один раз, но обычно случается несколько раз в течение жизни. Наименее тяжелый тип депрессии, называемый дистимия, включает длительные, хронические симптомы, которые не делают человека недееспособным, но удерживают его от хорошего функционирования или от хорошего ощущения. Многие люди с дистимией также испытывают эпизоды глубокой депрессии в какой-то момент своих жизней. Биполярное расстройство является еще одним типом депрессии, который также называется маниакально-депрессивная болезнь. Оно не является таким распространенным, как другие формы депрессивных расстройств, и биполярное расстройство характеризуется циклическими изменениями настроения, которые колеблются между маниакальными подъемами и депрессивными спадами. Иногда переключения в настроении являются драматическими и быстрыми, но более часто они постепенные. Находясь в фазе депрессии, человек может иметь любой симптом или все симптомы депрессивного расстройства. Находясь в маниакальной фазе, человек может быть чрезмерно активным, чрезмерно разговорчивым и иметь много энергии. Маниакальные личности часто думают иначе, и их суждение и общественное поведение изменяются в направлениях, которые приводят к серьезным проблемам и затруднению; они могут чувствовать себя в приподнятом настроении, иметь великие планы, принимать неразумные решения в бизнесе и не отказывать себе в романтических весельях. В психотическое состояние также может развиться невылеченная мания.

Шизофрения, клиническая тревога и депрессия являются мозговыми нарушениями, которые, как считают, возникают от гиперактивности, недостаточной активности или несбалансированной активности клеток мозга. Считается, что активности клеток мозга и все мысли и чувства происходят в результате активностей различных мессенджеров мозга, взаимодействующих с рецепторами на клетках мозга. Ацетилхолин является одним из таких мессенджеров, посредством которых клетки мозга общаются друг с другом. Ацетилхолин взаимодействует с многочисленными видами рецепторов, некоторые из которых являются никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, которые чувствительны к воздействиям никотина, обнаруживаемого в табаке. Применение соединений, которые связывают никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в лечении ряда расстройств, включая шизофрению, тревогу и депрессию, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности или расстройства внимания, синдром Туретта и болезнь Паркинсона, было обсуждено McDonald et al. (1995) в “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5, Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; и Williams et al. (1994) в "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol.7, pp.205-223.

Известны различные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, но конкретный интерес представляет альфа-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор, и считают, что соединения, направленные на альфа-7 рецептор, обладают конкретной пользой для лечения шизофрении, тревоги и депрессии.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Это изобретение относится к активным в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора соединениям формулы I:

где:

X в каждом случае независимо выбран из СН, O, S, N или NH, и по меньшей мере один X выбран из О, S, N или NH, и не более чем один X представляет собой О или S;

n равен 0, 1, 2 или 3, и

R¹ и R² в каждом случае независимо выбраны из водорода, -С_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -C_2-6алкенила, -С_2-6алкинила, -CF₃, -CONR³R⁴, -CH₂NR³R⁴ или -CH₂OR³;

или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, имеющее в качестве кольцевых атомов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в качестве кольцевых атомов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы;

где R³ и R⁴ в каждом случае независимо выбраны из водорода или -C_1-4алкила и

где любая алкильная, циклоалкильная, алкенильная или алкинильная группировка может быть замещена 1, 2, 3 или более галогено, -ОН или =O группировками в качестве химически подходящих.

Это изобретение также охватывает стереоизомеры, энантиомеры, гидролизуемые in vivo предшественники и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие их фармацевтические композиции и фармацевтические препараты, способы применения их или самих по себе, или в комбинации с другими терапевтически активными соединениями или веществам для лечения заболеваний и состояний, способы и промежуточные соединения, используемые для получения их, применения их в качестве лекарственных средств, применения их в изготовлении лекарственных средств и применения их для диагностических и аналитических целей. Соединения, описанные здесь, селективно связываются с альфа-7 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и, таким образом, полезны, в частности, для лечения шизофрении, тревоги и депрессии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Соединения представляют собой соединения формулы I:

где:

X в каждом случае независимо выбран из CH, O, S, N или NH, и по меньшей мере один X выбран из О, S, N или NH, и не более чем один X представляет собой O или S;

n равен 0, 1, 2 или 3, и

R¹ и R² в каждом случае независимо выбраны из водорода, -С_1-6алкила, -С_3-7циклоалкила, -С_2-6алкенила, -С_2-6алкинила, -CF₃, -CONR³R⁴, -CH₂NR³R⁴ или -CH₂OR³;

или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, имеющее в качестве кольцевых атомов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в качестве кольцевых атомов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы;

R³ и R⁴ в каждом случае независимо выбраны из водорода или -С_1-4алкила, и

где любая алкильная, циклоалкильная, алкенильная или алкинильная группировка может быть замещена 1, 2, 3 или более галогено, -ОН или =O группировками в качестве химически подходящих;

их стереоизомеры, энантиомеры, гидролизуемые in vivo предшественники и фармацевтически приемлемые соли.

Другие соединения представляют собой соединения, где группировка

выбрана из группировок формул II, III, IV, V или VI

Другие соединения представляют собой соединения, где R¹ и R² независимо выбраны из водорода или метила.

Другие соединения представляют собой соединения, где n равен 1 или 2.

Кроме того, другие соединения представляют собой соединения, где R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

Кроме того, другие соединения представляют собой соединения, где группировка

выбрана из группировок формул II, III, IV, V или VI

R¹ и R² независимо выбраны из водорода или C_1-6алкила, и

n равен 1 или 2.

Конкретные соединения представляют собой соединения, где группировка

выбрана из группировок формул II или IV,

R¹ и R² независимо выбраны из водорода или С_1-4алкила, и

n равен 1 или 2.

Другие конкретные соединения представляют собой соединения, где группировка

представляет собой группировку формулы II

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, метила или этила, и

n равен 1 или 2.

Конкретные соединения представляют собой соединения, где группировка

представляет собой группировку формулы IV,

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, метила или этила, и

n равен 1 или 2.

Конкретные соединения представляют собой соединения, описанные в данном описании изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли.

Другой аспект охватывает соединения формулы I, где один или более чем один атом представляет собой радиоизотоп того же элемента. Конкретно, в этом аспекте соединение формулы I мечено тритием. Такие соединения, меченные радиоактивным изотопом, синтезируют или путем включения исходных материалов, меченных радиоактивным изотопом, или, в случае трития, путем замены водорода на тритий известными методами. Известные методы включают (1) электрофильное галогенирование с последующим восстановлением галогена в присутствии источника трития, например, гидрированием газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора или (2) замену водорода на тритий, проводимую в присутствии газообразного трития и подходящего металлорганического (например, палладиевого) катализатора.

Соединения, меченные тритием, полезны для обнаружения новых медицинских соединений, которые связываются с альфа-7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором и модулируют его активность путем агонизма, частичного агонизма или антагонизма. Такие меченные тритием соединения могут быть использованы в анализах, в которых измеряют замещение таких соединений для определения величины связывания лиганда, который связывается с альфа-7 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами.

Другой аспект относится к соединениям формулы I и их применению в терапии и содержащим их композициям.

Кроме того, другой аспект охватывает применение соединений формулы I для лечения заболеваний, опосредованных через действие никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Более конкретное воплощение этого аспекта относится к применению соединений формулы I для лечения заболеваний, опосредованных через действие альфа-7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Другой аспект охватывает способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезна активация α7 никотинового рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I субъекту, страдающему от указанного заболевания или состояния.

Одним воплощением этого аспекта является способ лечения или профилактики, где расстройство представляет собой тревогу, шизофрению, манию или маниакальную депрессию.

Другим воплощением этого аспекта является способ лечения или профилактики неврологических расстройств, психотических расстройств или снижения интеллектуальной деятельности, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другим воплощением этого аспекта является способ лечения или профилактики, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, дефицит научения, нарушение познавательной способности, дефицит внимания, потерю памяти или синдром дефицита внимания и гиперактивности.

Другим воплощением этого аспекта является способ лечения или профилактики, где расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта или нейродегенеративные расстройства, при которых существует потеря холинергических синапсов.

Другим воплощением этого аспекта является способ лечения или профилактики нарушения суточного ритма организма, никотинового пристрастия, страстного желания, боли и неспецифического язвенного колита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Кроме того, другим воплощением этого аспекта является способ индуцирования остановки курения, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.

Другим воплощением этого аспекта является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, смазывающее вещество или носитель.

Дополнительный аспект относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения или предупреждения состояния или расстройства, упомянутого здесь, возникающего от нарушения функции нейротрансмиссии у никотиновых ацетилхолиновых рецепторов млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное в лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый добавочный разбавитель, смазывающее вещество или носитель.

Другое воплощение этого аспекта относится к применению фармацевтической композиции по изобретению для лечения, улучшения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых полезна активация α7 никотинового рецептора.

Другим воплощением этого аспекта является применение фармацевтической композиции соединения формулы I для лечения или профилактики неврологических расстройств, психотических расстройств или ухудшения интеллектуальной деятельности.

Другим воплощением этого аспекта по изобретению является применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, дефицита научения, нарушения познавательной способности, дефицита внимания, потери памяти, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, тревоги, шизофрении, или мании или маниакальной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Туретта, нейродегенеративных расстройств, при которых существует потеря холинергических синапсов, нарушения суточного ритма организма, для остановки курения, для лечения или профилактики никотинового пристрастия, включая такое, которое является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин, страстного желания, боли и для неспецифического язвенного колита.

Дополнительным аспектом является применение соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, упомянутых здесь.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых полезна активация альфа-7 никотинового рецептора.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики неврологических расстройств, психотических расстройств или ухудшения интеллектуальной деятельности.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, дефицита научения, нарушения познавательной способности, дефицита внимания, потери памяти или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики тревоги, шизофрении, или мании или маниакальной депрессии.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Туретта или нейродегенеративных расстройств, при которых существует потеря холинергических синапсов.

Другим воплощением этого аспекта является применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения суточного ритма организма, боли или неспецифического язвенного колита.

Другой аспект относится к применению соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для облегчения остановки курения или лечения никотинового пристрастия или страстного желания, включая зависимость или для облегчения остановки курения, или для лечения никотинового пристрастия или страстного желания, включая такое, которое является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин.

Другой аспект относится к применению соединения формулы I в комбинации с другими терапевтически активными соединениями или веществами в фармацевтических композициях или фармацевтических препаратах, способам лечения заболеваний и состояний, применениям в качестве лекарственных средств и применениям в изготовлении лекарственных средств. Конкретные воплощения этого аспекта включают другие терапевтически активные соединения или вещества, выбранные из седативных средств, снотворных средств, анксиолитиков, антипсихотических средств, успокаивающих агентов, транквилизаторов и тому подобных.

Для применений, способов, лекарственных средств и фармацевтических композиций, упомянутых здесь, количество применяемого соединения и вводимую дозу, несомненно, будут варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и желаемого лечения. Однако удовлетворительные результаты обычно получают, когда соединения формулы I вводят в суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг/кг массы тела животного. Такие дозы можно давать в разделенных дозах от 1 до 4 раз в день или в форме замедленного высвобождения. Для человека суммарная суточная доза находится в интервале от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, содержат от 2 мг до 1400 мг соединения, смешанного с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями, смазывающими веществами и разбавителями.

Соединения формулы I, их энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в их собственной форме или в форме подходящих лекарственных препаратов для энтерального или парентерального введения. Согласно дополнительному аспекту предложена фармацевтическая композиция, содержащая, предпочтительно, менее чем 80%, и, более предпочтительно, менее чем 50% по массе соединения формулы I в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем, смазывающим веществом или носителем.

Примерами разбавителей, смазывающих веществ и носителей являются:

- для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота;

- для капсул: винная кислота или лактоза;

- для инъецируемых растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла;

- для суппозиториев: природные или затвердевшие масла или воски.

Также предложен способ получения такой фармацевтической композиции, включающий смешивание ингредиентов.

Соединения, описанные в данном описании изобретения, являются агонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Полагают, пока теория не ограничивает, что агонисты подтипа альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) полезны в лечении или профилактике неврологических расстройств, психотических расстройств и ухудшения интеллектуальной деятельности. Соединения, описанные здесь, показаны в качестве лекарственных средств, в частности, в лечении или профилактике неврологических расстройств, психотических расстройств и ухудшения интеллектуальной деятельности. Примеры психотических расстройств включают шизофрению, манию и маниакальную депрессию и тревогу. Примеры ухудшения интеллектуальной деятельности включают болезнь Альцгеймера, дефицит научения, нарушение познавательной способности, дефицит внимания, потерю памяти и синдром дефицита внимания и гиперактивности. Соединения, описанные здесь, также могут быть полезны в качестве анальгетиков в лечении боли, хронической боли и в лечении или профилактике болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Туретта и нейродегенеративных расстройств, при которых существует потеря холинергических синапсов.

Более того, соединения могут быть полезны для лечения или профилактики нарушения суточного ритма организма, для применения в индуцировании остановки курения, страстного желания и для лечения или профилактики никотинового пристрастия, включая такое, которое является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин.

Также полагают, что соединения, описанные здесь, полезны в лечении и профилактике неспецифического язвенного колита.

Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидролизуемый in vivo эфир или фармацевтическую композицию или фармацевтический препарат, содержащие соединение формулы I, можно вводить одновременно, совместно, последовательно или раздельно с другим фармацевтически активным соединением или соединениями, выбранными из следующих:

1) антидепрессантов, таких как амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эскиталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

2) атипичных антипсихотических средств, включая, например, кветиапин и его фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

3) антипсихотических средств, включая, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотригин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, валпроат, вальпроевую кислоту, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

4) анксиолитиков, включая, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты, такие как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фозазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

5) противосудорожных средств, включая, например, карбамазепин, валпроат, ламотрогин, габапентин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

6) терапий в отношении болезни Альцгеймера, включая, например, донепезил, мемантин, такрин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

7) терапий в отношении болезни Паркинсона, включая, например, депренил, L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноаминооксидазы Б), такие как селегин и разагилин, ингибиторы comP (катехол-О-метилтрансферазы), такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата допамина, NMDA (N-метил-D-аспартат) антагонисты, никотиновые агонисты, допаминовые агонисты и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

8) терапий в отношении мигрени, включая, например, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

9) терапий в отношении удара, включая, например, абциксимаб, активазу, NXY-059, цитиколин, кробенетин, десмотеплазу, репинотан, траксопродил и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

10) терапий в отношении недержания мочи, включая, например, дарафенацин, фалвоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

11) терапий в отношении невропатической боли, включая, например, габапентин, лидодерм, прегабалин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

12) терапий в отношении ноцицептивной боли, таких как целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);

13) терапий в отношении бессонницы, включая, например, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, хлорал, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон, золпидем и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы) или

14) стабилизаторов настроения, включая, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотригин, литий, оланзапин, кветиапин, валпроат, вальпроевая кислота, верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).

В таких комбинированных продуктах соединения по этому изобретению используют в интервале доз, описанном в данном описании изобретения, а другое фармацевтически активное соединение или соединения в утвержденных интервалах доз и/или дозе, описанной в публикации, приведенной в качестве ссылки.

Соединения, описанные здесь, обладают преимуществом, которое заключается в том, что они могут быть менее токсичными, более эффективными, более длительного действия, иметь более широкую область активности, быть более сильными, вызывать меньшие побочные эффекты, более легко абсорбируются или имеют другие полезные фармакологические свойства.

Использованный здесь “С_1-6алкил”, если не указано особо, включает С_1-4алкильные группы, но не ограничивается метильной, этильной, н-пропильной, н-бутильной, изопропильной, изобутильной, трет-бутильной, втор-бутильной группировками, или по одиночке, или как часть другой группы, С_1-4алкильные группы могут быть с прямой цепью или разветвленными, а С_3-4алкильные группы включают циклические алкильные группировки, такие как циклопропил и циклобутил.

Использованный здесь “С_2-6алкенил”, если не указано особо, включает С_2-4алкенил, но не ограничивается 1-пропенилом, 2-пропенилом, 1-бутенилом, 2-бутенилом и 3-бутенилом.

Использованный здесь “С_2-6алкинил”, если не указано особо, включает С_2-4алкинил, но не ограничивается этинилом, 1-пропинилом, 2-пропинилом, 1-бутинилом, 2-бутинилом и 3-бутинилом.

Использованный здесь арил, если не указано особо, относится к фенильному кольцу, которое может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из: галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкила, CN, NO₂ и CF₃.

Использованный здесь гетероарил, если не указано особо, относится к 5- или 6-членному гетероароматическому кольцу, имеющему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, а гетероциклил относится к 5- или 6-членному гетероциклическому кольцу, имеющему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, при условии, что такие гетероароматические или гетероциклические кольца содержат по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы.

Использованный здесь галоген, если не указано особо, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

В тех случаях, когда это необходимо, гидрокси, амино или другие реакционноспособные группы могут быть защищены с использованием защитной группы, как описано в стандартном руководстве Greene and Wuts “Protecting groups in Organic Synthesis”, 3^rd Edition (1999).

Если не оговорено особо, реакции проводят в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере азота, и обычно проводят при давлении от приблизительно одной до приблизительно трех атмосфер, предпочтительно, при давлении окружающей среды (приблизительно одна атмосфера).

Соединения и промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей по стандартным методикам.

Соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые могут быть упомянуты, включают соли минеральных кислот, например соли гидрохлорид и гидробромид; и соли, образованные с органическими кислотами, такие как соли формиат, ацетат, малеат, бензоат, тартрат и фумарат.

Соли присоединения кислоты соединений формулы I могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или их соли, энантиомера или защищенного производного с одним или более эквивалентами подходящей кислоты. Реакцию можно проводить в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или путем сублимационной сушки. Реакция может представлять собой обменный процесс, или ее можно проводить на ионообменной смоле.

Соединения формулы I могут существовать в таутомерных или энантиомерных формах, которые все находятся в пределах объема изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с использованием традиционных методик, например, дробной кристаллизацией или хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хромтаографией). Альтернативно, индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем взаимодействия подходящих оптически активных исходных материалов в реакционных условиях, которые не будут приводить к рацемизации.

Фармакология.

Фармакологическая активность соединений по изобретению может быть измерена с использованием тестов, изложенных ниже.

Исследование аффинности в отношении α₇ nAChR рецептора путем измерения связывания ¹²⁵I-α-бунгаротоксина (ВТХ). связывающегося с гиппокампальными мембранами крысы.

Клеточные мембраны мозга крысы, имеющие α₇ nAChR рецепторы, могут быть получены гомогенизацией ткани гиппокампа в 20 объемах холодного гомогенизирующего буфера (НВ): мМ концентрации компонентов НВ: трис(гидроксиметил)аминометан 50; CaCl₂ 2; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5: рН 7,4. Гомогенаты центрифугируют в течение 5 минут при 1000 × g, надосадочную жидкость сохраняют, и осадки снова экстрагируют и центрифугируют. Объединенные надосадочные жидкости центрифугируют в течение 20 минут при 12000 × g, осажденный мембранный материал промывают и ресуспендируют в НВ. Мембраны (30-150 мкг) инкубируют с 3 нМ [¹²⁵I]α-ВТХ, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) вместе с тестируемыми соединениями в НВ в течение 2 часов при комнатной температуре при легком покачивании. Мембраны затем могут быть отделены на фильтрах из стекловолокна Whatman (толщина С или В) с использованием коллектора клеток Brandel и промыты 4 раза. Предварительная обработка фильтров 1% (BSA/0,01% PEI (полиэтиленимин)) в воде в течение 3 часов будет приводить к низким значениям для пустых фильтров (0,07% от суммарного количества подсчетов в минуту). Неспецифическое связывание может быть определено с использованием 100 мкМ (-)-nicotine. Специфическое связывание обычно составляет около 75%.

Исследование аффинности в отношении α₇ nAChR рецептора человека путем измерения связывания ¹²⁵I-α-бунгаротоксина (ВТХ). связывающегося с мембранами

Мембраны могут быть получены из клеток НЕК, экспрессирующих α₇ рецепторы человека путем выделения 500-40000 × g мембранной фракции. Такие мембраны могут быть использованы, как описано для мембран мозга крысы, для определения величины связывания соединений с α₇ рецепторами человека.

Анализ данных связывания, полученных в исследованиях α₇ nAChR рецептора

Значения IC₅₀ и псевдокоэффициенты Хилла (n_H) могут быть рассчитаны с использованием программы нелинейной аппроксимации кривой по точкам ALLFIT (DeLean A, Munson Р J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-Е102). Кривые насыщения могут быть приспособлены к односайтовой модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)) с получением значения Kd, равного 1,7 нМ, для связывания [¹²⁵I]-α-ВТХ с α₇ nAChR крысы. Значения K_i могут быть оценены с использованием основного уравнения Cheng-Prusoff (Чена-Прусова):

K_i=[IC₅₀]/((2+([ligand]/K_D)ⁿ)^l/n-1),

где значение n=1 используют всякий раз, когда n_H<1,5, и значение n=2 используют, когда n_H≥1,5. Для расчета вариабельности исследования могут быть проведены в трех повторениях, и вариабельность будет, как правило, ±5%. Значения К_i могут быть определены с использованием от шести до 11 концентраций лекарственного средства.

Будет обнаружено, что соединения по изобретению, ко