2441012 - Новые 5,7-дизамещенные производные [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3н)-она и их применение в терапии

Новые 5,7-дизамещенные производные [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3н)-она и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R¹ представляет собой СН₃; R² представляет собой галогено или CN; R³представляет собой H или CH₃; R⁴ представляет собой H или CH₃; n представляет собой 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и к применению соединений формулы (I) в изготовлении лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении CX₃CR1 рецептора. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве антагонистов CX₃CR1 рецептора. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Область изобретения

В настоящем изобретении описаны новые 5,7-дизамещенные производные [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она, а также способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.

Предпосылки изобретения

Хемокины играют важную роль в иммунном и воспалительном ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму, атеросклероз и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Эти малые секретируемые молекулы представляют собой растущее надсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризующихся консервативным цистеиновым мотивом. В настоящее время надсемейство хемокинов содержит четыре группы, проявляющие структурные характеристические мотивы, семейства С-Х-С, С-С, С-Х₃-С и ХС. Семейства С-Х-С и С-С обладают подобием последовательностей и отличаются друг от друга на основании единственной аминокислотной вставки между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков. Семейство С-Х₃-С отличается от других двух семейств на том основании, что имеет тройную аминокислотную вставку между NH-проксимальной парой цистеиновых остатков. Напротив, у членов семейства ХС отсутствует один из первых двух цистеиновых остатков.

Хемокины С-Х-С включают несколько эффективных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (IL-8) и активирующий нейтрофилы пептид 2 (NAP-2, neutrophil-activating peptide 2).

Хемокины С-С включают эффективные хемоаттрактанты моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов. Примеры включают хемотаксические белки моноцитов человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3, monocyte chemotactic proteins 1-3), RANTES (регулируемые при активации, экспрессируемые и секретируемые нормальными Т-клетками, Regulated on Activation, Normal Т Expressed и Secreted), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (МIР-1α и MIP-1β).

Хемокин С-Х₃-С (также известный как фракталкин) является эффективным хемоаттрактантом и активатором микроглии в центральной нервной системе (ЦНС), а также моноцитов, Т клеток, NK клеток и тучных клеток.

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых находятся рецепторы, обозначаемые CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и СХ₃CR1 для семейства С-Х₃-С. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны при лечении расстройств и заболеваний, таких как упомянутые выше.

В WO 01/25242 описаны некоторые производные тиазоло[4,5-d]пиримидина, которые полезны в качестве антагонистов рецепторов, связанных с семействами хемокинов С-Х-С и С-С, в частности в качестве антагонистов рецептора CXCR2.

Настоящее изобретение относится к группе соединений, которые родственны соединениям, описанным в WO 01/25242, но имеют структурный тип, конкретно там не описанный. По сравнению с Примерами, описанными в WO 01/58907, соединения по настоящему изобретению обладают неожиданно полезными свойствами в качестве антагонистов рецептора CX₃CR1.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)

где:

R¹ представляет собой СН₃ или CF₃;

R² представляет собой галогено, CN или C_1-6алкил;

R³ представляет собой Н или СН₃;

R⁴ представляет собой Н или СН₃;

n представляет собой 0, 1 или 2;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

В одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где n представляет собой 1.

В другом воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R¹ представляет собой СН₃.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R² представляет собой галогено или CN.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R² представляет собой F или Cl.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R² представляет собой CN.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где n представляет собой 1; R¹ представляет собой СН₃ и R²представляет собой F, Cl или CN.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 5 и содержит Cl в положении 2.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 2 и содержит CN в положении 4.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 2 и содержит F в положении 5.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 2 и содержит Cl в положении 5.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 2 и содержит F в положении 3.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где пиридин присоединен по своему положению 4 и содержит F в положении 3.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R³ представляет собой Н.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), где R⁴ представляет собой СН₃.

В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I), выбранные из:

5-{[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она;

5-{[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-она;

5-{[1-(3-фторпиридин-4-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-она;

5-{[(1S)-1-(3-фторпиридин-4-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она;

5-{[(1S)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она;

2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]амино}-2-оксо-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)тио]этил}изоникотинонитрила;

5-{[(1S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]тио}-7-{[(1R)-1-(гидроксиметил)-бутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-она и

5-{[(1S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]тио}-7-[[(1R)-1-(гидроксиметил)-бутил](метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-она;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных и/или таутомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры и их смеси входят в объем изобретения.

По сравнению с соединениями, описанными в WO 01/25242, соединения по настоящему изобретению характеризуются наличием разветвленной тиоалкилпиридильной группы в положении 5 тиазолпиримидиновой кольцевой системы. То есть соединения по настоящему изобретению включают группу R¹, отличную от водорода.

Согласно изобретению также предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:

а) взаимодействие соединения формулы (II)

где R³ и R⁴ являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III)

где R¹, R² и n являются такими, как определено в формуле (I), и L¹представляет собой уходящую группу; или

б) гидролиз соединения формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴ и n являются такими, как определено в формуле (I);

и, когда это необходимо, превращение полученного соединения формулы (I) или его другой соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, когда это желательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его оптический изомер.

В способе (а) реагенты (II) и (III) подвергают сочетанию в подходящем органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил или 1-метил-2-пирролидинон (NMP). Взаимодействие возможно проводят в присутствии добавленного органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) или гидрид натрия. Взаимодействие осуществляют в присутствии умеренного восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия. Взаимодействие проводят при подходящей температуре, обычно между комнатной температурой и температурой кипения растворителя. Реакция обычно продолжается в течение периода времени примерно от одного часа до одной недели, либо до тех пор, пока анализ не покажет, что образование целевого продукта завершено. Подходящие уходящие группы L¹ представляют собой галоген, в частности хлор или бром. В одном воплощении L¹ представляет собой хлор.

В способе (б) реагент (IV) подвергают катализируемому кислотой гидролизу в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (THF), диметилсульфоксид (DMSO) или 1-метил-2-пирролидинон (NMP). Подходящие кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, либо сильные органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота. Взаимодействие проводят при подходящей температуре, обычно между комнатной температурой и температурой кипения растворителя. Реакция обычно протекает в течение периода времени примерно от одного часа до одного дня, либо до тех пор, пока анализ не покажет, что образование целевого продукта завершено.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что в вышеописанных способах может быть желательно или необходимо защитить группы амино, гидрокси или другие потенциально реакционноспособные группы. Подходящие защитные группы и подробности способов введения и удаления таких групп в общем хорошо известны из уровня техники (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Greene и Wuts).

Настоящее изобретение включает соединения формулы (I) в форме солей. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами либо с органическими или неорганическими основаниями. Такие соли обычно являются фармацевтически приемлемыми, хотя соли не фармацевтически приемлемых кислот или оснований могут находить применение в получении и очистке рассматриваемого соединения.

Соли соединений формулы (I) смогут быть получены посредством взаимодействия свободного соединения или его соли, энантиомера или рацемата с одним или более эквивалентами соответствующих кислоты или основания. Взаимодействие может быть осуществлено в растворителе или среде, в которых соль не растворима, либо в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, либо в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или посредством сублимационной сушки. Это взаимодействие также может представлять собой обменный процесс или может быть осуществлено на ионообменной смоле.

Соединения формулы (II) могут в общем быть получены известными способами, которые очевидны для специалиста в данной области. Один такой подходящий путь показан на Схеме 1.

Схема 1

Соединения формулы (III) либо имеются в продаже, либо известны из литературы, либо могут быть получены с использованием известных способов, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Соединения формулы (IV) либо известны из, например, WO 01/25242 или WO 05/33115, либо могут быть получены с использованием известных способов, которые будут очевидны специалисту в данной области. Один такой подходящий путь показан на Схеме 2.

Схема 2

Соединения формулы (V) либо известны из WO 01/58907, WO 01/25242 или WO 02/76990, либо могут быть получены с использованием известных способов, которые будут очевидны специалисту в данной области.

Например, соединения формулы (V) и, соответственно, соединения формулы (VI) могут быть получены так, как показано на Схеме 3.

Схема 3

Подходящие конкретные способы получения соединений формулы (II), (III), (IV), (V) и (VI) детализированы в разделе «Примеры» настоящей заявки, и такие способы составляют конкретные воплощения способов по изобретению.

Промежуточные соединения могут быть использованы как таковые или в защищенной форме. Подходящие защитные группы и особенности способов введения и удаления таких групп в общем хорошо известны из уровня техники (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Greene и Wuts).

Соединения по изобретению и их промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке с использованием стандартных методик.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Соответственно, все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены посредством разделения стереоизомерной смеси соединений с помощью традиционных методик, например фракционной кристаллизации или HPLC. Альтернативно, разные оптические изомеры могут быть получены непосредственно с использованием оптически активных исходных веществ.

Соединения формулы (I) содержат два стереогенных центра и поэтому могут существовать в четырех дискретных стереоизомерных формах, как показано в формулах (Ia)-(Id)

Все такие четыре стереоизомера и любые их смеси включены в объем изобретения. В одном воплощении соединения формулы (I) имеют стереохимию, показанную в формуле (Ia). В другом воплощении соединения формулы (I) имеют стереохимию, показанную в формуле (Ib).

Промежуточные соединения также могут существовать в стереоизомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, диастереомеров, рацематов или смесей.

В данном описании термин "С_1-6алкил" включает как прямую, так и разветвленную цепь, а также циклические алкильные группы. С_1-6алкил имеет от 1 до 6 атомов углерода и может представлять собой, без ограничения ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил, изо-гексил или циклогексил.

В данном описании термин "галогено" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в качестве антагонистов CX₃CR1 рецептора. В частности, по сравнению с соединениями, специфически раскрытыми в примерах в WO 01/25242, соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают значительно более выраженной способностью в плане ингибирования CX₃CR1 рецептора и/или пониженной способностью к ингибированию CXCR2 рецептора. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению обладают усиленной способностью к ингибированию CX₃CR1 и пониженной способностью к ингибированию CXCR2.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, легочных заболеваний, таких как COPD (хроническое обструктивное легочное заболевание), астмы или боли.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения формирования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития уже существующих поражений и бляшек.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью уменьшения риска разрыва бляшек и атеротромботических явлений.

Согласно изобретению также предложен способ лечения или уменьшения риска заболеваний или состояний, при которых благоприятным является антагонизм в отношении CX₃CR1 рецептора, который включает введение субъекту, страдающему указанным заболеванием или состоянием, или подверженному ему, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложен также способ лечения или уменьшения риска нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, легочных заболеваний, таких как COPD, астмы или боли у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного ему, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложен также способ лечения или уменьшения риска рассеянного склероза (MS) у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного ему, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложен также способ лечения или уменьшения риска атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения формирования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития уже существующих поражений и бляшек у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного ему, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложен также способ лечения или уменьшения риска атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью уменьшения риска разрыва бляшек и атеротромботических явлений у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного ему, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых благоприятным является антагонизм в отношении CX₃CR1 рецептора.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике нейродегенеративных расстройств, демиелинизирующего заболевания, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий, ревматоидного артрита, COPD, астмы или боли.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем предупреждения и уменьшения формирования новых атеросклеротических поражений и/или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития уже существующих поражений и бляшек.

Соединения могут быть использованы в виде монотерапии или в комбинациях, в качестве профилактического или терапевтического лечения воспалительных состояний и заболеваний центральной нервной системы, таких как инсульт или транзиторное повреждение головного мозга (TBI) (Soriano et al. J. Neuroimmunology 2002, 125, 59-65).

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью уменьшения риска разрыва бляшек и атеротромботических явлений.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли показаны для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых желательна модуляция активности CX₃CRI рецептора. В частности, соединения показаны для применения в лечении нейродегенеративных расстройств или демиелинизирующего заболевания у млекопитающих, включая человека. Более конкретно, эти соединения показаны для применения в лечении рассеянного склероза. Эти соединения также показаны для применения в лечении боли, ревматоидного артрита, остеоартрита, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, заболевания периферических артерий и легочной артериальной гипертензии.

Состояниями, которые могут быть конкретно упомянуты, являются: нейродегенеративные заболевания и деменции, например болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз и другие заболевания моторных нейронов, болезнь Крейцфельда-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)-ассоциированная энцефалопатия, болезнь Гентингтона, фронтотемпоральная деменция, деменция с тельцами Леви и васкулярная деменция; полиневропатии, например синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, мультифокальная моторная нейропатия и плексопатии; демиелинизация ЦНС, например острый диссеминированный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий панэнцефалит; нейромышечные расстройства, например тяжелая псевдопаралитическая миастения и синдром Ламберта-Итона; спинномозговые расстройства, например тропический спастический парапарез и синдром мышечной скованности; паранеопластические синдромы, например мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит; травматическое повреждение головного мозга; мигрень; рак; отторжение аллотрансплантата; системный склероз; вирусные инфекции; передающиеся через паразитов заболевания, например малярия; заболевание периодонта; инфаркт миокарда; инсульт; коронарная болезнь сердца; ишемическая болезнь сердца; рестеноз; ревматоидный артрит; легочные заболевания, такие как COPD; астма и боль.

Соединения по изобретению также показаны для применения в лечении атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения формирования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления развития уже существующих поражений и бляшек.

Соединения по изобретению также показаны для применения в лечении атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью уменьшения риска разрыва бляшек и атеротромботических явлений.

Соединения по изобретению также показаны для применения в лечении воспалительного заболевания кишечника (IBD), например болезни Крона и неспецифического язвенного колита, путем индуцирования ремиссии и/или поддержания ремиссии IBD.

Ожидается, что профилактика является особенно целесообразной для лечения индивидуумов, у которых имел место предшествующий эпизод, или которые иным образом считаются имеющими повышенный риск рассматриваемого заболевания или состояния. Индивидуумы с риском развития конкретного заболевания или состояния обычно включают индивидуумов с семейной историей этого заболевания или состояния и индивидуумов, которые с помощью генетического тестирования или скрининга были идентифицированы как являющиеся особенно чувствительными к развитию этого заболевания или состояния.

Вводимые дозировки для вышеуказанных терапевтических показаний, конечно, будут варьироваться в зависимости от используемого соединения, пути введения и желаемого лечения. Однако в общем удовлетворительные результаты получают, когда соединения вводят в дозировке твердой формы между 1 мг и 2000 мг в сутки.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы сами по себе или в форме соответствующих фармацевтических композиций, в которых соединение или производное находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Введение может быть осуществлено, без ограничения ими, парентеральным (включая пероральный, сублингвальный или ректальный), интраназальным, внутривенным, местным или другими парентеральными путями. Традиционные процедуры для выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит менее 80% и более предпочтительно менее 50% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ изготовления такой фармацевтической композиции, который включает смешивание ингредиентов.

Кроме того, изобретение относится к комбинационной терапии, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с терапией и/или агентом для лечения любых кардио- или цереброваскулярных атеросклеротических расстройств и заболевания периферических артерий.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены вместе с соединением из одной или более следующих групп:

1) противовоспалительные агенты, например

а) NSAIDs (нестероидные противовоспалительные средства, например ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, диклофенак, индометацин);

б) ингибиторы синтеза лейкотриенов (5-LO (5-липоксигеназа) ингибиторы, например AZD4407, зилеутон (Zileuton), ликофелон, CJ13610, CJ13454; FLAP (белок, активирующий 5-липоксигеназу) ингибиторы, например BAY-Y-1015, DG-031, МК591, МК886, А81834; ингибиторы LTA4 (лейкотриен А4) гидролазы, например SC56938, SC57461A);

в) антагонисты рецепторов лейкотриенов (например, СР195543, амелубант, LY293111, акколат, МК571);

2) антигипертензивные агенты, например

а) бета-блокаторы (например, метопролол, атенолол, соталол);

б) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, рамиприл, хинаприл, эналаприл);

в) блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, фелодипин, амлодипин);

г) антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, ирбесартан, кандесартан, телемисартан, лосартан);

3) антикоагулянты, например

а) ингибиторы тромбина (например, ксимелагатран), гепарины, ингибиторы фактора Ха;

б) ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, клопидогрель, тиклопидин, празугель, AZ4160);

4) модуляторы липидного метаболизма, например

активаторы сенсибилизаторов инсулина, такие как агонисты PPAR (ядерные рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом) (например, пиоглитазон, розиглитазон, галида (Galida), мураглитазаар, гефемрозил, фенофибрат);

а) ингибиторы HMG-CoA редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим-А редуктазы), статины (например, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин);

б) ингибиторы всасывания холестерина (например, эзетимид);

в) ингибиторы IBAT (транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, например AZD-7806);

г) агонисты LXR (печеночных Х-рецепторов, например GW-683965A, Т-0901317);

д) модуляторы FXR рецепторов (фарнезиодных Х-рецепторов);

е) ингибиторы фосфолипазы;

5) агенты против стенокардии, например нитраты и нитриты;

6) модуляторы окислительного стресса, например антиоксиданты (пробукол), ингибиторы миелопероксидазы.

Изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Общие методы

Все использованные растворители были аналитической степени чистоты, и для реакций обычно использовали коммерчески доступные безводные растворители. Реакции обычно проводили в инертной атмосфере азота или аргона.

¹H и ¹³С ЯМР-спектры записывали при 400 МГц для протона и 100 МГц для углерода-13 на ЯМР-спектрометре Varian Unity+ 400, оснащенном 5 мм ВВО датчиком с Z-градиентами, либо на ЯМР-спектрометре Bruker Avance 400, оснащенном 60 мкл двойным инверсным проточным датчиком с Z-градиентами, либо на ЯМР-спектрометре Bruker DPX400, оснащенном 4-ядерным датчиком с Z-градиентами. 600 МГц ¹H ЯМР-спектры снимали на ЯМР-спектрометре Bruker av600, оснащенном 5 мм BBI датчиком с Z-градиентами. 300 МГц ¹H ЯМР-спектры снимали на Varian Gemini 300 ЯМР, снабженном 5 мм BBI датчиком. 500 МГц ¹H ЯМР-спектры снимали на Varian Inova 500 Spectrometer, оперируя при магнитном поле 11,74 Т, снабженном 5 мм зондом с ядерным градиентом. Если особо не указано в примерах, спектры снимали при 400 МГц для протона и 100 МГц для углерода-13. Использовали следующие референсные сигналы: средняя линия DMSO-d₆ δ 2.50 (¹Н), δ 39.51 (¹³С); средняя линия CD₃OD δ 3.31 (¹Н) или δ 49.15 (¹³С); ацетон-d₆ 2.04 (¹Н), 206.5 (¹³С) и CDCl₃ δ 7.26 (¹H), средняя линия CDCl₃ δ 77.16 (¹³С) (если не указано иное).

Энантиомерный избыток (ее) определяли посредством GC (газовая хроматография) на колонке Cyclodex В (изотермическая элюция 100°С) или на колонке Cyclosil В (температурный градиент 110-130°С). Диастереомерный избыток (de) определяли посредством HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Масс-спектры снимали на аппарате Waters LCMS, состоящем из Alliance 2795 (LC) и одноквадрупольного масс-спектрометра ZQ. Масс-спектрометр был оснащен источником ионизации электрораспылением (ESI), управляемым в режиме положительных или отрицательных ионов. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и масс-спектрометр сканировал в диапазоне m/z 100-700 с временем сканирования 0,3 или 0,8 сек. Разделения проводили либо на Waters X-Terra MS, колонка С8 (3,5 мкм, 50 или 100 мм × 2,1 мм в.д.), либо на АСЕ 3 AQ (100 мм × 2,1 мм в.д.), полученными от ScantecLab. Температуру колонки устанавливали равной 40°С. Применяли линейный градиент, используя нейтральную или кислотную подвижную фазовую систему, прогоняя от 0% до 100% органической фазы за 4-5 минут, скорость протока 0,3 мл/мин. Нейтральная подвижная фазовая система: ацетонитрил/[10 мМ NH₄OAc (водн.) / MeCN (95:5)], или [10 мМ NH₄OAc (водн.) / MeCN (1/9)] / [10 мМ NH₄OAc (водн.) / MeCN (9/1)]. Кислотная подвижная фазовая система: [133 мМ НСООН (водн.) / MeCN (5/95)] / [8 мМ НСООН (водн.) / MeCN (98/2)]. Альтернативно масс-спекты снимали на масс-спектрометре Micromass LCT, оснащенном источником ионизации электрораспылением (ESI), управляемым в режиме положительных ионов.

Идентификацию соединений осуществляли на GC-MS (сочетание газовой хроматографии и масс-спектроскопии, GC 6890, 5973N MSD), поставляемом Agilent Technologies. Используемая колонка представляла собой VF-5 MS, в.д. 0,25 мм × 30 м, 0,25 мкм (Varian Inc.). Линейный температурный градиент прилагали, начиная с 40°С (выдерживали 1 минуту) и заканчивая при 300°С (выдерживали 1 минуту), 25°С/минуту. MS был оснащен EI (электронная ионизация) источником ионов. MS сканировали между m/z 50-500, а скорость сканирования составляла 3,25 сканов/с. Электронное напряжение устанавливали на 70 эВ.

HPLC анализы выполняли в системе Agilent HP1000, состоявшей из микровакуумного дегазатора G1379A, бинарного насоса G1312A, автосемлера G1367A Wellplate, С1316А термостатируемого колоночного отделения и G1315B диодно-матричного детектора. Колонка: X-Terra MS, Waters, 4,6×50 мм, 3,5 мкм. Температуру колонки устанавливали равной 40°С, а скорость потока - 1,5 мл/минуту. Диодно-матричный детектор сканировал в диапазоне 210-300 нм, шаг и ширину пика устанавливали равными 2 нм и 0,05 минуты, соответственно. Прилагали линейный градиент, прогоняли от 0% до 100% ацетонитрила за 4 минуты. Подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония в 5% ацетонитрила в MilliQ Water.

Типичная процедура обработки после завершения реакции состояла из экстракции продукта растворителем, таким как этилацетат, промывания водой с последующей сушкой органической фазы над MgSO₄ или Na₂SO₄ и концентрирования раствора в вакууме.

Тонкослойную хроматографияю (TLC) выполняли на пластинах Merck TLC (силикагель 60 F₂₅₄), а для визуализации пятен использовали ультрафиолет. Флэш-хроматографию проводили на Combi Flash^® Companion™, используя флэш-колонки с нормальной фазой RediSep™, или на Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 мм). Типичные растворители, использованные для флэш-хроматографии, представляли собой смеси хлороформ/метанол, толуол/этилацетат и этилацетат/гексаны.

Препаративную хроматографию проводили на установке Gilson ауто-препаративной HPLC с диодно-матричным детектором, используя колонку XTerra MS (C8, 19×300 мм, 7 мкм) и градиент ацетонитрил/0,1 М ацетат аммония в 5% ацетонитрила, в MilliQ Water, прогоняли от 20% до 60% ацетонитрила за 13 минут при скорости потока 20 мл/минуту, если в примерах не указано иное. Альтернативно очистку осуществляли на полупрепаративной установке Shimadzu LC-8A HPLC с Shimadzu SPD-10A UV-vis.-детектором, снабженной колонкой Waters Symmetry^® (C18,5 мкм, 100 мм × 19 мм). Градиент ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в MilliQ Water, прогоняли от 35% до 60% ацетонитрила за 20 минут. Скорость потока: 10 мл/минуту. Альтернативно препаративную HPLC проводили на установке Agilent 1100 с УФ-детекцией. Колонка: Kromasil-C18, 20×250 мм, 10 мкм. Изократическая элюция подвижной фазой ацетонитрил/MilliQ Water/муравьиная кислота (46/54/0,1). Скорость потока: 19 мл/минуту.

Перекристаллизацию обычно проводили в растворителях или смесях растворителей, таких как диэтиловый эфир, этилацетат/гептаны и метанол/вода.

Использовали следующие аббревиатуры: DCM = дихлорметан; de = диастереомерный избыток; DIPCI = β-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-Chloride™); DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин; DMF = N,N-диметилформамид; DMSO = диметилсульфоксид; ее = энантиомерный избыток; NCS = N-хлорсукцинимид; NMP = 1-метил-2-пирролидинон; THF = тетрагидрофуран;

Новые 5,7-дизамещенные производные [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3н)-она и их применение в терапии

Патент 2441012