Ингибиторы серинпротеазы

Ингибиторы серинпротеазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление о приоритете

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании временной заявки на патент США, серийный № 60/704772, от 2 августа 2005 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность серинпротеазы, в частности, активность протеазы NS3-NS4A вируса гепатита C. Как таковые, они действуют посредством вмешательства в жизненный цикл вируса гепатита C и являются пригодными в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим эти соединения, либо для использования ex vivo, либо для введения пациенту, страдающему инфекцией HCV (вируса гепатита C). Настоящее изобретение также относится к способам лечения инфекции HCV у пациента посредством введения композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.

Уровень техники

Инфекция вируса гепатита C ("HCV") представляет собой непреодолимую проблему медицины человека. HCV распознается как агент, вызывающий большинство случаев гепатита, иного чем гепатит A, гепатит B, с оцениваемым глобальным преобладанием у 3% людей [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.17-24 (1999)]. Примерно четыре миллиона индивидуумов могут быть инфицированы только в Соединенных Штатах [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp.437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.88-91 (1999)].

При первом соприкосновении с HCV только примерно 20% инфицируемых индивидуумов получают острый клинический гепатит, в то время как другие, видимо, справляются с инфекцией самопроизвольно. Однако почти в 70% случаев вирус вызывает хроническую инфекцию, которая длится в течение десятилетий [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp.201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp.35-47 (1999)]. Это обычно приводит к возобновляющемуся и постепенно ухудшающемуся воспалению печени, которое часто приводит к более серьезным болезненным состояниям, таким как цирроз и гепатоклеточная карцинома [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp.211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.6547-6549 (1990)]. К сожалению, нет широко распространенных эффективных способов лечения изнуряющего развития хронического HCV.

Геном HCV кодирует полипротеин из 3010-3033 аминокислот [Q.L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp.2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp.1105-1113 (1991)]. Неструктурные (NS) белки HCV, как предполагается, обеспечивают основные каталитические механизмы для репликации вируса. NS белки получают посредством протеолитического расщепления полипротеина [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp.3835-3844 (1993); A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp.2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp.1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp.4017-4026 (1993)].

NS белок 3 HCV (NS3) является основным для репликации и инфекционности вируса [Kolykhalov, Journal of Virology, Vol.74, pp.2046-2051 2000 "Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees]. Известно, что мутации протеазы вируса желтой лихорадки NS3 понижают инфекционность вируса [Chambers, T.J. et al., "Evidence, that the N-Terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.8898-8902 (1990)]. Первые 181 аминокислота NS3 (остатки 1027-1207 полипротеина вируса), как показано, содержат домен серинпротеазы NS3, который осуществляет процессинг всех четырех последующих сайтов полипротеина HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp.8147-8157 (1994)].

Серинпротеаза HCV NS3 и ее ассоциированный кофактор, NS4A, помогают осуществлять процессинг всех вирусных ферментов и, таким образом, считаются основными для репликации вируса. Этот процессинг, видимо, является аналогичным тому, который осуществляется посредством аспартилпротеазы вируса иммунодефицита человека, которая также вовлечена в процессинг вирусных ферментов. Ингибиторы ВИЧ протеазы, которые ингибируют процессинг вирусных белков, являются сильнодействующими противовирусными агентами у человека, показывая, что прерывание этой стадии жизненного цикла вируса приводит к получению терапевтически активных агентов. Как следствие, серинпротеаза HCV NS3 также является привлекательной целью при поиске и разработке лекарственных средств.

До последнего времени единственной установленной терапией для заболевания HCV было лечение интерфероном. Однако интерфероны имеют значительные побочные воздействия [M.A. Walker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp.518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp.1199-1202 (1999); H.L.A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp.241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp.273-277. (1989)] и вызывают долговременную ремиссию только для части (~25%) случаев [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp.279-288 (1994)]. Недавнее введение пегилированных форм интерферона (PEG-TNTRON® и PEGASYS®) и сочетанной терапии рибавирина и интерферона (REBETROL®) приводит только к небольшим улучшениям доли ремиссии и только к частичным уменьшениям побочных воздействий. Кроме того, перспективы относительно эффективных вакцин анти-HCV остаются неопределенными.

Таким образом, имеется необходимость в более эффективных анти-HCV терапиях. Такие ингибиторы должны иметь терапевтический потенциал в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов серинпротеазы, а более конкретно, в качестве ингибиторов протеазы HCV NS3. Конкретно, такие соединения могут быть пригодными для использования в качестве противовирусных средств, в частности, в качестве анти-HCV средств.

Краткая сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, или их фармацевтически приемлемым солям, или их смесям, охарактеризованным следующей формулой.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные выше соединения и к их использованиям. Такие композиции могут использоваться для устройств для предварительного лечения, которые должны вводиться пациенту, для обработки биологических образцов и для непосредственного введения пациенту. В каждом случае композиция будет использоваться для уменьшения риска или тяжести инфекции HCV.

Преимущественно смеси соединений формулы I, где R-изомер в положении C∗ присутствует в количестве, большем чем 50%, неожиданно имеют существенно более высокую биологическую доступность, чем смеси, где S-изомер в положении C∗ присутствует в количестве 50% или больше. Неожиданно, R-изомер в С∗ положении является примерно в 2 раза более биологически доступным, чем S-изомер в положении C∗. В дополнение к этому, R-изомер в положении C∗ преобразуется in vivo в S-изомер в положении C∗ с более высоким процентом, чем S-изомер преобразуется, in vivo, в R-изомер в положении C∗. Эти свойства усиливают терапевтическую эффективность соединений формулы I с более чем 50% R-изомера в положении C∗, в качестве ингибиторов активности серинпротеазы, например, ингибирование активности протеазы вируса гепатита C NS3-NS4A.

Высокая биологическая доступность и благоприятные свойства преобразования изомеров в положении C∗ придают повышенную терапевтическую эффективность соединениям по настоящему изобретению, таким как (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-циклогексил-1-оксо-2-[(пиразинилкарбонил)амино]этил]амино]-3,3-диметил-1-оксобутил]-N-[(1R)-1-[2-(циклопропиламино)-1,2-диоксоэтил]бутил]октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид, по сравнению с соединениями с 50% или более S-изомера в положении C∗.

Подробное описание фигур

На фиг.1A-B представлены графики средних (±SD (среднеквадратичное отклонение)) концентраций в плазме соединений формулы (I) с более чем 50% R-изомера в положении C∗ и соединений с 50% или меньше R-изомера в положении C∗ в зависимости от времени после перорального введения соединения.

На фиг.2A-B представлены графики средних (±SD) концентраций в плазме соединений формулы (I) с более чем 50% R-изомера в положении C∗ и соединения с 50% или меньше R-изомера в положении C∗ в зависимости от времени после перорального введения соединения.

На фиг.3A-B представлены графики средних (±SD) концентраций в плазме соединений формулы (I) с более чем 50% R-изомера в положении C∗ и соединения с 50% или меньше R-изомера в положении C∗ в зависимости от времени после перорального введения соединения.

Подробное описание изобретения

I. Определения

Для целей настоящего изобретения химические элементы определяется в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. В дополнение к этому, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых тем самым включается в качестве ссылок.

Как здесь описывается, соединения по настоящему изобретению могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, такими как те, которые иллюстрируются в целом выше, или как иллюстрируется посредством конкретных классов, подклассов и видов настоящего изобретения.

Как используется в настоящем описании, термин "алифатический остаток" охватывает термины "алкил", "алкенил", "алкинил", каждый из которых является необязательно замещенным, как приведено ниже.

Как используется в настоящем описании, "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещенной (т.е. необязательно замещенной) одним или несколькими заместителями, такими как галоген, циклоалифатический остаток [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатический остаток [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатическая амино, циклоалифатическая амино или гетероциклоалифатическая амино], сульфонил [например, алифатический остаток-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая окси, гетероциклоалифатическая окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический)алкил или галогеналкил.

Как используется в настоящем описании, "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Подобно алкильной группе алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваясь этим, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как галоген, циклоалифатический остаток [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатический остаток [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатическая амино, циклоалифатическая амино, гетероциклоалифатическая амино или алифатическая сульфониламино], сульфонил [например, алкил-SO₂-, циклоалифатический остаток-SO₂- или арил-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифаческая окси, гетероциклоалифатическая окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический)алкенил или галогеналкенил.

Как используется в настоящем описании, "алкинильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваясь этим, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил], сульфинил [например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил], сульфонил [например, алифатический остаток-SO₂-, алифатическая амино-SO₂- или циклоалифатическая-SO₂-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], амино [например, алифатическая амино], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатическая)окси, (гетероциклоалифатическая)окси или (гетероарил)алкокси.

Как используется в настоящем описании, "амидо" охватывает как "аминокарбонил", так и "карбониламино". Эти термины, когда используются сами по себе или в сочетании с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, когда используются для концевой группы, и -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, когда используются внутри группы, где R^X и R^Y определены ниже.

Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такую как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатическая)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

Как используется в настоящем описании, "амино" группа относится к -NR^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алифатический остаток, циклоалифатический остаток, (циклоалифатический)алифатический остаток, арил, аралифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, (гетероциклоалифатический)алифатический остаток, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил, каждый из которых определен в настоящем описании и является необязательно замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин "амино" группа не представляет собой концевую группу (например, алкилкарбониламино), то она представлена как -NR^X-, где R^X имеет такое же значение, как определено выше.

Как используется в настоящем описании, "арильная" группа используется сама по себе или как часть большего остатка, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталенил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил); и трициклическим (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) кольцевым системам, в которых моноциклическая кольцевая система является ароматической или, по меньшей мере, одно из колец в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более C_4-8-карбоциклическими остатками. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, включая алифатический остаток [например, алкил, алкенил, или алкинил]; циклоалифатический остаток; (циклоалифатический)алифатический остаток; гетероциклоалифатический остаток; (гетероциклоалифатический)алифатический остаток; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическую)окси; (гетероциклоалифатическую)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическую)окси; (гетероаралифатическую)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический остаток-SO₂- или амино-SO₂-]; сульфинил [например, алифатический остаток-S(O)- или циклоалифатический остаток-S(O)-]; сульфанил [например, алифатический остаток-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевину; тиомочевину; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такой как пара,м-дигалогенарил), и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; пара-амино-м-алкоксикарбониларил; пара-амино-м-цианоарил; пара-галоген-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатический)-o-(алкил))арил.

Как используется в настоящем описании, "аралифатическая группа", такая как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая является замещенной арильной группой. "Алифатическая группа", "алкильная группа" и "арильная группа" определяются в настоящем описании. Пример аралифатической группы, такой как аралкильная группа, представляет собой бензил.

Как используется в настоящем описании, "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая является замещенной арильной группой. Как "алкил", так и "арил" определяются выше. Пример аралкильной группы представляет собой бензил. Аралкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алифатический остаток [например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатический остаток [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо [например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклoалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, или гетероаралкилкарбониламино], циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используется в настоящем описании, "бициклическая кольцевая система" включает 8-12 (например, 9, 10 или 11)-членные структуры, которые формируют два кольца, где два кольца имеют, по меньшей мере, один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические системы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические системы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

Как используется в настоящем описании, "циклоалифатическая" группа охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых является необязательно замещенной, как приведено ниже.

Как используется в настоящем описании, "циклоалкильная" группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или соединенному мостиком) кольцу из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2.]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. "Циклоалкенильная" группа, как используется в настоящем описании, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидро-инденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алифатический остаток [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатический остаток, (циклоалифатический)алифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, (гетероциклоалифатический)алифатический остаток, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая)окси, (гетероциклоалифатическая)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая)окси, (гетероаралифатическая)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая)карбониламино, (циклоалифатическая)карбониламино, ((циклоалифатическая)алифатическая)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая)карбониламино, (гетероциклоалифатическая)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая)алифатическая)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатическая)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический) алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкил-SO₂- и арил-SO₂-], сульфинил [например, алкил-S(O)-], сульфанил [например, алкил-S-], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используется в настоящем описании, "циклический остаток" включает циклоалифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, арил или гетероарил, каждый из которых определен ранее.

Как используется в настоящем описании, термин "гетероциклоалифатическая группа" охватывает гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной, как приведено ниже.

Как используется в настоящем описании, "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или соединенной мостиком) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой гетероатомы (например, N, O, S, или их сочетание). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенеил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октил, 3-аза-бицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.03,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсированной с фенильным остатком, таким как тетрагидроизохинолин. "Гетероциклоалкенильная" группа, как используется в настоящем описании, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или несколько двойных связей, и где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы (например, N, O или S). Моноциклические и бициклогетероалифатические группы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как алифатический остаток [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатический остаток, (циклоалифатический)алифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, (гетероциклоалифатический)алифатический остаток, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая)окси, (гетероциклоалифатическая)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая)окси, (гетероаралифатическая)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая)карбониламино, (циклоалифатическая)карбониламино, ((циклоалифатическая)алифатическая)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая)карбониламино, (гетероциклоалифатическая)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая)алифатическая)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатическая)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический) алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], нитро, циано, галогеном, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

"Гетероарильная группа", как используется в настоящем описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей 4-15 атомов кольца, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы (например, N, O, S, или их сочетания), и в которой моноциклическая кольцевая система является ароматической или, по меньшей мере, одно из колец в бициклической или трициклической кольцевых системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную кольцевую систему, имеющую 2-3 кольца. Например, бензоконденсированная группа включает бензо, конденсированную с одним или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими остатками (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторые примеры гетероарила представляют собой азетидинил, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.

Без ограничения, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазоил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4-H-пранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Без ограничения, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бентиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруются в соответствии со стандартной химической номенклатурой.

Гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алифатический остаток [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатический остаток; (циклоалифатический)алифатический остаток; гетероциклоалифатический остаток; (гетероциклоалифатический)алифатический остаток; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическая)окси; (гетероциклоалифатическая)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическая)окси; (гетероаралифатическая)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический сульфонил или аминосульфонил]; сульфинил [например, алифатический сульфинил]; сульфанил [например, алифатический сульфанил]; нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил [например, моно- и ди(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил]; цианогетероарил; аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил]; (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический)карбонил)гетероарил, и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил]; (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сулфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил]; (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил]; (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил]гетероарил; (гетероциклоалифатический)гетероарил; (циклоалифатический)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил]; (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].

"Гетероаралифатическая группа" (такая как гетероаралкильная группа), как используется в настоящем описании, относится к алифатической группе (например, C_1-4-алкильной группе), которая является замещенной гетероарильной группой. "Алифатический остаток", "алкил" и "гетероарил" определены выше.

"Гетероаралкильная" группа, как используется в настоящем описании, относится к алкильной группе (например, C_1-4-алкильной группе), которая является замещенной гетероарильной группой. Как "алкил", так и "гетероарил" определены выше. Гетероаралкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил, и галогеналкилы, такие как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсулфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используется в настоящем описании, "ацильная" группа относится к формильной группе или R^X-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, также упоминаемой как "алкилкарбонил"), где R^X и "алкил" определены ранее. Ацетил и пивалоил представляют собой примеры ацильных групп.

Как используется в настоящем описании, "ароил" или "гетероароил" относится к арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила является необязательно замещенной, как определено ранее.

Как используется в настоящем описании, "алкокси" группа относится к группе алкил-O-, где "алкил" определен ранее.

Как используется в настоящем описании, "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NR^XR^Y или -NR^X-CO-O-R^Z, где R^X и R^Y определены выше, а R^Z может представлять собой алифатический остаток, арил, аралифатический остаток, гетероциклоалифатический остаток, гетероарил или гетероаралифатический остаток.

Как используется в настоящем описании, "карбокси" группа относится к -COOH, -COOR^A, -OC(O)H, -OC(O)R^A, когда используется в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, когда используется внутри группы.

Как используется в настоящем описании, "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 галогенами. Например, термин "галогеналкил" включает группу -CF₃.

Как используется в настоящем описании, "меркапто" группа относится к -SH.

Как используется в настоящем описании, "сульфо" группа относится к -SO₃H или -SO₃R^X, когда используется в