Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком

Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к аза-кольцевому соединению с внутренним мостиком, которое используют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Ацетилхолин, высвобождаемый из холинергического нерва в периферической и центральной нервной системе, вызывает различные биологические реакции посредством связывания с двумя типами ацетилхолиновых рецепторов, никотиновым рецептором и мускариновым рецептором, соответственно. Из них мускариновый рецептор принадлежит к суперсемейству семиканальных трансмембранных, конъюгированных с G белком рецепторов, и в настоящее время существует пять подтипов этих рецепторов, M₁, M₂, M₃, M₄ и M₅, каждый из которых кодируется различными последовательностями генов. Эти пять типов рецепторов широко распространены в каждой ткани организма позвоночных. Известно, что мускариновый рецептор обладает как возбуждающим, так и ингибирующим действием, в зависимости от его подтипа. В частности, функциональные роли различных мускариновых рецепторов, например участие рецептора M₃, присутствующего в гладкой мышце дыхательных путей, в реакциях сокращения гладкой мускулатуры или другие роли, были описаны в General Overview of Caulfield, et al. (Непатентный документ 1).

Что касается легких, мускариновый рецептор присутствует в гладких мышцах трахей и бронхов, подслизистых железах и парасимпатическом узле. Установлено, что наибольшая плотность распространения мускариновых рецепторов в парасимпатическом узле, а затем в подслизистых железах и гладких мышцах трахей, в указанном порядке, а наименьшая в гладких мышцах бронхов (Непатентный документ 2).

В качестве мускаринового рецептора, который играет важную роль в ткани легких, можно указать три типа M₁, M₂ и M₃. Рецептор M₃, который присутствует в гладких мышцах дыхательных путей, участвует в сокращении гладкой мышцы, которое вызывает обструкцию дыхательных путей. Если рецептор M₃ активирован, фосфолипаза C в цитоплазме активируется через активацию стимулирующего G-белка, далее происходит диссоциация фосфатидилинозит 3-фосфата в фосфатидилинозитол 4,5-дифосфат и, наконец, происходит фосфорилирование сократительного белка. Рецептор M₃ присутствует в подслизистых железах, а также в гладкой мышце, которая присутствует в легочной ткани. Если этот тип рецептора M₃ активируется, происходит выделение слизи.

Рецепторы M₂ составляют около 50-80% холинергических рецепторов, которые присутствуют в дыхательных путях гладкой мускулатуры. Подробности, касающиеся роли этого подтипа рецептора, все еще не выяснены, но полагают, что снижение количества cAMP, продуцируемого в цитоплазме, ингибирует релаксацию гладкой мускулатуры дыхательных путей из-за симпатической иннервации. Центральные рецепторы M₂ распространены в постганглионарных парасимпатических волокнах. В физиологических условиях центральный рецептор M₂ играет роль в отрицательной регуляции высвобождения ацетилхолина из парасимпатической ткани. Рецептор M₂ экспрессируется в сердечной мышце, что происходит в результате регуляции хронотропного действия. Рецептор M₁ обнаружен в парасимпатическом ганглии легочной ткани, и он осуществляет функцию, способствующую нейротрансмиссии. Рецепторы M₁ распространены не только в ганглии, но также в периферической легочной паренхиматозной ткани, но их функции не выяснены.

В легочных тканях аномальная функция мускаринового рецептора ощущается при формировании множества патологических условий. В частности, для воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные, продолжительная воспалительная реакция приводит к дисфункции ингибирующего рецептора M₂, который присутствует в парасимпатическом нерве, и повышает высвобождение ацетилхолина путем стимуляции блуждающего нерва (Непатентный документ 3). Таким образом, дисфункция этого рецептора обуславливает относительное преимущество функции, опосредованной рецептором M₃, что приводит к индукции гиперактивности дыхательных путей. В этой связи считают, что лекарственное средство, которое селективно антагонизирует функцию, опосредованную рецептором M₃, не влияя при этом на функцию, опосредованную рецептором M₂, является эффективным терапевтическим средством.

ХОЗЛ, при котором наблюдается ограничение проходимости дыхательных путей, обычно в результате органического изменения на фоне длительного воспаления в периферических дыхательных путях и, прежде всего, альвеолах, что приводит к появлению симптомов кашля, мокроты, одышки и подобных, занимает четвертое место среди основных причин смертности в 2005 году и является основной причиной смертности во всем мире. Кроме того, ожидают, что к 2020 году это будет третья из основных причин смертности. Курение является основным фактором риска ХОЗЛ, и в последнее время, помимо этого, загрязнение воздуха из-за пыли или подобные факторы также указывают в качестве факторов риска, среди прочих. Стоимость медицинского лечения ХОЗЛ очень высока, и ожидается увеличение числа пациентов в будущем.

Терапия с антихолинергическим средством для ингаляции рассматривается как лекарственное средство, в первую очередь, выбираемое для лечения описанных выше заболеваний (Непатентный документ 4), и в последние годы, в каждом регионе в странах Запада и в Азии долгодействующее антихолинергическое средство, тиотропийбромид (Spiriva (зарегистрированный товарный знак)), стал поступать на рынок. Однако, принимая во внимание статус лечения, ни одно из обычных антихолинергических средств, включая Spiriva (зарегистрированный товарный знак), не являются полноценными с точки зрения удобства и безопасности, и, таким образом, на данный момент существует пространство для совершенствования. Таким образом, весьма желательно создание антихолинергического средства для перорального введения или ингаляций, усовершенствованного с любой из указанных выше точек зрения.

Например, известно карбаматное соединение, которое обладает антагонистическим действием в отношении рецептора M₃ и обладает ингибирующим действием на сокращение дыхательных путей, в котором кольцо А представленной ниже формулы представляет собой незамещенный бензол или незамещенный пиридин (Патентный документ 1). В этом патентном документе не раскрывается и не предлагается соединение по настоящему изобретению.

Химическая формула 1

[значения символов в формуле смотри в этой публикации]

Далее известно карбаматное соединение, представленное ниже, которое обладает антагонистическим действием в отношении рецептора M₃ и обладает ингибирующим действием на сокращение дыхательных путей (Патентный документ 2). Однако в этом патентном документе не раскрывается и не предлагается соединение по настоящему изобретению.

Химическая формула 2

[значения символов в формуле смотри в этой публикации]

[Патентный документ 1] Издание международной публикации № WO 95/21820

[Патентный документ 2] Издание международной публикации № WO 95/06635

[Непатентный документ 1] Pharmacology and Therapeutics, 1993, vol. 58, pp. 319-379

[Непатентный документ 2] American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 1998, 158, pp. 154S-160S

[Непатентный документ 3] Life Science, 1999, vol. 64(6-7), pp. 449-455

[Непатентный документ 4] American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 2001, 163, pp. 1256-1276

Раскрытие изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

Представлено соединение, которое является полезным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные.

Средства решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования соединения, обладающего антагонистическим действием на мускариновый рецептор M₃, и в результате было обнаружено, что аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком является полезным для антагонистического действия на мускариновый рецептор M₃, таким образом, было создано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.

Химическая формула 3

R¹ представляет собой -H или C_1-6 алкил;

R² представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, включающей формулы (a), (b), (c) и (d):

Химическая формула 4

где кольцевой атом углерода в аза-кольце с внутренним мостиком может быть замещенным одной или несколькими группами R²²;

m, n и p имеют значение, соответственно, 1 или 2;

r имеет значение 0 или 1;

R²¹ представляет собой C_1-6 алкил, -C_1-6 алкил-O-арил или -C_1-6 алкил-арил;

R²² представляет собой -C_1-6 алкил-циклоалкил или -C_1-6 алкил-арил;

R³ представляет собой тиенил, фенил, пиридил, пиразинил, тиазолил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими R³¹;

где R³¹ представляет собой галоген, -OH, -CN, -CF₃, C_1-6 алкил или -O-C_1-6 алкил;

кольцо А представляет собой ароматическое углеводородное кольцо, гетерокольцо или циклоалкан,

каждый из которых может быть замещен группой R^A;

где R^A представляет собой галоген, -CN, -NH₂, C_1-6 алкил, -O-C_1-6 алкил, -CONH₂, -NH-C_1-6 алкил, -NH-C_1-6 алкил-O-C_1-6 алкил-арил, -NH-C_1-6 алкил-арил или -NH-C_1-6 алкил-OH,

где C_1-6 алкил может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;

V представляет собой -NH- или -O-;

W представляет собой -(CH₂)_q- или -(CH₂)_s-CH = ;

q имеет значение 0, 1 или 2;

s имеет значение 1 или 2;

X^- представляет собой противоанион; и

представляет собой простую связь или двойную связь;

при условии, что в случае, когда кольцо А представляет собой замещенный бензол, R³ представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, тиазолил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими R³¹; и

в случае, когда кольцо А представляет собой незамещенный бензол, q имеет значение 1 или 2; и

в случае, когда кольцо А представляет собой циклоалкан, R³ представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими R³¹.

Более того, если не указано иное, в случае, когда символы в любых формулах в настоящем описании также использованы в других формулах, одни и те же символы имеют одинаковые значения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные, которая включает соединение формулы (I) или его соль, то есть терапевтическому средству для лечения воспалительного заболевания, такого как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные, которое включает соединение формулы (I) или его соль.

Далее, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные, и к способу лечения воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Эффект настоящего изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладает антагонистическим действием на связывание мускаринового рецептора M₃ и, в связи с этим, может быть использовано в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма и подобные.

Лучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее в настоящей заявке, настоящее изобретение будет описано подробно.

В настоящем описании “галоген” относится к F, Cl, Br или I.

В настоящем описании “C_1-6 алкил” относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или подобным. В другом варианте воплощения он представляет собой C_1-4 алкил. В следующем варианте воплощения он представляет собой метил, этил или изопропил.

В настоящем описании “-C_1-6 алкил-” относится к, в случаях, когда он имеет приставку и суффикс с дефисом, C_1-6 алкилену с прямой или разветвленной цепью, например, метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену, метилметилену, этилэтилену, 1,2-диметилэтилену, 1,1,2,2-тетраметилэтилену или подобным. В следующем варианте воплощения он представляет собой C_1-4 алкилен и еще в одном варианте воплощения - метилен, этилен или триметилен.

В настоящем описании “ароматическое углеводородное кольцо” означает ароматическое углеводородное кольцо, содержащее 6-14 атомов углерода. В одном варианте воплощения его примеры включают бензол, нафталин и подобные, а в следующем варианте воплощения - бензол.

В настоящем описании “гетерокольцо” означает 5-6-членное ароматическое гетерокольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которое может быть конденсировано с циклоалкильным кольцом или бензольным кольцом. В частности, его примеры включают пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, тиофен, фуран, оксадиазол, изотиазол, изооксазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, бензотиазол, бензотиофен, бензоксазол, индол, индазол, циклопентатиофен и подобные. В следующем варианте воплощения гетерокольцо представляет собой 5-членное гетерокольцо, и еще в одном варианте воплощения его примеры включают оксазол, тиофен, тиазол, тиадиазол и циклопентатиофен. Еще в одном варианте воплощения его примеры включают тиофен и тиазол.

В настоящем описании “циклоалкан” означает C_3-9 неароматическое углеродное кольцо, которое может содержать частично ненасыщенную связь и может быть конденсировано с бензольным кольцом. Кроме того, он также включает кольцо с внутренним мостиком. Следовательно, его конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклобутен, циклогексен, циклооктадиен, норборан, борнен, индан, тетрагидронафталин и подобные, а еще в одном варианте воплощения - циклогексан.

Далее, примеры противоаниона “X^-” включают галогенидный ион, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат и подобные, а в следующем варианте воплощения он представляет собой предпочтительно галогенидный ион (например, хлоридный ион, бромидный ион и йодидный ион), но не ограничивается этим. Далее, в следующем варианте воплощения его примеры также включают неорганические анионы, такие как ион азотной кислоты, ион фосфорной кислоты, ион карбоновой кислоты и подобные, карбоксилаты, такие как формиат (HCOO^-), ацетат (CH₃COO^-), пропионат, оксалат и подобные, и анионы аминокислот, например глутаминовой кислоты и т.п.

“Анионообменник” относится к другому соединению “X^-”.

В настоящем описании выражение “может быть замещен” означает, что группа является незамещенной, или оно имеет от 1 до 5 заместителей. Более того, в случае нескольких заместителей эти заместители могут быть как одинаковыми, так и отличными друг от друга.

В настоящем описании заместитель, для которого приемлемы выражения “может быть замещен” или “является замещенным”, может быть любым заместителем, который обычно используют в качестве заместителя для каждой группы.

Например, примеры заместителя в кольце A, для которого приемлемы выражения “может быть замещен” или “является замещенным”, включают галоген, -CN, -NH₂, C_1-6 алкил, -O-C_1-6 алкил, -CONH₂, -NH-C_1-6 алкил, -NH-C_1-6 алкил-O-C_1-6 алкил-арил, -NH-C_1-6 алкил-арил и -NH-C_1-6 алкил-OH.

Вариант воплощения [1] в соответствии с настоящим изобретением представляет собой следующий. В отношении формулы (I),

(1) соединение, в котором R¹ представляет собой -H,

(2) соединение, в котором R² представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, состоящей из формул (a), (b), (c) и (d):

Химическая формула 5

(3) соединение, в котором r имеет значение 0,

(4) соединение, в котором X представляет собой галоген,

(5) соединение, в котором R³ представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими R³¹, и

R³¹ представляет собой галоген, -OH, -CN, -CF₃, -C_1-6 алкил или -O-C_1-6 алкил,

(6) соединение, в котором кольцо А представляет собой гетерокольцо или циклоалкил,

каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких R^A,

(7) соединение, в котором V представляет собой O-,

(8) соединение, в котором W представляет собой -(CH₂)_q- и q имеет значение 0 или 1,

(9) соединение, в котором представляет собой простую связь,

(10) соединение, в котором m, n и p имеют значение, соответственно, 1 или 2, и

(11) соединение, которое представляет собой комбинацию двух или более из указанных выше (1)-(10), или его соль.

Другой вариант воплощения [2] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [1], в котором

кольцо А представляет собой гетерокольцо или циклоалкан,

каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких R^A1;

где R^A1 представляет собой галоген, -CN, -NH₂, C_1-6 алкил, -O-C_1-6 алкил, -CONH₂, -NH-C_1-6 алкил, -NH-C_1-6 алкил-O-C_1-6 алкил-фенил, -NH-C_1-6 алкил-фенил или -NH-C_1-6 алкил-OH,

где C_1-6 алкил может быть замещен галогеном.

Другой вариант воплощения [3] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [2], в котором

кольцо А представляет собой группу, включающую тиофен, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изооксазол, циклогексан, норборан, бензотиофен и 5,6-дигидро-4H-циклопентатиофен, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких R^A1.

Следующий вариант воплощения [4] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [3], в котором

кольцо А представляет собой группу, включающую тиофен, тиазол и циклогексан,

каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких R^A1.

Следующий вариант воплощения [5] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [4], в котором R¹ представляет собой -H.

Следующий вариант воплощения [6] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [5], в котором

R³ представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими R³¹,

и R³¹ представляет собой галоген, -OH, -CN, -CF₃, -C_1-6 алкил или -O-C_1-6 алкил.

Следующий вариант воплощения [7] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [6], в котором

R² представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, состоящей из формул (a), (b), (c) и (d), где в случае (a) или (c), (m, n, p) имеет значение (2, 1, 1), (1, 1, 2) или (2, 1, 2) для каждой последовательности.

Следующий вариант воплощения [8] настоящего изобретения представляет собой следующий.

Соединение или его соль согласно варианту воплощения [7], в котором

R² представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, состоящей из формул (a) и (b), и

R²¹ представляет собой C_1-6 алкил, -C_1-6 алкил-O-фенил или -C_1-6 алкил-фенил.

Примеры конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения или их свободные основания.

(1) 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-илметил(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамат, гидрохлорид,

(2) 1-азабицикло[3.2.2]нон-5-ил(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамат, гидрохлорид,

(3) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]карбамат, гидрохлорид,

(4) 1-азатрицикло[3.3.1.1-3,7-]дец-4-ил(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамат, гидрохлорид,

(5) 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил(2-фенил-3-тиенил)карбамат, гидрохлорид,

(6) 1-азабицикло[2.2.2]окт-4-ил[5-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамат, гидрохлорид,

(7) 1-азабицикло[3.2.1]окт-6-илметил(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамат, гидрохлорид или

(8) 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил[5-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамат, фумарат.

Примеры конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения или их анионообменники.

(1) 4-({[5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанйодид,

(2) 1-(3-фенилпропил)-3-({[(2-фенил-3-тиенил)карбамоил]окси}метил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(3) 1-(2-фенилэтил)-4-{[(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамоил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(4) 1-(2-феноксиэтил)-4-{[(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамоил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(5) 4-({[5-(2,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанйодид,

(6) 1-метил-5-{[(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамоил]окси}-1-азониабицикло[3.2.2]нонанйодид,

(7) 4-({[5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанйодид,

(8) 4-({[5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(9) 4-({[5-(3,5-дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанйодид,

(10) 4-({[5-(2,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(11) 4-({[5-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(12) 1-метил-4-{[(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамоил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид,

(13) 4-({[5-(3,5-дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид или

(14) 1-метил-5-{[(5-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбамоил]окси}-1-азониабицикло[3.2.2]нонанбромид.

Соединение формулы (I) может существовать в форме геометрических изомеров, в зависимости от типов заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) может быть описано только в одной форме изомера, но настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смеси.

Далее, соединение формулы (I) может содержать асимметричный атом углерода и, соответственно, может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение включает выделенную форму этих оптических изомеров соединения формулы (I) или их смеси.

Более того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство относится к соединению, содержащему группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и подобные, посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры групп для образования пролекарства включают группы, описанные в "Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)" или "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines) (Hirokawa Shoten, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design)", 163-198.

Кроме того, соль соединения формулы (I) относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), а в некоторых случаях, к формам ее кислотно-аддитивной соли или соли с основанием, в зависимости от типа заместителей. В частности, их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные, и соли с различными аминокислотами и производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и подобные.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Также, настоящее изобретение включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

В настоящем описании используются следующие аббревиатуры.

BINAP: (R)-(+)- или (S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

CHCl₃: хлороформ

Cs₂CO₃: карбонат цезия

CuCl₂: хлорид меди

DCE: 1,2-дихлорэтан

ДХМ: дихлорметан

DEAD: диэтилазодикарбоксилат

DIBOC: ди-трет-бутилдикарбонат

DIPA: диизопропиламин

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMA: диметилацетамид

DMAP: N,N-диметил-4-аминопиридин

ДМФА: N,N-диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

DPPA: азид дифенилфосфорной кислоты

DPPF: дифенилфосфиноферроцен

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

HCl/диоксан: раствор хлористый водород/диоксан

HCl/EtOAc: раствор хлористый водород/этилацетат

HCl/MeOH: раствор хлористый водород/метанол

IPE: диизопропиловый эфир

K₂CO₃: карбонат калия

KOH: гидроксид калия

LAH: литийалюмогидрид

LiBH₄: боргидроксид лития

MCPBA: метахлор-пербензойная кислота

MEK: 2-бутанон

MeCN: ацетонитрил

MeOH: метанол

MgSO₄: безводный сульфат магния

NBS: н-бромсукцинимид

NCS: н-хлорсукцинимид

NMP: н-метилпирролидон

Na₂CO₃: карбонат натрия

Na₂SO₄: безводный сульфат натрия

Na₂SO₄–10H₂O: сульфат натрия, декаангидрид

NaH: гидрид натрия

NaHCO₃: гидрокарбонат натрия

NaOAc: ацетат натрия

NaOBu^t: трет-бутоксид натрия

NaOEt: этоксид натрия

NaOH: гидроксид натрия

NaOMe: метоксид натрия

P(Bu^t)₃: три(третбутил)фосфин

PPh₃: трифенилфосфин

Pd(OAc)₂: ацетат палладия

PdCl₂(PPh₃)₂: дихлорбистрифенилфосфинпалладий

Pd₂dba₃: трис(дибензилиденацетон) дипалладий

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

rel: относительная конфигурация

Rt: время удерживания

TEA: триэтиламин

ТФУК: трифторуксусная кислота

ТГФ: тетрагидрофуран

насыщенный солевой раствор: насыщенный физиологический раствор

tBuOH: трет-бутанол

tBuOK: трет-бутоксид калия

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соль можно получить, используя различные известные способы синтеза, с использованием характеристик на основании их основных скелетов или типов заместителей. На данный момент, в зависимости от типов функциональных групп, в некоторых случаях является эффективным, с точки зрения методов получения, замещение функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу), в ходе стадий от исходных веществ до промежуточных соединений. Примеры такой функциональной группы включают защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th Edition, 2006)", изданном P.G.M. Wuts and T.W. Greene, которые можно подходящим образом выбрать и использовать в зависимости от условий реакций. В этих способах требуемое соединение можно получить путем введения защитной группы для осуществления реакции и затем, если требуется, удаления защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) можно получить путем введения конкретной группы в ходе стадий от исходных веществ до промежуточных соединений, таким же способом, как указано выше в отношении защитных групп, или путем дальнейшего осуществления реакции, используя полученное соединение формулы (I). Реакцию можно осуществить с использованием способа, хорошо известного специалистам в данной области, такого как хорошо известные этерификация, амидирование, дегидрирование и подобные.

Далее в настоящей заявке описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Более того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются представленными ниже примерами.

Способ получения 1

Химическая формула 6

Этот способ получения представляет собой способ получения соединения формулы (I-a) с R¹=H из соединения (1-a).

Стадия, указанная как Стадия 1, представляет собой реакцию, обеспечивающую взаимодействие карбоксильной группы соединения (1-a) с агентом азидирования, таким как DPPA, азид натрия и подобными, для образования карбаматной группы или мочевинной группы при помощи так называемой реакции перегруппировки Курциуса, которую предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В качестве основания обычно используют TEA, пиридин или подобные, и реакцию можно осуществлять при комнатной температуре, в условиях от комнатной температуры до нагревания или в условиях нагревания при температуре кипения с обратным холодильником. Кроме того, получение также можно осуществлять способом, включающим получение через изоцианат, который получают из производного карбоновой кислоты, с использованием азотистоводородной кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты.

Способ получения 2

Химическая формула 7

где Lv представляет собой удаляемую группу.

Этот способ получения является способом получения соединения формулы (I) с использованием соединения (2-a) в качестве исходного вещества.

Стадия 2 представляет собой реакцию, обеспечивающую взаимодействие соединения (2-a) с соединением (2-b), которую предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В качестве основания обычно используют TEA, пиридин или подобные, и реакцию можно осуществлять при комнатной температуре, в условиях от комнатной температуры до нагревания или в условиях нагревания при температуре кипения с обратным холодильником. Здесь, примеры удаляемой группы включают галоген; метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и подобные.

Способ получения 3

Химическая формула 8

Этот способ получения является способом получения соединения формулы (I) из соединения (3-a).

Стадия, указанная как Стадия 3, представляет собой реакцию, обеспечивающую взаимодействие соединения (3-a) с соединением (1-b), которую предпочтительно осуществляют в присутствии основания (например, NaH, NaOMe, NaOEt, NaOH, KOH и подобных), что способствует лучшему осуществлению реакции. Здесь, примеры удаляемой группы Lv включают галоген, метокси, этокси, фенокси, пара-нитрофенокси и подобные.

Способ получения 4

Химическая формула 9

Эта реакция является способом получения соединения формулы (I) путем взаимодействия галогенированного арильного соединения (4-a) с соединением арилборной кислоты (4-b) и с использованием так называемой реакции сочетания Сузуки. Реакцию можно осуществлять без растворителя или в инертном для реакции растворителе, таком как ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и подобные), простые эфиры (например, ТГФ, диоксан и подобные); галогенированные углеводороды (например, ДХМ, DCE, CHCl₃ и подобные); ДМФА, DMA, NMP; EtOAc, MeCN и подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию осуществляют при одновременном присутствии палладия, фосфиновых лигандов и оснований металлов. В качестве палладия может быть использован дивалентный палладий, такой как Pd(OAc)₂ и подобные, или палладий с нулевой валентностью, такой как Pd₂dba₃ и подобные. В качестве фосфинового лиганда может быть использован бидентатный лиганд, такой как BINAP, DPPF и подобные, монодентатный лиганд, такой как P(Bu^t)₃ и подобные. В качестве основания металла может быть использован K₂CO₃, Cs₂CO₃, фосфат калия, NaOBu^t и подобные. Здесь, примеры удаляемой группы Lv включают галоген, трифторметансульфонилокси и подобные.

Способ получения 5

Химическая формула 10

где A1 представляет ароматический углеводород или гетерокольцо.

Эта реакция является способом получения соединения формулы (I-b) путем взаимодействия соединения (4-a) с соединением олова (5-b) и с использованием так называемой реакции сочетания Стилле. Реакцию можно осуществлять без растворителя или в инертном для реакции растворителе, таком как ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и подобные), простые эфиры (например, ТГФ, диоксан и подобные); галогенированные углеводороды (например, ДХМ, DCE, CHCl₃ и подобные); ДМФА, DMA, NMP; EtOAc, MeCN и подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию осуществляют при одновременном присутствии палладия и фосфиновых лигандов. В качестве палладия может быть использован дивалентный палладий, такой как Pd(OAc)₂ и подобные, или палладий с нулевой валентностью, такой как Pd₂dba₃ и подобные. В качестве фосфинового лиганда может быть использован бидентатный лиганд, такой как BINAP, DPPF и подобные, монодентатный лиганд, такой как P(Bu^t)₃ и подобные. Здесь, примеры удаляемой группы включают галоген, трифторметансульфонилокси и подобные.

Способ получения 6

Химическая формула 11

В соединении формулы (I), соединения (a, b), в которых атом азота аза-кольцевой группы с внутренним мостиком образует четвертичную аммониевую соль, или соединения (c, d), в которых указанный атом азота является окисленным, можно получить, подвергая третичное аминовое соединение (1-c) соединения по настоящему изобретению реакции N-алкилирования или N-оксиления, которые обычно осуществляют на конечной стадии.

Реакцию N-алкилирования можно осуществлять при помощи способа, традиционно используемого для реакции N-алкилирования, но в конкретном случае, ее осуществляют путем перемешивания соединения третичного амина по настоящему изобретению с соответствующим количеством алкилирующего агента в инертном растворителе, таком как ДМФА, CHCl₃, ацетон, MEK, MeCN, ТГФ и подобные, при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры или, в некотрых случаях, при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником.

Примеры алкилирующего агента включают алкилгалогенид, C_1-6 алкилтрифторметансульфонат, C_1-6 алкил-пара-толуолсульфонат, C_1-6 алкилметансульфонат и подобные.

Реакцию N-окисления можно осуществлять при помощи способа, традиционно используемого для реакции окисления, но в конкретном случае, ее осуществляют путем перемешивания соединения третичного амина по настоящему изобретению с соответствующим количеством или избыточным количеством окислителя в инерном растворителе, таком как CHCl₃, ДХМ, DCE и подобные, спирты, такие как MeOH, EtOH и подобные, вода, или в смешанном растворителе из вышеперечисленных, от температуры охлаждения до комнатной температуры или, в некоторых случаях, с нагреванием при кипячении с обратным холодильником. Примеры окислителя включают орг