Способ лечения диабета

Способ лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Предоставлены способы лечения диабета, снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом, или у пациента, не имеющего диабета, страдающего, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающие введение ранолазина указанным пациентам.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характеризующееся гипергликемией; нарушенным метаболизмом жиров, углеводов и белков; и повышенным риском осложнений сосудистого заболевания. Диабет представляет собой увеличивающуюся проблему в здоровье общества, так как он связан с увеличением возраста и ожирением.

Существует два основных типа сахарного диабета: 1) тип I, также известный как инсулинзависимый диабет (IDDM) и 2) тип II, также известный как инсулиннезависимый диабет или неинсулинзависимый диабет (NIDDM). Оба типа сахарного диабета являются следствием недостаточных количеств циркулирующего инсулина и снижения чувствительности периферической ткани к инсулину.

Тип I диабета является результатом нарушенного образования в организме инсулина, гормона, который «открывает» клетки организма, позволяя глюкозе проникать и питать их. Осложнения диабета I типа включают заболевания сердца и инсульт; ретинопатию (заболевание глаз); заболевания почек (нефропатию); нейропатию (повреждение нервов); так же как и нарушение нормального состояния кожи, ног и рта.

Диабет II является результатом неспособности организма или вырабатывать достаточно инсулина, или неспособности клеток использовать инсулин, который естественным образом вырабатывается организмом. Состояние, при котором организм не способен оптимально использовать инсулин, называется резистентностью к инсулину. Диабет II типа часто сопровождается высоким артериальным давлением, что может способствовать заболеванию сердца. У пациентов с сахарным диабетом II типа стресс, инфекция и лекарственные средства (такие как кортикостероиды) могут также приводить к выраженному повышению уровней сахара в крови. Сопровождаясь дегидратацией, выраженное повышение сахара крови у пациентов со II типом сахарного диабета может приводить к повышению осмоляльности крови (гиперосмолярное состояние). Указанное состояние может приводить к коме.

Инсулин снижает концентрацию глюкозы в организме, стимулируя поглощение и метаболизм глюкозы мышцами и жировой тканью. Инсулин стимулирует отложение глюкозы в печени в виде гликогена и в жировой ткани в виде триглециридов. Инсулин также способствует утилизации глюкозы в мышцах для энергии. Следовательно, недостаточные уровни инсулина в крови, или снижение чувствительности к инсулину, приводят к слишком высоким уровням глюкозы и триглицеридов в крови.

Ранними симптомами не леченного сахарного диабета является относительно высокие уровни сахара крови, и потеря глюкозы с мочой. Высокие количества глюкозы в моче могут вызывать повышение диуреза и приводить к дегидратации. Дегидратация вызывает жажду и потребление воды. Неспособность использовать энергию глюкозы, в конечном счете, приводит к потере массы, несмотря на повышенный аппетит. Некоторые пациенты с нелеченным диабетом также жалуются на утомляемость, тошноту и рвоту. Пациенты с диабетом склонны к развитию инфекций мочевого пузыря, кожи и вагинальной области. Колебания уровней глюкозы крови могут приводить к нарушению зрения. Крайне высокие уровни глюкозы могут приводить к сонливости и коме (диабетическая кома).

Люди с пограничными уровнями глюкозы, между нормальным и характерным для диабета, имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). Данное состояние также называют предиабетом или синдромом резистентности к инсулину. Люди с НТГ не страдают диабетом, но имеют уровень глюкозы крови, который выше, чем нормальный, но еще недостаточно высокий для диагностики диабета. Их организмы вырабатывают больше и больше инсулина, но так как ткани не реагируют на него, их организмы не могут должным образом использовать сахар. Последние исследования продемонстрировали, что сама НТГ может быть фактором риска для развития заболевания сердца. Предположительно, что люди с предиабетом имеют 1,5 кратный риск сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с людьми с нормальным уровнем глюкозы крови. Люди с диабетом имеют в 2-4 раза повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания.

Высокие уровни глюкозы и триглицеридов вызывают утолщение базальной мембраны капилляров, которое вызывает сужение просвета сосудов. Сосудистая патология вызывает состояния, такие как диабетическая ретинопатия, которые могут приводить к слепоте, ишемической болезни сердца, межкапиллярному гломерулосклерозу, нейропатии и к появлению язв и гангрены конечностей.

Токсические влияния повышенных уровней глюкозы плазмы включают гликозилирование клеток и тканей. Гликозилированные продукты накапливаются в тканях и могут, в итоге, образовывать поперечно-сшитые белки, которые являются конечными продуктами гликозилирования. Возможно, что неферментативное гликозилирование непосредственно отвечает за увеличение матрикса сосудов и сосудистые осложнения диабета. Например, гликозилирование коллагена вызывает чрезмерное поперечное сшивание, приводя к атеросклерозу сосудов. Также поглощение гликозилированных белков макрофагами стимулирует выработку про-воспалительных цитокинов данными клетками. Цитокины активируют или вызывают, соответственно, деструктивные и пролиферативные каскады в мезенхимальных и эндотелиальных клетках.

Гликозилирование гемоглобина обеспечивает удобный способ определения интегрального показателя гликемического состояния. Уровень гликозилированных белков отражает уровень глюкозы на протяжении периода времени и является основой анализа, именуемого исследованием гемоглобина А1 (HbA1c).

HbA1c отражает средневзвешенное значение уровней глюкозы крови в течение предшествующих 120 дней; глюкоза плазмы в предшествующие 30 дней вносит вклад приблизительно 50% в конечный результат в исследовании HbA1c. Исследование на А1с (также известное как HbA1c, гликогемоглобин или гликированный гемоглобин) выявляет, насколько диабет поддавался контролированию на протяжении нескольких последних месяцев. Чем ближе А1с к 6%, тем лучше контроль диабета. На каждые 30 мг/дл возрастания A1c глюкозы крови A1c увеличивается на 1%, и повышается риск осложнений.

Другое объяснение токсических влияний гипергликемии включает образование сорбита. Внутриклеточная глюкоза редуцирована до соответствующего спирта, сорбита, ферментом альдозоредуктазой; скорость образования сорбита определяется концентрацией глюкозы вне клетки. Следовательно, ткани, такие как хрусталик, сетчатка, стенка артерии и шванновские клетки периферических нервов имеют высокие концентрации сорбита.

Гипергликемия также нарушает деятельность нервной ткани, так как глюкоза конкурирует с миоинозитолом, вызывая уменьшение клеточных концентраций и, соответственно, вызывает нарушение функции нерва и нейропатию.

Повышенные уровни триглицеридов также являются следствием недостатка инсулина. Высокие уровни инсулина также связаны с заболеванием сосудов.

Таким образом, контролирование уровней глюкозы крови и триглицеридов является необходимой терапевтической задачей. Известны оральные антигипергликемические средства. Лекарственные средства, которые повышают выброс инсулина поджелудочной железой, включают сульфонилмочевину (включая хлорпропамид [Orinase®], толбутамид [Tolinase®], глибурид [Micronase®], глипизид [Glucotrol®] и глимепирид [Amaryl®]) и меглитиниды (включая репарглинид [Prandin®] и натеглинид [Starlix®]). Лекарственные средства, которые снижают количество глюкозы, продуцируемой печенью, включают бигуаниды (включая метформин[Glucophage®]. Лекарственные средства, которые повышают чувствительность клеток к инсулину, включают тазолидинедионы (включая троглитазон[Resulin®], пиоглитазон [Actos®] и розиглитазон[Avandia®]). Лекарственные средства, которые уменьшают всасывание углеводов из кишечника, включают ингибиторы альфа-глюкозидазы (включая акарбозу [Precose®] и миглитол [Glyset®]. Actos® и Avandia® могут изменять холестериновый профиль при диабете. ЛПВП (или хороший холестерин) повышается при приеме указанных лекарственных средств. Precose® действует на кишечник; его эффекты дополнительны к лекарственным средствам против диабета, которые действуют в других местах, таким как препараты сульфонилмочевины. Ингибиторы АПФ могут быть использованы для контроля высокого артериального давления, лечения сердечной недостаточности и предупреждения повреждения почек у людей с гипертензией или диабетом. Имеются в продаже ингибиторы АПФ или сочетанные лекарственные средства ингибитора АПФ и диуретика, такого как гидрохлоротазид. Однако нет идеального указанного лекарственного средства.

Контроль артериального давления может уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость (например, инфаркт миокарда и инсульт) приблизительно от 33% до 50%, и снижать микроциркуляторные нарушения (заболевания глаз, почек и неврологические заболевания) приблизительно на 33%. Центр Контроля за заболеваемостью обнаружил, что со снижением систолического артериального давления на каждые 10 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) риск каких-либо осложнений, относящихся к диабету, снижается на 12%. Улучшенный контроль холестерина и липидов (например, HDL(ЛПВП), LDL(ЛПНП) и триглицеридов) может уменьшать сердечно-сосудистые осложнения на 20%-50%.

Общий холестерин должен быть меньше, чем 200 мг/дл. Целевые уровни холестерина для липопротеинов высокой плотности (ЛПВП или «хороший» холестерин) составляют приблизительно 45 мг/дл для мужчин, и приблизительно 55 мг/дл для женщин, в то время как липопротеины низкой плотности (ЛПНП или «плохой» холестерин) должны сохраняться ниже 100 мг/дл. Целевые уровни триглицеридов для женщин и мужчин меньше, чем 150 мг/дл.

Приблизительно у 50% пациентов с диабетом спустя 10 лет в той или иной степени развивается диабетическая ретинопатия, а через 15 лет у 80% диабетиков.

В исследовании (DCCT исследование), проведенном National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (NIDDK), было продемонстрировано, что поддержание уровней глюкозы крови как можно ближе к нормальному замедляет возникновение и прогрессирование заболеваний глаз, почек и нервов, вызванных диабетом.

В Программе предупреждения диабета (DPP) было выполнено исследование диабета 2 типа. Исследование DPP обнаружило, что через 3 года исследования диета и упражнения резко снизили изменения, которые у пациента с НТГ будут способствовать диабету. Введение метформина (Glucophage®) также уменьшает риск, хотя и менее убедительно.

Исследование DCCT показало корреляцию между HbA1c и средним значением глюкозы крови. DPP исследование продемонстрировало, что HbA1c тесно коррелирует с риском неблагоприятного исхода.

В серии докладов из American Heart Association's Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease сообщалось, что приблизительно двое из трех человек с диабетом, в итоге, умирают от заболевания сердца или кровеносных сосудов. Исследования также продемонстрировали, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, может быть уменьшен контролированием отдельных факторов риска, таких как уровень глюкозы, ожирения, высокого холестерина и высокого артериального давления.

Для человека, страдающего диабетом, важно уменьшить риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и нейропатия. Также важно для диабетиков уменьшить уровни общего холестерина и триглицеридов для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение риска перечисленных возможных осложнений также важно для человека, страдающего НТГ (преддиабетом).

Следовательно, если можно контролировать уровни HbA1c и глюкозы в крови, риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и нейропатия может быть уменьшен или их возникновение задержано. Если могут быть уменьшены уровни общего холестерина и триглицеридов, то могут быть уменьшены сердечно-сосудистые осложнения.

Патент США № 4567264, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, и их использование в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию и стенокардию напряжения, и инфаркт миокарда. В форме дигидрохлорида ранолазин представлен формулой:

Патент также раскрывает внутривенные композиции дигидрохлорида ранолазина, дополнительно содержащие пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, Tween 80 и 0,9% физиологический раствор.

Патент США № 5506229, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает использование ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров для лечения тканей, переживающих физический или химический инсульт, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, и для использования при трансплантации. Раскрыты композиции для орального или парентерального применения, включая композиции с контролированным высвобождением. В частности, Пример 7D Патента США № 5506229 раскрывает композицию с контролированным высвобождением в форме капсулы, содержащей микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, с покрытием из полимера, контролирующего высвобождение. Данный патент также раскрывает внутривенные композиции ранолазина, которые на нижнем конце содержат 5 мг ранолазина на миллилитр раствора для внутривенного введения, имеющего в своем составе приблизительно 5% масс. декстрозы. И на верхнем конце содержат раствор для внутривенного введения, имеющего в своем составе 200 мг ранолазина на миллилитр раствора для внутривенного введения, содержащего приблизительно 4% масс. декстрозы.

На сегодняшний день предпочтительным путем введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров является оральный. Обычная лекарственная форма для орального введения представляет собой прессованную таблетку, твердую желатиновую капсулу, заполненную порошковой смесью или гранулами, или мягкую желатиновую капсулу (софтгель), заполненную раствором или суспензией. Патент США № 5472707, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает высокодозированную композицию для орального применения, содержащую замороженный жидкий ранолазин в качестве наполняющего раствора для твердой желатиновой капсулы или софт-геля.

Патент США № 6503911, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает композиции с замедленным высвобождением, которые решают проблему обеспечения удовлетворительного плазменного уровеня ранолазина, в то время как композиция проходит через кислую среду желудка и более основную среду кишечника, и доказано более эффективны в предоставлении плазменных уровней, которые необходимы для лечения стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Патент США № 6852724, описание которого внесено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию и стенокардию напряжения, и инфаркт миокарда.

Патентная Публикация США № 2006/0177502, описание которой внесено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает лекарственные формы с замедленным высвобождением для орального введения, в которых ранолазин представлен в количестве 35-50%, предпочтительно 40-45%. В одном варианте осуществления композиции ранолазина настоящего изобретения с замедленным высвобождением содержат зависимое от рН связующее вещество; независимое от рН связующее вещество и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным, сополимер метакриловой кислоты, например Eudragit® (Eudragit®L100-55, pseudolatex of Eudragit® L100-55 и т.п.), частично нейтрализованный сильным основанием, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом аммония, в количестве, достаточном для нейтрализации сополимера метакриловой кислоты до приблизительно 1%-20%, например, приблизительно 3%-6%. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксиметилцеллюлозу (НРМС), например Methocel® E10M Premium CR стадия НРМС или Methocel® E4M Premium НРМС. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel®рН 101).

В острых или неотложных ситуациях, при которых пациент или переживает, или недавно пережил острый эпизод сердечно-сосудистого заболевания, необходимо, в первую очередь, быстро стабилизировать состояние пациента. Когда пациент стабилизирован, необходимо поддерживать стабильное состояние предоставлением лечения в течение длительного периода времени.

У пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, необходимо уменьшить уровень HbA1c и в то же время лечить сердечно-сосудистое заболевание.

Необходим способ лечения пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающий введение ранолазина во внутривенной композиции (в/в), которая предоставляет терапевтически эффективные плазменные концентрации ранолазина у людей для лечения острого сердечно-сосудистого заболевания, в то же время снижая уровень HbA1c пациента.

Необходим способ лечения пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающий введение ранолазина в композиции для орального применения, которая предоставляет терапевтически эффективные плазменные концентрации ранолазина у людей для лечения острого сердечно-сосудистого заболевания, в то же время снижая уровень HbA1c пациента.

Во время клинических исследований стенокардии, используя ранолазин, неожиданно обнаружили, что лечение ранолазином пациентов со стенокардией и диабетом не только эффективно в лечении стенокардии, но также снижает уровни гемоглобина А1 (HbA1c) и долговременно уменьшает уровни триглицеридов. Также обнаружено, что ранолазин снижает уровни триглециридов у пациентов без диабета. Также обнаружено, что ранолазин снижает уровни глюкозы в плазме, и на длительное время снижает уровни общего холестерина, в то же время повышая уровни ЛПВП холестерина. Следовательно, ранолазин предоставляет способ лечения диабетического, предиабетического и недиабетического состояний снижением уровней потенциально токсических продуктов обмена веществ в крови и/или осложнений, связанных с диабетом. Ранолазин также может уменьшать количество лекарственных средств, необходимых для пациента и с сердечно-сосудистыми проблемами, и с диабетом, или не страдающих диабетом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставить эффективный способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в то же время минимизируя нежелательные побочные эффекты.

Соответственно, в первом аспекте, изобретение относится к способу снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

Формула I

в которой:

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R¹ представляет собой метил, R⁴ не является метилом;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер.

Соединения Формулы I раскрыты более подробно в Патенте США № 4567264, полное раскрытие которого внесено ссылкой. Предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой ранолазин, который называется N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде рацемической смеси или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Второй аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в том случае, если сердечно-сосудистое заболевание представляет собой стенокардию.

Третий аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в том случае, если сердечно-сосудистое заболевание представляет собой длительно существующую стенокардию.

Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества ранолазина.

Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:

Формула I

в которой:

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R¹ представляет собой метил, R⁴ не является метилом;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер;

млекопитающему, которое нуждается в таком введении, при котором соединение формулы I вводят в виде композиции с немедленным высвобождением.

Шестой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:

Формула I

в которой:

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R¹ представляет собой метил, R⁴ не является метилом;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер;

млекопитающему, которое нуждается в таком введении, при котором соединение формулы I вводят в виде композиции с замедленным высвобождением.

Седьмой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I млекопитающему, которое нуждается в указанном введении, в котором соединение Формулы I вводят в композиции, которая содержит и композицию с немедленным, и композицию с замедленным высвобождением.

Восьмой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции с замедленным высвобождением, содержащей соединение формулы I, млекопитающему, которое нуждается в указанном введении, в котором композиция с замедленным высвобождением предоставляет плазменный уровень ранолазина от 550 до 7500 нг основания /мл на протяжении 24 часового периода.

Девятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение млекопитающему соединения Формулы I, в котором доза составляет от приблизительно 250 мг дважды в сутки до приблизительно 2000 мг дважды в сутки.

Десятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение от приблизительно 250 мг дважды в сутки до приблизительно 2000 мг дважды в сутки ранолазина.

Одиннадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения отрицательных последствий диабета, включающий введение ранолазина.

Двенадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ задержки или замедления развития диабета, включающий введение ранолазина.

Тринадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ отсрочки начала лечения инсулином, включающий введение ранолазина.

Четырнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения уровней HbA1c у пациента, не вызывающий гипогликемии, включающий введение ранолазина.

Пятнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ задержки или замедления развития опасной гипергликемии у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение ранолазина.

Шестнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения или замедления развития гипергликемии у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение ранолазина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - CV смерть/MI/тяжелая рецидивирующая ишемия

Фиг.2 - Влияние ранолазина на уровни NbA1c

Фиг.3 - CARISA первичная конечная точка:длительность упражнения в низшей точке. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.4 - CARISA: длительность упражнения в пиковой точке. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.5 - CARISA: длительность упражнения до возникновения стенокардии. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом, при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.6 - CARISA: Изменения относительно базовой линии в HbA1c (все пациенты, страдающие диабетом). Данный чертеж демонстрирует процентное соотношение HbA1c для страдающих диабетом пациентов при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки исходно и при следующем наблюдаемом значении.

Фиг.7 - CARISA: Изменения относительно базовой линии в HbA1c (Пациенты с инсулиннезависимым против пациентов с инсулинзависимым диабетом). Данный чертеж демонстрирует процентное соотношение HbA1c и для пациентов с инсулинзависимым и для пациентов с инсулиннезависимым диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки исходно и при следующем наблюдаемом значении.

Фиг.8: Изменения в HbA1c (%). Фиг.8А демонстрирует изменение процентного соотношения HbA1c у пациентов с диагностированным сахарным диабетом до начала и в начале рандомизации для исследования против последующих месяцев (16). Фиг.8А показывает

	M4	M8	M16
Плацебо	N=770	N=598	N=122
Ранолазин	N=707	N=535	N=112
Значение	<0,001	<0,001	=0,13

Фиг.8В демонстрирует изменение процентного соотношения HbA1c у пациентов, которые не страдали диабетом или имели преддиабетическое состояние в начале рандомизации для описываемого исследования (не имели диагностированного диабета до начала исследования) против последующих месяцев (16). Фиг.8А показывает

	M4	M8	M16
Плацебо	N=1428	N=1113	N=260
Ранолазин	N=1401	N=1113	N=266
Значение	<0,001	=0,002	=0,025

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет способ снижения плазменного уровня HbA1c у пациента с диабетом, преддиабетом и не имеющего диабета, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение соединения Формулы I.

Диабет, согласно определению, приведенному в данном документе, представляет собой болезненное состояние, характеризующееся гипергликемией; нарушенным метаболизмом жиров, углеводородов и белков; и повышенным риском осложнений, связанных с сосудистыми заболеваниями.

Преддиабет, согласно определению, приведенному в настоящем документе, включает людей с уровнями глюкозы между нормальными и характерными для диабета, имеющих нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). Данное состояние также называют преддиабет или синдром резистентности к инсулину. У людей с НТГ нет диабета, но они имеют уровни глюкозы в крови выше, чем нормальные, но еще недостаточные для диагностики диабета. Их организмы вырабатывают больше и больше инсулина, но так как ткани не реагируют на него, то организм не может правильно использовать глюкозу.

Контроль гликемии представляет собой регулирование уровней глюкозы в крови.

Гемоглобин подвергается гликозилированию на его аминоконцевом валиновом остатке до образования глюкозилвалина-аддукта гемоглобина (HbA1c). Токсические влияния гипергликемии могут быть следствием накопления подобных неферментативно гликозилированных продуктов. Ковалентная реакция глюкозы с гемоглобином также предоставляет удобный способ определения интегрального показателя гликемического состояния. Например, период полужизни модифицированного гемоглобина равен периоду полужизни эритроцита (приблизительно 120 дням). Так как количество гликозилированного белка пропорционально концентрации глюкозы и времени воздействия белка на глюкозу, концентрация HbA1c в объеме циркулирующей крови отражает гликемическое состояние за длительный период (от 4 до 12 недель), предшествующий взятию пробы. Следовательно, повышение HbA1c с 5% до 10% предполагает длительное увеличение в два раза среднего значения концентрации глюкозы в крови.

В отношении соединения формулы I, следующие слова и фразы, в общем случае, предназначены для обозначения изложенного далее в настоящем документе, если не указано иначе для контекста, в котором они использованы.

«Аминокарбонилметил» относится к группе, имеющей следующее строение:

в которой А представляет собой точку присоединения.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

«Низший ацил» относится к группе, имеющей следующее строение:

в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в данном документе, и А представляет собой точку присоединения и включает такие группы, как ацетил, пропаноил, н-бутаноил и т.п.

«Низший алкил» относится к неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил и н-бутил.

«Низший алкокси» относится к группе -OR, в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе.

«Низший алкилтио» относится к группе -SR, в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе.

«Низший алкилсульфинил» относится к группе формулы:

В которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

«Низший алкилсульфонил» относится к группе формулы:

В которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

«N-необязательно замещенный алкиламид» относится к группе, имеющей следующее строение:

В которой R независимо представляет собой водород или низший алкил, и R' представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

Термин «соединение Формулы I» охватывает соединения изобретения, как раскрыто, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства указанных соединений.

«Изомеры» относится к соединениям, имеющим одну и ту же атомную массу и порядковый номер, но отличающимся одним или более физических или химических свойств. Все изомеры соединений Формулы I, включая R- и S-энантиомеры, входят в рамки настоящего изобретения.

Во многих случаях соединения настоящего изобретения