Новые n-сульфамоилпиперидинамиды, предназначенные для профилактики или лечения ожирения и родственных патологических состояний

Новые n-сульфамоилпиперидинамиды, предназначенные для профилактики или лечения ожирения и родственных патологических состояний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым N-сульфамоилпиперидинамидам и их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотами, к включающим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению для лечения ожирения и родственных патологических состояний.

В WO 03/088908 описаны N-сульфамоилпиперидинамиды, обладающие особым набором заместителей в пиперидиновом кольце. Соединения, указанные в WO 03/088908, предположительно применимы для лечения аритмии, связанных с I_Kur патологических состояний, желудочно-кишечных нарушений, диабета, нарушений познавательной способности и родственных патологических состояний.

US 2004/0167185 описаны некоторые N-сульфамоилпиперидинамиды, применимые в области лечения или предупреждения рака.

Способ получения соединений, пригодных для лечения и/или профилактики ожирения путем ингибирования липогенеза посредством ингибирования карбоангидраз у млекопитающих и людей, описан в документе WO 02/07821.

В основу настоящего изобретения была положена задача получения новых лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики ожирения и сопутствующих ему и/или вторичных заболеваний или патологических состояний, которые являются весьма эффективными и могут быть получены простым образом.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что некоторые новые N-сульфамоилпиперидинамиды и их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами применимы для лечения и/или профилактики ожирения и сопутствующих ему и/или вторичных заболеваний или патологических состояний.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I

в которой R1 выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; арил, незамещенный или замещенный одним или большим количеством следующих групп: алкил, алкоксигруппа, галоген, CF₃, CN; алкиленарил; алкиленариленалкил; алкиленариленгалоген; алкиленариленоксиалкил; алкиленариленалкиламиногруппа; гетероарил; алкиленгетероарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃;

в которой R2 выбран из группы, включающей циклоалкил; арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; алкиленарил, незамещенный или замещенный, но не замещенный фураном или фуранилом; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; гетероарил; СО-алкил; СО-циклоалкил; СО-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; СО-алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; СО-гетероарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; СО-O-алкил; СО-O-циклоалкил; СО-O-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; СО-O-алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; СО-O-гетероарил; CO-NH-алкил; CO-NH-циклоалкил; CO-NH-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; CO-NH-алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; CO-NH-гетероарил; SO₂-NH₂; SO₂-алкил; SO₂-арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN;

или в которой R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать от 1 до 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и/или серу; и которое необязательно может содержать 1 или 2 двойные связи; и которое также может быть замещено с помощью алкила, галогеналкила, арила, незамещенного или замещенного с помощью алкила, алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, CN, CF₃ и/или гетероарила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом;

в которой R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, циклоалкил, содержащий 1 или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и/или кислород; циклоалкил, содержащий 1 или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и/или кислород, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; арил; арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; гетероарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; алкиленарил; или в которой R3 и R4 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота и/или кислорода, и который также может быть замещен с помощью арила или арила, замещенного с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃ и CN;

и их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотами.

Соединения общей формулы I применимы для лечения и/или профилактики глаукомы, эпилепсии, биполярных нарушений, мигрени, невропатической боли, ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, алкогольной зависимости и/или рака и сопутствующих им и/или вторичных заболеваний или патологических состояний у млекопитающих и людей.

Более предпочтительно, если в соединениях общей формулы I R1 выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; арил; алкиленарил; гетероарил; алкиленгетероарил, незамещенный или замещенный галогеном; R2 выбран из группы, включающей циклоалкил; арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; алкиленарил, незамещенный или замещенный, но не замещенный фураном или фуранилом; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; СО-алкил; СО-циклоалкил; СО-алкиленарил; СО-гетероарил; СО-O-алкил; СО-O-циклоалкил; СО-O-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; СО-O-алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; СО-O-гетероарил; CO-NH-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; СО-NH-алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; CO-NH-гетероарил; SO₂-NH₂, или R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и/или серу; и которое необязательно может содержать 1 или 2 двойные связи; и которое также может быть замещено с помощью алкила, галогеналкила, арила, незамещенного или замещенного с помощью алкила, алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, CN, CF₃, и/или гетероарила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом; R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил; или R3 и R4 совместно образуют 5-или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота и/или кислорода, и которое также может быть замещено арилом.

Еще более предпочтительно, если в соединениях общей формулы I R1 выбран из группы, включающей Н, алкил; циклоалкил; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; арил; алкиленарил; гетероарил; алкиленгетероарил, замещенный галогеном; R2 выбран из группы, включающей алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; СО-алкил; СО-циклоалкил; СО-алкиленарил; СО-гетероарил; CO-NH-алкиленарил; CO-NH-арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; CO-NH-алкиленарил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; CO-NH-гетероарил; SO₂-NH₂, или R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и/или серу; и которое необязательно может содержать 1 или 2 двойные связи; и которое также может быть замещено с помощью алкила, галогеналкила, арила, незамещенного или замещенного с помощью алкила, алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, CN, CF₃, и/или гетероарила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом; R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил; или R3 и R4 совместно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил-п-фенил, пиперазинил-п-фенил и морфолиновую группу.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает только Н, если R2 не содержит группу СО.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 и R4 оба обозначают Н.

Если в соединениях формулы I или в других соединениях, описанных в объеме настоящего изобретения, заместители представляют собой или содержат алкил, циклоалкил, алкилен, алкоксигруппу, то все они могут обладать линейной или разветвленной цепью и содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Подходящими являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилены, изобутилен, трет-бутилен, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа и трет-бутоксигруппа.

Если заместителями в соединениях формулы I являются галогены, то подходящими являются фтор, хлор, бром или йод. Хлор и бром являются предпочтительными.

Если заместителями в соединениях формулы I являются арилы, то они означают моноциклические ароматические кольцевые системы, содержащие количество атомов водорода, зависящее от типа замещения. Однако в это определение входят конденсированные и спирановые арильные системы. Подходящими арильными заместителями являются фенил, 1H-инден, 9Н-флуорен, нафталин, антрацен и фенантрен.

Если заместителями в соединениях формулы I являются гетероарилы, то они означают арильные кольцевые системы, в которых один или большее количество атомов углерода ароматической кольцевой системы заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и/или азот и/или серу. Подходящими гетероарилами являются пиррол, фуран, тиофен, индолизин, индол, изоиндол, кумарон, тионафтен, пиразол, имидазол, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиран, тиопиран, хинолин, изохинолин, пиридазин, пиримидин, пиразин и триазин.

Физиологически совместимые соли присоединения с кислотами соединений общей формулы I представляют собой их обычные соли с неорганическими кислотами, например серной кислотой, фосфорной кислотой или с галогенводородными кислотами, предпочтительно хлористоводородной кислотой, или с органическими кислотами, например низш. алифатическими монокарбоновыми, дикарбоновыми или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, или с сульфоновыми кислотами, например низш. алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, или с бензолсульфоновыми кислотами, необязательно замещенными по бензольному кольцу галогеном или низш. алкилом, такими как п-толуолсульфоновая кислота. Гидрохлориды соединений общей формулы I являются предпочтительными.

Соединения формулы I, в которой R3 и R4 оба не обозначают Н, и их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами можно получить по реакции соединения формулы II

с сульфамоилхлоридом формулы III

и получить соединение формулы IV

Соединения формулы IV затем вводят в реакцию с амином H₂NR1 и получают соединения формулы V

Соединения формулы V дополнительно вводят в реакцию с R2X, в котором Х выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и получают соединения формулы I

Альтернативно, соединения формулы I, в которой R3 и R4 оба не обозначают Н, можно получить по реакции соединений формулы IV с амином HNR1R2 и получить соединения формулы I

Соединения формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают И, можно получить по реакции соединения формулы II

с сульфамоилхлоридом, который содержит защитную группу PG, предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензил, формулы VIa или с реагентом формулы VIb

и получить соединение формулы VII

Соединения формулы VII затем вводят в реакцию с амином H₂NR1 и получают соединения формулы VIII

Соединения формулы VIII дополнительно вводят в реакцию с R2X, в котором Х выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и получают соединения формулы IX

и затем отщепляют защитную группу PG от полученных промежуточных продуктов при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают Н. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

Альтернативно, соединения формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают Н, можно получить по реакции соединения формулы VII с амином HNR1R2 и получить соединения формулы IX

и затем отщепить защитную группу PG от полученных промежуточных продуктов при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают Н. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

Соединения формулы I, в которой R2 содержит метиленовую разделительную группу СН₂, можно получить по реакции соединения формулы Х

с реагентом, содержащим защитную группу PG, и получить соединение формулы XI

Соединения формулы XI затем вводят в реакцию с альдегидом R2'-CHO и получают соединения формулы XII

в которой R2' выбран из группы, включающей алкил; циклоалкил; алкиленарил, незамещенный или замещенный, но не замещенный фураном или фуранилом; алкиленалкоксигруппу; и алкиленциклоалкил.

Затем защитную группу PG соединений формулы XII отщепляют при подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамоилхлоридом ClSO₂-NH₂ и получают соединения формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

Альтернативно, соединения формулы I, в которой R2 содержит метиленовую разделительную группу CH₂, можно получить путем отщепления защитной группы PG от соединений формулы XII в подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамоилхлоридом, который содержит защитную группу PG, предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензил, формулы VIa или с реагентом формулы VIb

и получают соединение формулы XIII

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают Н. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

В другом альтернативном варианте осуществления соединения формулы I, в которой R2 содержит метиленовую разделительную группу CH₂, можно получить по реакции соединения формулы Х

с реагентом, содержащим защитную группу PG, и получить соединение формулы XI

Соединения формулы XI затем вводят в реакцию с кетоном R2'-COR1' и получают соединения формулы XIV

в которой R1' выбран из группы, включающей алкил; алкиленалкоксигруппу; алкиленциклоалкил; алкиленарил; алкиленариленалкил; алкиленариленгалоген; алкиленариленоксиалкил, алкиленариленалкиламиногруппу; и алкиленгетероарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃;

в которой R2' выбран из группы, включающей алкил; циклоалкил; алкиленарил, незамещенный или замещенный, но не замещенный фураном или фуранилом; алкиленалкоксигруппу; и алкиленциклоалкил.

Защитную группу PG соединений формулы XIV затем отщепляют при подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамоилхлоридом, который содержит защитную группу PG, предпочтительно трет-бутоксикарбонил или бензил, формулы VIa или с реагентом формулы VIb

и получают соединение формулы XV

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I, в которой R3 и R4 оба обозначают Н. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

Соединения формулы I также можно получить по реакции соединения формулы II

с реагентом, содержащим защитную группу PG, и получить соединение формулы XVII

Соединения формулы XVII затем вводят в реакцию с амином NHR1R2 и получают соединения формулы XVIII

Защитную группу PG соединений формулы XVIII затем отщепляют при подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамидом и получают соединения формулы I, или с соединением формулы III и получают соединения формулы I, или с соединением формулы VIa или VIb и получают соединение формулы XIX

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

В другом варианте осуществления соединения формулы I получают по реакции соединения формулы VXIIIa, в которой R1 обозначает Н

с соединением формулы XX

в которой R5 выбран из группы, включающей алкил; циклоалкил; арил, замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; алкиленарил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CN, CF₃; и гетероарил; и получают соединение формулы XXI

Защитную группу PG соединений формулы XXI затем отщепляют при подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамидом и получают соединения формулы I, или с соединением формулы III и получают соединения формулы I, или с соединением формулы VIa или VIb и получают соединение формулы XXII

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях, что приводит к получению соединений формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

Соединения формулы I альтернативно также можно получить по реакции соединения формулы VXIIIa, в которой R1 обозначает Н

с соединением формулы XXIII

в которой R6 выбран из группы, включающей алкил; арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, алкоксигруппы, галогена, CF₃, CN; и получить соединение формулы XXIV

Защитную группу PG соединений формулы XXIV затем отщепляют при подходящих условиях и после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамидом и получают соединения формулы I, или с соединением формулы III и получают соединения формулы I, или с соединением формулы VIa или VIb и получают соединение формулы XXV

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях и получают соединения формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I можно получить по реакции соединения формулы XI

с соединением формулы XXIII и получить соединения формулы XXVI

Защитную группу PG соединений формулы XXVI затем отщепляют при подходящих условиях, после этого не содержащее защитной группы соединение вводят в реакцию с сульфамидом и получают соединения формулы I, или с соединением формулы III и получают соединения формулы I, или с соединением формулы VIa или VIb и получают соединение формулы XXVII

и затем отщепляют защитную группу PG от полученного промежуточного продукта при подходящих условиях и получают соединения формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I можно получить по реакции соединения формулы VIII

с соединениями формулы XX

и получить соединения формулы XXVIII

Защитную группу PG соединений формулы XXVIII затем отщепляют при подходящих условиях и получают соединения формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I можно получить по реакции соединения формулы XI

с соединениями формулы XXIX

и получить соединения формулы XXX

Защитную группу PG соединений формулы XXX затем отщепляют при подходящих условиях и получают соединения формулы XXXI

Затем соединение формулы XXXI вводят в реакцию с сульфамоилхлоридом формулы III и получают соединения формулы I или соединение формулы XXXI затем вводят в реакцию с соединением формулы VIa или VIb и получают соединение формулы XXXII

Защитную группу PG соединений формулы XXXII затем отщепляют при подходящих условиях и получают соединения формулы I. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонил, то после этого удаление PG можно провести в кислой среде, предпочтительно в присутствии хлористого водорода. Если защитной группой является бензил, то удаление PG можно провести путем гидрирования, предпочтительно в присутствии водорода и катализатора, такого как Pd.

При необходимости полученные свободные основания соединений формулы I независимо от типа замещения с помощью R3 и R4 можно превратить в их физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами или полученные соли присоединения с кислотами соединений формулы I независимо от типа замещения с помощью R3 и R4 можно превратить в свободные основания формулы I.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения глаукомы, эпилепсии, биполярных нарушений, мигрени, невропатической боли, ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, алкогольной зависимости и/или рака и сопутствующих им и/или вторичных заболеваний или патологических состояний у млекопитающих и людей, включающему введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его физиологически совместимых солей присоединения с кислотами.

Ожирение в контексте настоящего изобретения включает любое увеличение количества жира в организме, которое приводит к увеличению массы тела, включая в качестве предпочтительной альтернативы, но не ограничиваясь только им медицинское определение ожирения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к не обусловленному лечением уменьшению массы тела, такому как косметическое уменьшение массы тела, и включает улучшение внешнего вида тела в целом. Кроме того, термин ожирение также включает вызванное применением лекарственных средств ожирение и/или юношеское ожирение.

Заболевания, сопутствующие ожирению, и сопутствующие им и/или вторичные заболевания или патологические состояния у млекопитающих и людей в контексте настоящего изобретения, в частности, включают метаболический синдром и/или синдром Х и сердечно-сосудистые заболевания.

Термин "метаболический синдром" при использовании в настоящей заявке включает комплекс клинических проявлений, которые - наряду с центральным ожирением - в основном включает гипертензию, в частности артериальную гипертензию; резистентность к инсулину, в частности сахарный диабет типа II; непереносимость глюкозы; дислипопротеинемию, в частности, в виде гипертриглицеридемии, сопровождающейся дислипопротеинемией, возникающей при пониженном содержании ЛВП-холестерина (ЛВП - липопротеины высокой плотности), а также гиперурикемию, которая может привести к подагре. По информации, полученной от Американской ассоциации кардиологов, метаболический синдром тесно связан с резистентностью к инсулину. Некоторые люди генетические предрасположены к резистентности к инсулину. Приобретенные факторы, такие как увеличение количества жира в организме и отсутствие физической активности, у этих людей могут вызвать резистентность к инсулину и метаболический синдром. Большинство людей, у которых наблюдается резистентность к инсулину, страдают от центрального ожирения. На молекулярном уровне биологические механизмы, связывающие резистентность к инсулину и факторы риска метаболического синдрома, полностью не изучены и, видимо, являются комплексными. Одной группой людей, характеризующейся риском развития метаболического синдрома, является те страдающие диабетом, у которых наблюдается недостаточное воздействие инсулина и не может поддерживаться необходимая концентрация глюкозы в крови. Второй группой являются люди, в основном обладающие высоким артериальным давлением, которые не страдают диабетом и резистентностью к инсулину, но у которых происходит компенсация путем выработки большого количества инсулина. Это патологическое состояние известно, как гиперинсулинемия. Третьей группой являются перенесшие инфаркт миокарда, у которых, в отличие от страдающих гипертензией, наблюдается гиперинсулинемия без аномального содержания глюкозы. Метаболический синдром стал все более распространенным в США, где по оценкам им страдают примерно 20-25 взрослых. Надежно установленные критерии диагностики метаболического синдрома отсутствуют.

Критерии, предложенные в Третьем отчете Группы экспертов по диагностике, оценке и лечению высокого содержания холестерина в крови взрослых Национальной образовательной программы по профилактике атеросклероза (НОПА) (Группа экспертов по лечению взрослых (ГЛВ) III), являются самыми последними и широко применяются. В соответствии с критериями ГЛВ III метаболический синдром идентифицируется по наличию трех или большего количества следующих компонентов:

- центральное ожирение, характеризующееся обхватом талии для мужчин - более 40 дюймов; для женщин - более 35 дюймов;

- содержание триглицеридов в крови натощак, большее или равное 150 мг/дл;

- содержание ЛВП-холестерина в крови для мужчин - менее 40 мг/дл; для женщин - менее 50 мг/дл;

- артериальное давление, большее или равное 130/85 мм рт.ст.;

- содержание глюкозы натощак, большее или равное 110 мг/дл.

Термин "синдром X" тесно связан с термином "метаболический синдром" и обычно предполагается, что они означают одно и то же заболевание или патологическое состояние. Однако по информации, полученной от Американской ассоциации кардиологов Американской ассоциации кардиологов, термин "синдром X" дополнительно означает патологическое состояние сердца, при котором наблюдаются боль в груди и изменения электрокардиограммы, которые свидетельствуют об ишемической болезни сердца, но ангиография не обнаруживает ишемической болезни сердца. У пациентов, у которых наблюдается сердечный синдром X, иногда наблюдаются и липидные аномалии.

Термин "сердечно-сосудистые заболевания" в связи с ожирением обычно означает ишемическую болезнь сердца, которая может привести к сердечной недостаточности, цереброваскулярным заболеваниям, которая может, например, сопровождаться повышенным риском удара и облитерирующим артериитом.

Вследствие своих особых характеристик соединения общей формулы I или их физиологически совместимые соли присоединения с кислотами предположительно также могут быть применимы для лечения диабетических патологических состояний или заболеваний, которые не связаны с ожирением. Такие диабетические патологические состояния или заболевания включают, например, сахарный диабет типа II, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую микроангиопатию и диабетическую макроангиопатию.

Другими сопутствующими ожирению и/или вторичными заболеваниями могут быть заболевания желчного пузыря, такие как образование камней желчного пузыря, синдром апноэ во сне, ортопедические осложнения, такие как остеоартрит, и психосоциальные нарушения.

Соединения общей формулы I предположительно также могут быть применимы в качестве противосудорожных средств, предназначенных для профилактики или лечения эпилепсии у млекопитающих и людей.

Соединения общей формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами карбоангидраз млекопитающих, в частности изоферментов карбоангидраз человека подтипов II и/или V (hCA II и/или hCA V).

Методики фармакологических исследований

Номера примеров, приведенные в методиках фармакологических исследований, относятся к описанным ниже примерам получения.

1. Ингибирование изофермента карбоангидразы человека II (hCA II) in vitro Исследуемые соединения общей формулы I помещали в 96-луночные планшеты для микротитрования и с помощью автоматического устройства для пипетирования (CyBiWell®) разводили бидистиллированной водой. Из планшетов с разными разведениями аликвоты по 20 мкл с помощью устройства для пипетирования (Tecan Genesis®) переносили в 96-луночные черные планшеты для анализа. На второй стадии прибавляли 148 мкл калийфосфатного буфера (20 мМ, рН 7,4) и на третьей стадии 20 мкл раствора фермента (1 мкМ изофермента карбоангидразы человека II, полученного из эритроцитов (Sigma-Aldrich), растворенного в калийфосфатном буфере) инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и в конце периода предварительной инкубации регистрировали флуоресцентный сигнал (FLU-1) (считывающее устройство для исследования флуоресценции Tecan Ultra®; длина волны возбуждения 280 нм; длина волны испускания 465 нм). После завершения предварительной инкубации прибавляли 20 мкл водного раствора дансиламида (1 мМ дансиламид (Sigma-Aldrich), растворенного в хлористоводородной кислоте), флуоресцентный сигнал регистрировали каждые 10 мин в течение 60 мин при 37°С. Для расчета использовали данные по флуоресценции для конца 60-минутного периода (FLU-2). Полный объем смеси для анализа составлял 208 мкл. Конечная концентрация карбоангидразы II составляла 10^-7 М/л, дансиламида - 2,25×10^-6 и соединений - от 10^-8 М/л до 10^-5 М/л. Конечная концентрация ДМСО (диметилсульфоксид), как растворителя соединения, составляла 0,1 мМ. В каждом планшете для микротитрования находились лунки с холостыми пробами, не содержащие соединения и фермента, контрольные лунки, не содержащие соединения и этоксзоламида (конечная концентрация 5×10^-8 М/л). Все данные относятся к однократным исследованиям. Данные представлены в виде выраженного в % ингибирования, рассчитанного по формуле

ингибирование, %=100((1-(FLU-2_{соединение}-FLU-2_{холостая проба}-FLU-1_{соединение}+FLU_{холостая проба})/(FLU-2_{контроль}-FLU-2_{холостая проба}-FLU-1_{контроль}-FLU-1_{холостая проба}))

Данные по ингибированию в % для каждого соединения и соответствующие конечные концентрации использовали для расчета IC₅₀ с помощью программного обеспечения Prism 4. Характеристики воздействия при разных концентрациях рассчитывали путем использования алгоритма Prism для нелинейного регрессионного анализа (аппроксимация кривой): сигмоидальная зависимость реакции от дозы с переменным наклоном и ограничениями: максимальное значение - 100 и минимальное - 0.

В этой модели исследования исследуемые соединения общей формулы I, приведенные в представленной ниже таблиц