Арилсульфонилметильные или арилсульфонамидные производные ароматических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения расстройств, восприимчивых к лечению лигандами дофаминовых d3 рецепторов, с их помощью

Арилсульфонилметильные или арилсульфонамидные производные ароматических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения расстройств, восприимчивых к лечению лигандами дофаминовых d3 рецепторов, с их помощью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым арилсульфонилметильным или арилсульфонамидным производным ароматических соединений. Соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, реагирующих на модулирование дофаминовых рецепторов D₃.

Уровень техники

Помимо прочих способов, нейроны получают информацию с помощью рецепторов, сопряженных с G-белком. Действие множества соединений обусловлено именно этими рецепторами. Одним из таких соединений является дофамин. Известно, что дофамин присутствует в нейронах, а также известна его физиологическая роль как нейропередатчика. Нарушения в работе дофаминергической передающей системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, включая, например, шизофрению, депрессию или болезнь Паркинсона. Эти и другие заболевания можно лечить соединениями, взаимодействующими с дофаминовыми рецепторами.

До 1990 года были известны два подтипа дофаминовых рецепторов, четко охарактеризованных фармакологически. Это рецепторы D₁ и D₂. Недавно нашли третий подтип, D₃ рецептор, который, видимо, опосредует действие некоторых антипсихотиков и препаратов для лечения паркинсонизма (J.C.Schwartz et al., The Dopamine D₃ Рецептор as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N.Joyce, Pharmacology и Therapeutics 2001, 90, pp.231-59 "The Dopamine D₃ Рецептор as a Therapeutic Target for Antipsychotic и Antiparkinsonian Drugs").

С этого момента дофаминовые рецепторы разделяют на два семейства. С одной стороны, существует группа D₂, состоящая из D₂, D₃ и D₄ рецепторов, и, с другой стороны, группа D₁, включающая D₁ и D₅ рецепторы. В то время как D₁ и D₂ рецепторы распространены в организме повсеместно, D₃ рецепторы, вероятно, экспрессируются региоселективно. Так, эти рецепторы предпочтительно встречаются в лимбической системе и в областях проекции мезолимбической дофаминовой системы, особенно в области nucleus accumbens, но также и в других областях, таких как миндалевидное тело (amygdala). Из-за такой относительно региоселективной экспрессии считается, что D₃ рецепторы являются фармацевтической мишенью, характеризующейся небольшим количеством побочных эффектов, а также предполагается, что, хотя селективные лиганды D₃ рецепторов должны проявлять свойства известных антипсихотиков, но они не обладают неврологическими побочными эффектами, опосредуемыми рецепторами D₂. (Р. Sokoloff et al., Localization и Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch. / Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning и Characterization of a Novel Dopamine Рецептор (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

В патенте WO 97/45403, помимо прочего, описаны 6-аминотетралиновые соединения, обладающие сродством к дофаминовому D₃ рецептору. Некоторые из этих соединений обладают определенной селективностью по отношению к D₃ рецептору по сравнению с их сродством к D₂ рецептору. На этом основании предположили, что такие соединения подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы. К сожалению, их сродство и селективность по отношению к D₃ рецепторам является всего лишь умеренным, или их фармакологический профиль неудовлетворителен. Это означает, что существует потребность в новых соединениях, обладающих как высоким сродством, так и улучшенной селективностью. Такие вещества должны обладать хорошим фармакологическим профилем, например высоким отношением содержания в мозге к содержанию в плазме, высокой биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или уменьшенным ингибированием митохондриального дыхания.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединений, действующих как высокоселективные лиганды дофаминового D₃ рецептора. Для достижения этой цели были получены арилсульфонилметильные и арилсульфонамидные производные ароматических соединений, соответствующие формуле 1

где

Ar представляет собой фенил или ароматический 5- или 6-членный связанный через атом углерода гетероароматический радикал, где Ar может в качестве заместителя включать один радикал R³ и где Ar может дополнительно включать один или два радикала R^b;

R^a выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, фторированный С₂-С₆-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₆-алкокси, фторированный С₁-С₆-алкил, фторированный С₃-С₆-циклоалкил, фторированный С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₆-гидроксиалкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-C₄-алкокси, СООН, NR⁴R⁵, CH₂NR⁴R⁵, ONR⁴R⁵, NHC(O)NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, SO₂NR⁴R⁵, С₁-С₆-алкилкарбонил, фторированный C₁-C₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкилкарбониламино, фторированный С₁-С₆-алкилкарбониламино, С₁-С₆-алкилкарбонилокси, фторированный С₁-С₆-алкилкарбонилокси, С₁-С₆-алкоксикарбонил, С₁-С₆-алкилтио, фторированный С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, фторированный С₁-С₆-алкилсульфинил, фторированный С₁-С₆-алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил, фенокси, бензилокси, а также 3-7-членный гетероциклический радикал, где пять последних упомянутых радикалов могут содержать в качестве заместителей 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из группы, включающей галоген, циано, ОН, оксо, CN, а также радикалы R^a;

R^b независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, циано, нитро, ОН, метил, метокси, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси,

радикал R^a и один радикал R^b, если они присутствуют и связаны с двумя соседними атомами углерода фенила, могут образовывать 5- или 6-членный гетеро- или карбоцикл, конденсированный с фенильным циклом и незамещенный или содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, NO₂, NH₂, ОН, CN, C₁-C₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, фторированный C₁-C₆-алкил, фторированный С₃-С₆-циклоалкил, фторированный С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкил, C₁-C₆-гидроксиалкокси, С₁-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкокси, С₁-С₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкиламино, ди-С₁-С₆-алкиламино, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди-С₁-С₆-алкиламинокарбонил, фторированный С₁-С₆-алкилкарбонил, С₁-С₆-алкилкарбониламино, фторированный С₁-С₆-алкилкарбониламино, C₁-C₆-алкилкарбонилокси, фторированный C₁-C₆-алкилкарбонилокси, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-алкилтио, фторированный С₁-С₆-алкилтио, С₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, фторированный С₁-С₆-алкилсульфинил и фторированный C₁-C₆-алкилсульфонил;

причем, если Ar представляет собой фенил, R^2a - водород, R^2b - водород и А-CH₂, то Ar содержит один радикал R^a, отличающийся от следующих: метил, метокси, трифторметил и трифторметокси, и необязательно содержит один или два радикала R^b;

Х соответствует N или СН;

Y соответствует О, S, -СН=N-, -СН=СН- или -N=CH-;

А соответствует СН₂, О или S;

Е представляет собой CR⁶R⁷ или NR³;

R¹ представляет собой С₁-С₄-алкил, С₃-С₄-циклоалкил, С₃-С₄-циклоалкилметил, С₃-С₄-алкенил, фторированный С₁-С₄-алкил, фторированный С₃-С₄-циклоалкил, фторированный С₃-С₄-циклоалкилметил, фторированный С₃-С₄-алкенил, формил или С₁-С₃-алкилкарбонил;

R^1a представляет собой Н, С₂-С₄-алкил, С₃-С₄-циклоалкил, С₃-С₄-алкенил, фторированный С₁-С₄-алкил, фторированный С₃-С₄-циклоалкил, или R¹³ и R² вместе образуют (СН₂)_n, где n соответствует 2 или 3, или R^1a и R^2a вместе образуют (СН₂)_n, где n соответствует 2 или 3;

R² и R^2a независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, СН₃, CH₂F, CHF₂ или CF₃;

R³ представляет собой Н или С₁-С₄-алкил;

R⁴, R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С₁-С₂-алкил, С₁-С₂-алкокси и фторированный С₁-С₂-алкил; и

R⁶, R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С₁-С₂-алкил и фторированный С₁-С₂-алкил, в особенности водород;

а также их физиологически переносимые соли присоединения кислот.

Таким образом, настоящее изобретение относится к бициклическим ароматическим соединениям общей формулы I и к их физиологически переносимым солям присоединения кислот.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно ароматическое соединение формулы I и/или по меньшей мере одну физиологически переносимую соль присоединения кислот соединений формулы I, а также при необходимости физиологически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболеваний, на которые можно воздействовать, влияя на дофаминовые антагонисты D₃ рецептора или дофаминовые агонисты D₃, причем названный способ включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ароматического соединения формулы 1 и/или по меньшей мере одной соли присоединения кислот соединений формулы 1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Осуществление изобретения

К числу заболеваний, реагирующих на агонисты и антагонисты дофаминовых D₃ рецепторов, относятся, в особенности, заболевания и расстройства центральной нервной системы, такие как аффективные расстройства, невротические расстройства, стресс и соматические расстройства и психозы, в особенности шизофрения и депрессия, а также нарушения функционирования почек, например, вызванные сахарным диабетом (см. патент WO 00/67847).

В соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере одно соединение общей формулы I, описанное в начале данной заявки, применяется для лечения упомянутых выше показаний. Соединения формулы I данного состава могут существовать в различных пространственных формах, например, они могут содержать один или более центров асимметрии, полиненасыщенные или двойные связи. Могут они существовать также в виде различных таутомеров. Это означает возможность использования для лечения энантиомерных смесей, в особенности рацематов, диастереомерных и таутомерных смесей. Однако, предпочтительно, чтобы соединения существовали в виде чистых энантиомеров, диастереомеров и таутомеров соединения формулы 1 и/или в виде их солей.

Возможно также использовать физиологически переносимые соли соединений формулы I, в особенности соли присоединения физиологически переносимых кислот. Примерами подходящих физиологически переносимых органических и неорганических кислот являются хлороводородная, бромоводородная, фосфорная, серная кислоты, С₁-С₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие подходящие кислоты описаны в работе Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel и Stuttgart, 1966.

Органические заместители, упомянутые в приведенных выше определениях - подобно термину "галоген" - представляют собой собирательные понятия, обозначающие целые списки конкретных представителей соответствующих групп. Префикс C_n-C_m в каждом случае означает возможное количество атомов углерода у представителей группы.

Термин "галоген" всегда означает фтор, бром, хлор или иод, в особенности фтор или хлор.

Термин С₁-С₄алкил (используемый самостоятельно или в составе других определений, таких как С₁-С₄гидроксиалкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄алкилкарбонил, С₁-С₄алкилкарбониламино, С₁-С₄алкилкарбонилокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил и т.д.), представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил.

Термин С₁-С₆алкил (используемый самостоятельно или в составе других определений, таких как С₁-С₆гидроксиалкил.С₁-С₆алкокси-С₁-С₄-алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, C₁-С₆алкилкарбонилокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил и т.д.), представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются упомянутые выше С₁-С₄алкилы, а также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;

Фторированный C₁-С₆алкил (термин может использоваться самостоятельно или в составе других определений, таких как фторированный C₁-С₆алкилкарбонил, фторированный C₁-С₆алкилкарбониламино, фторированный C₁-С₆алкилкарбонилокси, фторированный C₁-С₆алкилтио, фторированный С₁-С₆алкилсульфинил, фторированный C₁-С₆алкилсульфонил и т.д.), представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4, атомов углерода, наиболее предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) замещен на атом фтора. Например, к данной категории относятся дифторметил, трифторметил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, (R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, (R)-1-фторбутил, (S)-1-фторбутил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 1,1-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил, и т.д.;

Разветвленный С₃-С₆ алкил представляет собой алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, у которого по меньшей мере один атом углерода является вторичным или третичным. Примерами являются трет-бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил1-метил-1-этилпропил.

C₁-С₆алкокси (термин может использоваться самостоятельно или в составе других определений, таких как C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆алкокси-С₁-С₄алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₄алкокси и С₁-С₆гидроксиалкокси) представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4, атомов углерода, связанных с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примерами таких групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси группы.

Фторированный C₁-С₆алкокси (используемый самостоятельно или в составе других определений, таких как фторированный C₁-С₆алкоксикарбонил) представляет собой прямую или разветвленную алкокси группу, содержащую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4, атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) замещен на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие группы, как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси, и т.д.;

C₃-С₆циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или содержать 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄алкильных радикалов в качестве заместителей (предпочтительно это метильный радикал). Предпочтительно, чтобы один алкильный радикал был расположен в 1-положении циклоалкила, как, например, в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.

Фторированный С₃-С₆циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) заменен на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие группы, как 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, пентафторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,2-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил или 1,2,2-трифторциклобутил.

С₂-С₆-алкенил представляет собой ненасыщенный углеводородный радикал с одной двойной связью, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и подобные им. В особенности, к этой категории относятся аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.

Фторированный С₂-С₆-алкенил представляет собой ненасыщенный углеводородный радикал с одной двойной связью, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где по меньшей мере один атом водорода (например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода) заменен на атом фтора. Например, к данной категории относятся такие группы, как 1-фторвинил, 2-фторвинил, 2,2-фторвинил, 3,3,3-фторпропенил, 1,1-дифтор-2-пропенил 1-фтор-2-пропенил и подобные им.

C₁-С₆гидроксиалкил представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен на гидрокси группу. Примеры таких групп включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил и подобные им.

C₁-С₆гидроксиалкокси представляет собой алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, как описано выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен на гидрокси группу. Примеры таких групп включают 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-метил-2-гидроксиэтил и подобные им.

C₁-С₆алкокси-С₁-С₄-алкил представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, как описано выше, и по меньшей мере один атом водорода замещен на C₁-С₆алкокси группу. Примеры таких групп включают метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-метоксипропил, 1-метил-1-метоксиэтил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 1-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 2-этоксипропил, 1-метил-1-этоксиэтил и подобные им.

С₁-С₆алкокси-С₁-С₄-алкокси представляет собой алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, как описано выше, и по меньшей мере один атом водорода замещен на C₁-С₆алкокси-группу. Примеры таких групп включают метоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 1-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 1-метил-1-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 1-этоксиэтокси, 3-этоксипропокси, 2-этоксипропокси, 1-метил-1-этоксиэтокси и подобные им.

C₁-С₆алкилкарбонил представляет собой радикал вида R-C(O)-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают ацетил, пропионил, н-бутилил, 2-метилпропионил, пивалил и подобные им.

C₁-С₆алкилкарбониламино представляет собой радикал вида R-C(O)-NH-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают ацетамидо, пропионамидо, н-бутирамидо, 2-метилпропионамидо, 2,2-диметилпропионамидо и подобные им.

C₁-С₆алкилкарбонилокси представляет собой радикал вида R-C(O)-O-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, 2-метилпропионилокси, 2,2-диметилпропионилокси и подобные им.

С₁-С₆алкилтио представляет собой радикал вида R-S-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, 1-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 3-метилбутилтио, 2,2-диметилпропилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 1,1-диметилпропилтио, 1,2-диметилпропилтио, 1-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 4-метилпентилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,2,2-триметилпропилтио, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;

C₁-С₆алкилсульфинил представляет собой радикал вида R-S(O)-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;

С₁-С₆алкилсульфонил представляет собой радикал вида R-S(O)₂-, где R соответствует алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметилпропилсульфонил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;

Фторированный C₁-С₆алкилкарбонил представляет собой радикал вида R-C(O)-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, (R)-1-фторэтилкарбонил, (S)-1-фторэтилкарбонил, 2-фторэтилкарбонил, 1,1-дифторэтилкарбонил, 2,2-дифторэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, (R)-1-фторпропилкарбонил, (S)-1-фторпропилкарбонил, 2-фторпропилкарбонил, 3-фторпропилкарбонил, 1,1-дифторпропилкарбонил, 2,2-дифторпропилкарбонил, 3,3-дифторпропилкарбонил, 3,3,3-трифторпропилкарбонил, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-2-фтор-1-метилэтилкарбонил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонил, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбонил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбонил, (R)-1-фторбутилкарбонил, (S)-1-фторбутилкарбонил, 2-фторбутилкарбонил, 3-фторбутилкарбонил, 4-фторбутилкарбонил, 1,1-дифторбутилкарбонил, 2,2-дифторбутилкарбонил, 3,3-дифторбутилкарбонил, 4,4-дифторбутилкарбонил, 4,4,4-трифторбутилкарбонил, и т.д.;

Фторированный С₁-С₆алкилкарбониламино представляет собой радикал вида R-C(O)-NH-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторацетамидо, дифторацетамидо, трифторацетамидо, (R)-1-фторэтилкарбониламино, (S)-1-фторэтилкарбониламино, 2-фторэтилкарбониламино, 1,1-дифторэтилкарбониламино, 2,2-дифторэтилкарбониламино, 2,2,2-трифторэтилкарбониламино, (R)-1-фторпропилкарбониламино, (S)-1-фторпропилкарбониламино, 2-фторпропилкарбониламино, 3-фторпропилкарбониламино, 1,1-дифторпропилкарбониламино, 2,2-дифторпропилкарбониламино, 3,3-дифторпропилкарбониламино, 3,3,3-трифторпропилкарбониламино, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2-фтор-1-метилэтилкарбониламино, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбониламино, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбониламино, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбониламино, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбониламино, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбониламино, (R)-1-фторбутилкарбониламино, (S)-1-фторбутилкарбониламино, 2-фторбутилкарбониламино, 3-фторбутилкарбониламино, 4-фторбутилкарбониламино, 1,1-дифторбутилкарбониламино, 2,2-дифторбутилкарбониламино, 3,3-дифторбутилкарбониламино, 4,4-дифторбутилкарбониламино, 4,4,4-трифторбутилкарбониламино, и т.д.;

Фторированный C₁-С₆ алкилкарбонилокси представляет собой радикал вида R-C(O)-O-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, включая фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, (R)-1-фторэтилкарбонилокси, (S)-1-фторэтилкарбонилокси, 2-фторэтилкарбонилокси, 1,1-дифторэтилкарбонилокси, 2,2-дифторэтилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтилкарбонилокси, (R)-1-фторпропилкарбонилокси, (S)-1-фторпропилкарбонилокси, 2-фторпропилкарбонилокси, 3-фторпропилкарбонилокси, 1,1-дифторпропилкарбонилокси, 2,2-дифторпропилкарбонилокси, 3,3-дифторпропилкарбонилокси, 3,3,3-трифторпропилкарбонилокси, (R)-2-фтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2-фтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонилокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилкарбонилокси, 2-фтор-1-(фторметил)этилкарбонилокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилкарбонилокси, (R)-1-фторбутилкарбонилокси, (S)-1-фторбутилкарбонилокси, 2-фторбутилкарбонилокси, 3-фторбутилкарбонилокси, 4-фторбутилкарбонилокси, 1,1-дифторбутилкарбонилокси, 2,2-дифторбутилкарбонилокси, 3,3-дифторбутилкарбонилокси, 4,4-дифторбутилкарбонилокси, 4,4,4-трифторбутилкарбонилокси, и т.д.;

Фторированный С₁-С₆алкилтио представляет собой радикал вида R-S-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают: фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, (R)-1-фторэтилтио, (S)-1-фторэтилтио, 2-фторэтилтио, 1,1-дифторэтилтио, 2,2-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, (R)-1-фторпропилтио, (S)-1-фторпропилтио, 2-фторпропилтио, 3-фторпропилтио, 1,1-дифторпропилтио, 2,2-дифторпропилтио, 3,3-дифторпропилтио, 3,3,3-трифторпропилтио, (R)-2-фтор-1-метилэтилтио, (S)-2-фтор-1-метилэтилтио, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилтио, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилтио, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилтио, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилтио, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилтио, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилтио, 2-фтор-1-(фторметил)этилтио, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилтио, (R)-1-фторбутилтио, (S)-1-фторбутилтио, 2-фторбутилтио, 3-фторбутилтио, 4-фторбутилтио, 1,1-дифторбутилтио, 2,2-дифторбутилтио, 3,3-дифторбутилтио, 4,4-дифторбутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, и т.д.;

Фторированный С₁-С₆алкилсульфинил представляет собой радикал вида R-S(O)-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторметилсульфинил, дифторметилсульфинил, трифторметилсульфинил, (R)-1-фторэтилсульфинил, (S)-1-фторэтилсульфинил, 2-фторэтилсульфинил, 1,1-дифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил, 2,2,2-трифторэтилсульфинил, (R)-1-фторпропилсульфинил, (S)-1-фторпропилсульфинил, 2-фторпропилсульфинил, 3-фторпропилсульфинил, 1,1-дифторпропилсульфинил, 2,2-дифторпропилсульфинил, 3,3-дифторпропилсульфинил, 3,3,3-трифторпропилсульфинил, (R)-2-фтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-2-фтор-1-метилэтилсульфинил, (В)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфинил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфинил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфинил, 2-фтор-1-(фторметил)этилсульфинил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилсульфинил, (R)-1-фторбутилсульфинил, (S)-1-фторбутилсульфинил, 2-фторбутилсульфинил, 3-фторбутилсульфинил, 4-фторбутилсульфинил, 1,1-дифторбутилсульфинил, 2,2-дифторбутилсульфинил, 3,3-дифторбутилсульфинил, 4,4-дифторбутилсульфинил, 4,4,4-трифторбутилсульфинил, и т.д.;

Фторированный С₁-С₆алкилсульфонил представляет собой радикал вида R-S(O)₂-, где R соответствует фторированному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше. Примеры включают фторметилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, (R)-1-фторэтилсульфонил, (S)-1-фторэтилсульфонил, 2-фторэтилсульфонил, 1,1-дифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, (R)-1-фторпропилсульфонил, (S)-1-фторпропилсульфонил, 2-фторпропилсульфонил, 3-фторпропилсульфонил, 1,1-дифторпропилсульфонил, 2,2-дифторпропилсульфонил, 3,3-дифторпропилсульфонил, 3,3,3-трифторпропилсульфонил, (R)-2-фтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-2-фтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтилсульфонил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфонил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтилсульфонил, 2-фтор-1-(фторметил)этилсульфонил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтилсульфонил, (R)-1-фторбутилсульфонил, (S)-1-фторбутилсульфонил, 2-фторбутилсульфонил, 3-фторбутилсульфонил, 4-фторбутилсульфонил, 1,1-дифторбутилсульфонил, 2,2-дифторбутилсульфонил, 3,3-дифторбутилсульфонил, 4,4-дифторбутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, и т.д.

К группе 3-7-членных гетероциклических радикалов относятся насыщенные гетероциклические радикалы, обычно содержащие 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, формирующих цикл (члены цикла), ненасыщенные неароматические гетероциклические радикалы, обычно содержащие 5, 6 или 7 атомов, формирующих цикл, и гетероароматические радикалы, обычно содержащие 5, 6 или 7 атомов, формирующих цикл. Гетероциклические радикалы могут быть связаны через атом углерода (С-связанные) или через атом азота (N-связанные). Предпочтительные гетероциклические радикалы содержат в составе цикла один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо друг от друга выбранные из числа О, S или N. Аналогично, предпочтительные гетероциклические радикалы содержат в составе цикла один гетероатом, выбранный из числа О, S или N, а также необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома азота.

Примеры 3-7-членных насыщенных гетероциклических радикалов включают 1- или 2-азиридинил, 1-, 2- или 3-азетидинил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2- или 3-морфолинил, 1-, 2- или 3-тиоморфолинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1-, 2- или 4-оксазолидинил, 1-, 3- или 4-изоксазолидинил, 2-оксиранил, 2- или 3-оксетанил, 2- или 3-оксоланил, 2-, 3- или 4-оксанил, 1,3-диоксолан-2- или 4-ил и подобные им. Циклы могут быть незамещенными, а могут содержать 1, 2 или 3 упомянутых ранее радикалов R^a и/или R^b.

Ненасыщенные неароматические гетероциклические радикалы представляют собой гетероциклические радикалы, в общем случае, содержащие 5, 6 или 7 атомов, образующих цикл, а также одну или две двойные связи, не образующие ароматическую р-электронную систему. Примеры включают 2,3-дигидропирролил, 3,4-дигидропирролил, 2,3-дигидрофуранил, 3,4-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиофенил, 3,4-дигидротиофенил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидропиридинил, 3,4-дигидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 2,3,4,5-тетрагидропиридинил, и подобные им.

5- или 6-членные гетероароматические радикалы представляют собой гетероароматические циклические радикалы, где циклический радикал содержит 5 или 6 образующих цикл атомов (члены цикла) и где, в общем случае, 1, 2, 3 или 4 атома-члена цикла выбраны из числа О, S и N, а остальные атомы-члены цикла являются атомами углерода. Гетероароматические радикалы могут быть связаны через атом углерода (С-связанные) или через атом азота (N-связанные). Предпочтительные гетероароматические радикалы содержат в составе цикла один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 других гетероатома, независимо друг от друга выбранных из числа О, S или N. Аналогично, предпочтительные гетероароматические радикалы содержат в составе цикла один гетероатом, выбранный из числа О, S или N, а также необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома азота. Примеры 5-или 6-членных гетероароматических радикалов включают 2-, 3-, или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиепил, 2- или 3-фурил, 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2- или 4-имидазолил, 1-, 3- или 4-пиразолил, 1- или 3-[1,2,4]-триазолил, 1- или 4-[1,2,3]-триазолил, 1-, 2- или 5-тетразолил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 4- или 5-[1,2,3]-оксадиазолил, [1,2,5]-оксадиазолил (=фуразанил), 3- или 5-[1,2,4]-оксадизолил, [1,3,4]-оксадизолил, 4- или 5-[1,2,3]-тиадиазолил, [1,2,5]-тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]-тиадизолил или [1,3,4]-тиадиазолил. Радикалы могут быть незамещенными, а могут содержать 1, 2 или 3 упомянутых ранее радикалов R^a и/или R^b.

Для квалифицированного специалиста будет понятным, что радикал -E-SO₂-Ar связан с одним из таких атомов углерода ароматической части бициклической группы формулы I, с которыми был связан атом водорода, таким образом замещая указанный атом водорода. Предпочтительно, чтобы радикал -E-SO₂-Ar не был связан с атомом углерода, расположенным рядом с атомом углерода, входящим в состав мостика. Кроме того, квалифицированный специалист поймет, что, если Y соответствует -СН=N-, то с "мостиковым" атомом углерода связан другой атом углерода, а если Y соответствует -N=CH-, то с "мостиковым" атомом углерода связан атом азота.

Предпочтительно, чтобы Ar представлял собой фенил или ароматический 5- или 6-членный связанный через атом углерода гетероароматический радикал, содержащий в составе цикла один атом азота и 0, 1, 2 или 3 других гетероатома, незави