Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол

Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Изобретение также относится к экструдеру для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул.

Настоящее изобретение также относится к цилостазолсодержащим лекарственным средствам с замедленным высвобождением. А именно, настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, включающим в себя восковые матричные гранулы, содержащие цилостазол, и относится к лекарственным средствам с замедленным высвобождением, имеющим исключительное свойство замедленного высвобождения, и для которых различия в высвобождении цилостазола и изменении концентрации в крови, существующее между введением натощак и введением после приема пищи, являются незначительными.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В качестве перорально вводимых лекарственных средств с замедленным высвобождением известны подобные таблеткам однокомпонентные лекарственные средства и гранулированные многокомпонентные лекарственные средства. С точки зрения высвобождения лекарственного средства в организме и графика изменения концентрации в крови, многокомпонентные лекарственные средства имеют незначительные изменения при сравнении индивидуумов и, следовательно, они являются предпочтительными. Подходящими в качестве агентов, обеспечивающих свойство замедленного высвобождения лекарственного средства, являются гидрофильные гидрогелевые лекарственные средства, использующие водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (НРС) и полиэтиленоксид (РЕО). В таких гидрофильных гидрогелевых лекарственных средствах, однако, высвобождение лекарственного средства находится под влиянием приема пищи. Пленки, покрывающие рН-зависимым или независимым полимером, применимы как для таблеток, так и для гранул с точки зрения регулирования растворимости лекарственного средства. В таких покрывающих пленках, однако, влияние изменений во внутрижелудочной кислотности не является незначительным и существуют проблемы с возможностями получения (т.е. время покрытия, выход, изменения внутри партий) гранул, имеющих маленький диаметр частицы, в частности, мелких частиц, у которых диаметр частицы составляет 100 мкм или менее. Кроме того, покрытые пленкой лекарственные средства, включающие в себя водонерастворимые полимеры, такие как этилцеллюлоза (ЕС), представляются трудными при применении покрывающей пленки для мелких частиц и также являются не подходящими для обеспечения свойства замедленного высвобождения низкорастворимых лекарственных средств.

Также известно, что свойство замедленного высвобождения может быть обеспечено лекарственному средству путем использования воска(ов), который представляет собой водонерастворимое масло или вещества на основе жира, в качестве матричного основного материала. Гранулы, содержащие такой матричный основной материал (в дальнейшем иногда именуемые как восковые матричные гранулы), известны для использования в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением.

До настоящего времени известные лекарственные средства, основанные на восковых матрицах, включают восковые матричные гранулы, имеющие диаметр 1 нм или менее, и восковые матричные пилюли или таблетки, имеющие диаметр, равный нескольким миллиметрам. Такие лекарственные средства, основанные на восковых матрицах, получают способом сплавления, способом распыления, способом нагревания-расплавления-распыления, способом замешивания и прессования, др. Среди этих до настоящего времени известных способов способ нагревания-расплавления-распыления известен в качестве способа получения восковых матричных гранул, имеющих величину среднего диаметра частицы 1 нм и менее. А именно, способ имеет стадии нагревания вещества, имеющего низкую точку плавления, до температур более высоких, чем его точка плавления, чтобы расплавить вещество, добавления лекарственного средства и другой добавки к расплавленному веществу, и пульверизационное охлаждение полученной в результате смеси с использованием крупноразмерного пульверизационного воздушного охладителя (см. Патентный Документ 1).

Этот способ нагревания-расплавления-распыления подходит для формирования сферических матричных гранул. Способ, однако же, имеет следующие недостатки: (1) требуется установка крупноразмерного пульверизационного воздушного охладителя; (2) требуется, чтобы резервуар для нагревания и плавления имел установку для равномерного смешивания исходных веществ в нем; (3) требуется контроль температуры для насоса и трубопровода, который соединяет резервуар с установкой распылительного охлаждения; др. В случае серийного производства в соответствии со способом нагревания-расплавления-распыления, поскольку большое количество исходных веществ необходимо нагреть, исходные вещества обязательно нагревают до высоких температур в течение длительного периода времени. Поэтому стабильность лекарственного средства или добавки может ухудшаться из-за нагрева. Способ нагревания-расплавления-распыления также имеет другой недостаток, когда лекарственное средство растворено или расплавлено в расплавленной смеси, то существует вероятность его выпадения в осадок. А именно, неполадки, вызванные затвердеванием выпавшего в осадок лекарственного средства, проявляются на жидкой контактирующей поверхности между расплавленной жидкой смесью и поверхностью резервуара или поверхностью стенки резервуара; линией подачи жидкости; пульверизаторного узла диска вращения; распыляющей насадки и им подобных; др.

Патентный Документ 2 раскрывает способ получения восковых матричных гранул с использованием многошнекового экструдера. Способ Патентного Документа 2 обеспечивает получение восковых матричных гранул, имеющих среднее значение диаметра частицы 1 мм или менее. Способ имеет стадии контролирования температуры выгрузки вещества из пресс-формы, поскольку она ниже, чем точка плавления воска (предпочтительно, чтобы температура была ниже, чем точка плавления от 10 до 20°С); нарезание выгруженного вещества на пилюли с помощью высокоскоростного режущего инструмента по мере его затвердевания при охлаждении; и затем измельчение пилюль барабанным гранулятором; и им подобные. Этот способ делает возможным преобразование исходных веществ в матричную форму в одну стадию посредством использования многошнекового экструдера. Однако в нем присутствуют недостатки, с целью получения гранул, имеющих диаметр 1 мм или менее, процесс измельчения является отдельно требуемым, и в процессе измельчения не могут продуцироваться сферические гранулы.

Кроме того, нижеследующие способы известны как способы для получения восковых матричных лекарственных средств с использованием экструдера: способ, имеющий стадию нарезания выгруженного из экструдера вещества с использованием высокоскоростного режущего инструмента таким образом, чтобы они имели круглую форму (напр., Патентный Документ 3); способ формовки вещества, выгруженного из экструдера, в двояковыпуклые таблетки (напр., Патентный документ 4); и способ, имеющий стадии измельчения вещества, высвобожденного из экструдера, с помощью мельницы и дальнейшего нарезания измельченного вещества с помощью высокоскоростного режущего инструмента по мере охлаждения его с использованием воды и/или воздуха (напр., не относящийся к патентам Документ 1).

Однако эти способы с использованием экструдеров имеют другие недостатки, заключающиеся в том, что существует неравномерность в формах гранул и поэтому сферические гранулы не могут быть получены, в дополнение к вышеописанным недостаткам способа Патентного Документа 1, т.е. отдельно требуемого процесса измельчения с целью получения восковых матричных гранул, имеющих средний диаметр частицы 1 мм или менее. Кроме того, Патентный Документ 5 раскрывает способ, имеющий стадии плавления и смешивания исходных веществ с помощью двухшнекового экструдера, подачи расплавленной смеси в аппарат для тончайшего измельчения с помощью насоса, и распыление расплавленной смеси. Этот способ требует подачи жидкости с помощью насоса, что служит причиной затруднений таких, как закупоривание течения жидкости на участке соединительной трубки из-за кристаллизации расплавленного лекарственного средства, и им подобных. Таким образом, этот способ имеет недостатки, такие как повышенные накладные расходы на обслуживание установки, сниженная эффективность производства, и им подобные.

Ввиду вышеописанного известного уровня техники существует потребность в создании способа получения, посредством простого способа, содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, в частности, содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, имеющих средний диаметр частицы 1 мм или менее, кроме того, избегающий закупоривания течения жидкости из-за рекристаллизации растворенного или расплавленного лекарственного средства в течение периода от стадии расплавления до стадии распыления.

Ранее известные содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы имеют обе вышеописанные проблемы в технологии производства и недостатки в том, что ограничен круг лекарственных средств, которые они могут содержать, что в результате приводит к ограниченным клиническим применениям. А именно, лекарственные средства, которые они могут содержать, ограничены теми, у которых относительно высокая растворимость в воде, приблизительно 0,6% мас./об., такими как теофиллин, поскольку это важно для лекарственного средства, содержащегося в восковых матричных гранулах, быть полностью высвобожденным и абсорбированным в организме в течение ограниченного периода времени, во время которого гранулы проходят через желудочно-кишечный тракт.

Вообще говоря, известно, что лекарственные средства, включающие в себя восковые матричные гранулы, имеют тенденцию увеличивать различия в высвобождении лекарственного средства и изменение концентрации в крови при введении натощак и при введении после приема пищи, так как скорость разрушения воскового матричного вещества основы возрастает из-за пищеварительного процесса в желудочно-кишечном тракте. Хотя такой недостаток может быть преодолен точным установлением времени введения лекарственного средства, соблюдение времени введения лекарственного средства остается под самоконтролем каждого пациента. Таким образом, вышеописанные недостатки надо преодолевать с точки зрения улучшения свойств лекарственного средства.

В противоположность этому, цитостазол представляет собой низкорастворимое лекарственное вещество, используемое в качестве антитромбоцитарного средства с периферическим вазодилататорным действием для лечения язвы, основанной на хронических окклюзионных заболеваниях, и для улучшения при ишемических симптомах таких, как резкая боль, чувствительность к холоду и др. До настоящего времени способ получения лекарственного средства, содержащего цилостазол, как лекарственного средства с замедленным высвобождением, был предложен в Патентном Документе 6, но не было опубликовано способа получения лекарственного средства с использованием восковых матричных гранул, содержащих цилостазол в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением. С целью эффективного проявления желаемых лечебных эффектов цилостазолсодержащих лекарственных средств с замедленным высвобождением важно, чтобы цилостазол высвобождался в нижней части желудочно-кишечного тракта. Для этой цели нужны цилостазолсодержащие частицы с диаметром в несколько микрометров в качестве лекарственного средства с замедленным высвобождением.

Таким образом, существует также потребность разработать фармацевтические композиции, включающие восковые матричные гранулы, содержащие цилостазол, для которых малы различия в высвобождении цилостазола и изменении его концентрации в крови, существующие между его введением натощак и его введением после приема пищи, и которые имеют исключительное замедленное высвобождение.

[Патентный документ 1] Японский патент №2973751.

[Патентный документ 2] Японский патент №2616252.

[Патентный документ 3] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 1998-57450.

[Патентный документ 4] Японский перевод международной РСТ заявки №1998-511289.

[Патентный документ 5] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 2005-162733.

[Патентный документ 6] Японская нерассмотренная патентная заявка, № публикации 2001-163769.

[Непатентный документ 1] Pharmaceutical Extrusion Technology, edited by Isaac Ghebre-Sellassie, Charles Martin, DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCE VOL.133, MARCEL DEKKER, INC, 2003, and Chapter 9, pages 171-181.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Изобретение ставит своей целью предоставить способ получения посредством простого способа содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы 1 мм или менее, кроме того, избегающий закупоривания течения жидкости из-за рекристаллизации расплавленного лекарственного вещества в течение периода от стадии расплавления до стадии распыления. Изобретение также ставит своей целью предоставить устройство, с помощью которого возможно простое получение содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Кроме того, настоящее изобретение ставит своей целью предоставить лекарственное средство, включающее в себя цилостазолсодержащие восковые матричные гранулы, которые имеют исключительное замедленное высвобождение и для которых малы различия в высвобождении цилостазола и изменении его концентрации в крови, существующие между его введением натощак и его введением после приема пищи.

Средства решения проблем

Настоящие изобретатели провели обширное исследование для преодоления вышеуказанных проблем и нашли, что содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы могут быть получены с использованием экструдера, к которому напрямую прикреплена распыляющая насадка, способствующая распылению и нагнетанию исходных веществ. А именно, изобретатели установили, что содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы могут быть получены путем подачи, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдер; регулировкой температуры барабана и пресс-формы, чтобы она была выше, чем точка плавления воска; распылением и выгрузкой лекарственного вещества и воска в газообразную среду из распыляющей насадки, прикрепленной на пресс-форме, обеспечивающей в верхней части барабана экструдера не только расплавление, но и замешивание; и затвердевание расплавленных и замешанных лекарственного вещества и воска посредством охлаждения их в газообразной среде. Настоящие изобретатели сделали дальнейшие усовершенствования на основе данных результатов исследования и завершили настоящее изобретение. Настоящие изобретатели также установили, что лекарственные средства, включающие восковые матричные гранулы, которые имеют (А) кристаллы цилостазола и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты, и у которых средний диаметр частицы изменяется в пределах от 40 до 200 мкм, представляют собой превосходные лекарственные средства по высвобождению цилостазола и для таких лекарственных средств незначительны различия в высвобождении цилостазола и его концентрации в крови для случая введения натощак и для случая введения после приема пищи.

А именно, настоящее изобретение включает нижеследующие аспекты.

Пункт 1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, включающих в себя, по меньшей мере, одно лекарственное вещество и, по меньшей мере, один воск, способ, включающий стадии:

(i) подача, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы устанавливаются выше, чем точка плавления, по меньшей мере, одного воска; и

(ii) одновременное расплавление и замешивание, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешенной смеси лекарственного вещества и воска, распыление расплавленной замешанной смеси лекарственного вещества и воска в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления воска, через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом формирование смеси в гранулы.

Пункт 2. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором распыляющая насадка представляет собой насадку для однокомпонентной жидкости, насадку, работающую под давлением, насадку для двухкомпонентной жидкости или насадку для многокомпонентной жидкости.

Пункт 3. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором экструдер представляет собой одношнековый экструдер, двухшнековый экструдер или многошнековый экструдер, имеющий, по меньшей мере, три шнека.

Пункт 4. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы являются сферическими.

Пункт 5. Способ в соответствии с пунктом 4, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы имеют средний диаметр частицы 1 мм или менее.

Пункт 6. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из теофиллина, цилостазола, кетопрофена, напроксена, диклофенака, итраконазола, пироксикама, фенитоина, верапамила, пробукола и тольваптана.

Пункт 7. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором, по меньшей мере, один воск представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из парафина, микрокристаллического воска, церезина, растительного воска из плодов сумаха, какао-масла, карнаубского воска, пчелиного воска, цетанола, стерола, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты, сложного эфира глицерина и органической и жирной кислоты, сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты и гидрогенизированного масла.

Пункт 8. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы содержат от 0,001 до 90% мас. лекарственного вещества и от 0,1 до 99,99% мас. воска, в расчете на общее количество гранул.

Пункт 9. Способ в соответствии с пунктом 1, в котором

(А) по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой цилостазол;

(В) по меньшей мере, один воск представляет собой сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и средний диаметр частицы содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул изменяется в пределах от 40 до 200 мкм.

Пункт 10. Способ в соответствии с пунктом 9, дополнительно включающий в себя стадию (iii) нагревания гранул, полученных на стадии (ii), до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 11. Способ получения в соответствии с пунктом 10, в котором на стадии (iii) инертные частицы налипают на поверхность гранул, полученных на стадии (ii), до нагревания гранул до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 12. Экструдер для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, экструдер включает в себя:

барабан, снабженный устройством для контроля температуры;

входное отверстие для подачи, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в барабан;

выходная пресс-форма, установленная в барабане;

прессующий шнек для приготовления расплавленной замешанной смеси из, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска, и перекачки смеси в выходную пресс-форму; прессующий шнек размещается внутри барабана; и

распыляющую насадку, способную к распылению расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска, распыляющая насадка закреплена непосредственно на выходной пресс-форме.

Пункт 13. Экструдер для получения содержащих лекарственное средство восковых матричных гранул, в соответствии с пунктом 12, дополнительно имеющий камеру для затвердевания расплавленной замешанной смеси лекарственного средства и воска, опорожняемую через распыляющую насадку с образованием гранул.

Пункт 14. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее гранулы, включающие в себя:

(А) кристаллы цилостазола; и

(В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и

средний диаметр частицы гранул изменяется в интервале от 40 до 200 мкм.

Пункт 15. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором средний диаметр частицы (А) кристаллов цилостазола составляет 10 мкм или менее.

Пункт 16. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором (А) кристаллы цилостазола присутствуют в количественном соотношении от 5 до 60% мас. и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты присутствуют в количественном соотношении от 30 до 95% мас. в расчете на общее количество гранул лекарственного средства с замедленным высвобождением.

Пункт 17. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, дополнительно включающее водорастворимое производное целлюлозы.

Пункт 18. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 17, в котором водорастворимое производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

Пункт 19. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 17, включающее в себя от 1 до 15% мас. водорастворимого производного целлюлозы в расчете на общее его количество.

Пункт 20. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 18, включающий в себя от 1 до 15% мас. гидроксипропилметилцеллюлозы в расчете на общее его количество.

Пункт 21. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором гранулы, включающие ингредиенты (А) и (В) представляют собой гранулы, полученные затвердеванием расплавленной смеси ингредиентов (А) и (В).

Пункт 22. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором инертные частицы прикреплены налипанием к поверхности гранул.

Пункт 23. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 22, в котором инертная частица представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из талька, легкой безводной кремниевой кислоты, оксидов титана и полимеров на основе целлюлозы.

Пункт 24. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилстеарата, полиглицерилстеарата, глицерилбегената и полиглицерилбегената.

Пункт 25. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилдистеарата и триглицерида полуэфира бегеновой кислоты.

Пункт 26. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 14, полученное по стадиям (i) и (ii);

(i) подача (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы поддерживаются выше, чем точка плавления ингредиента (В); и

(ii) одновременное расплавление и замешивание ингредиентов (А) и (В) в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В), распыление расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В) в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления ингредиента (В), через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом, формирование смеси в гранулы.

Пункт 27. Лекарственное средство с замедленным высвобождением в соответствии с пунктом 26, полученное путем подачи (С) водорастворимого производного целлюлозы в добавление к ингредиентам (А) и (В) на стадии (i).

Пункт 28. Лекарственное средство с замедленным высвобождением в соответствии с пунктом 26, полученное путем дополнительного воздействия на гранулы, полученные на стадии (ii), посредством нагревания гранул на стадии (iii) до температуры от 40 до 55°С.

Пункт 29. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, в соответствии с пунктом 26, полученное путем налипания перед стадией нагревания в стадии (iii) инертных частиц к поверхности гранул, полученных на стадии (ii).

Эффекты изобретения

В соответствии со способом получения и экструдером изобретения существует возможность получить содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы 1 мм и менее, в то же время избегая закупоривания течения жидкости на подающей линии (трубопровода) из-за рекристаллизации растворенного или расплавленного лекарственного вещества. Кроме того, в соответствии со способом получения и экструдером изобретения содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы могут быть легко получены в одну стадию без прохождения другой стадии, такой как процесс распыления или ему подобные, и это также очень удобно в отношении промышленного применения.

Обязательным для гранул (т.е. восковых матричных гранул), содержащихся в лекарственном средстве с замедленным высвобождением, изобретения является (1) включать в себя кристаллы цилостазола (чей средний диаметр частицы предпочтительно составляет 10 мкм или менее), (2) содержать сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты в качестве вещества-основы восковой матрицы, и (3) иметь средний размер частицы от 40 до 200 мкм для восковых матричных гранул. Таким образом, полученное лекарственное средство с замедленным высвобождением изобретения может обеспечивать исключительное свойство замедленного высвобождения для цилостазола, который представляет собой лекарственное вещество низкой растворимости, и может снижать различия в высвобождении цилостазола и изменениях его концентрации в крови между случаем введения натощак и случаем введения после приема пищи. В соответствии с этим, лекарственное средство с замедленным высвобождением изобретения может более эффективно проявлять лечебные эффекты цилостазола и он применим в качестве фармацевтической лекарственной композиции.

Кроме того, лекарственное средство с замедленным высвобождением по изобретению может быть наделено свойством высокой биодоступности одновременно со свойством замедленного высвобождения путем добавления водорастворимого производного целлюлозы, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозы, и вследствие этого он имеет высшую степень клинической эффективности.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении содержащая лекарственное вещество восковая матрица относится к композиции, в которой лекарственное вещество запрессовано в однородную фазу воска, одновременно будучи растворенным и диспергированным, и «лекарственное средство с замедленным высвобождением» относится к лекарственному средству, проявляющему свойство замедленного высвобождения лекарственного вещества, содержащегося в нем, при пероральном введении. Ниже изобретение будет подробно описано.

1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул. Экструдер.

Способ получения изобретения связан с использованием экструдера, имеющего распыляющую насадку, закрепленную на выходной пресс-форме, установленной в верхней части барабана.

Будут описаны различные аспекты предпочтительного использования экструдера в способе получения по изобретению (т.е. экструдера для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул).

Экструдер имеет барабан (цилиндр) с устройством для контроля температуры. Не существует ограничений по устройствам для контроля температуры в такой мере, что температура воска, подаваемого в барабан, поднимается выше его точки плавления. Предпочтительно, чтобы устройство для контроля температуры дополнительно имело функции охлаждения. С функцией охлаждения температура внутри барабана может контролироваться более обстоятельно. Рубашка барабана экструдера, способная нагреваться и/или охлаждаться, может быть приведена в качестве конкретного примера таких средств контроля температуры.

В барабане экструдера входное отверстие для подачи исходных веществ предусмотрено на стороне входа и выходная пресс-форма для выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ предусмотрена на стороне выхода.

Барабан экструдера имеет в его внутренней части прессующий шнек для приготовления расплавленной замешанной смеси исходных веществ, подаваемых через входное отверстие, и перекачки расплавленной замешанной смеси исходных веществ к пресс-форме. Не существует ограничений по числу прессующих шнеков, и либо прессующий шнек одношнекового типа, двухшнекового типа, либо многошнекового типа с тремя или более шнеками может использоваться, предпочтителен двухшнековый тип.

Форма шнеков не ограничена в такой мере, что исходные вещества, подаваемые из входного отверстия, могут быть превращены в форму расплавленной замешанной смеси и далее расплавленная замешанная смесь исходных веществ может перекачиваться. Например, перекачивающие шнеки, замешивающие шнеки, смесительные шнеки или комбинированное использование их может быть предусмотрено.

Выходная пресс-форма экструдера имеет распылительную насадку такого вида действия, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ, которые перекачены к пресс-форме с помощью шнека, подвергается распылению и выгрузке за пределы аппарата.

Распыляющая насадка не имеет ограничений по способу распыления и насадка, работающая под давлением, насадка для двухкомпонентной жидкости или насадка для многокомпонентной жидкости, которая, по меньшей мере, может применяться для двух жидкостей. Не существует ограничений по форме отверстия выгрузки распыляющей насадки в такой мере, что расплавленная и замешанная смесь исходных веществ может быть подвергнута распылению и выгрузке, и круглая форма может быть упомянута в качестве предпочтительного примера. Когда отверстие выгрузки имеет круглую форму, внутренний диаметр его составляет, например, от 0,1 до 20 мм, предпочтительно, от 0,2 до 15 мм, и более предпочтительно, от 0,2 до 10 мм.

Предпочтительно, чтобы экструдер имел нагревательное устройство для нагревания распыленного воздуха (воздуха, используемого для распыления расплавленной замешанной смеси исходных веществ), подаваемого в распыляющую насадку.

Кроме того, предпочтительно, чтобы экструдер дополнительно имел камеру гранулирования, в которой расплавленная замешанная смесь исходных веществ, подвергшаяся распылению через распыляющую насадку, затвердевает и превращается в гранулы.

Не существует ограничений способа обеспечения экструдера камерой гранулообразования в такой мере, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ может быть выгружена в камеру гранулообразования из выходного отверстия распыляющей насадки. Например, камера гранулообразования может быть установлена таким образом, что выходное отверстие распыляющей насадки помещено вовнутрь и прикреплено к камере гранулообразования. Не существует ограничения формы камеры гранулообразования в такой мере, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ подвергается затвердеванию и формированию гранул в камере. Например, камера гранулообразования может иметь такую конфигурацию, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ подвергается распылению через распыляющую насадку в газообразное пространство камеры. Температура внутри камеры может контролироваться текущей жидкостью, такой как жидкий азот, который содержится в пределах камеры. Камера гранулообразования также оснащена коллектором восковых матричных гранул для сбора сформированных в камере восковых матричных гранул. Камера гранулообразования предпочтительно имеет устройство для контроля температуры, чтобы контролировать температуру внутреннего пространства расплавленной замешанной смеси исходных веществ, которая подвергается распылению, и предпочтительно имеет устройство откачки воздуха для откачивания распыленного воздуха, введенного в камеру. Устройство откачки воздуха может иметь коллектор для сбора каких-либо восковых матричных гранул, оставшихся в откачанном воздухе.

Ниже будут описаны предпочтительные примеры экструдера со ссылками на чертежи.

Экструдер, показанный на Фиг.1, имеет барабан 1, оснащенный четырьмя барабанными рубашками 1а, способными к контролированию температуры как устройства для контроля температуры. Барабанные рубашки обозначены соответствующими номерами 1а-1, 1а-2, 1а-3 и 1а-4, как просматривается со стороны входа. Барабан 1 имеет входное отверстие 2 для подачи исходных веществ со стороны входа и имеет выходную пресс-форму 3 на стороне выхода. Барабан имеет шнек 4 для подачи исходных веществ, подводимых из входного отверстия 2, в выходную пресс-форму 3 по мере того, как исходные вещества расплавляются и замешиваются. Шнек 4 оснащен так, что приводится в действие мотором 4а. Выходная пресс-форма 3 оснащена распыляющей насадкой 5, имеющей подогревающее устройство 5а для подогрева распыленного воздуха, и разгрузочное отверстие 5b для выгрузки расплавленной замешанной смеси исходных веществ.

Фиг.2 показывает пример экструдера, имеющего камеру гранулообразования 6, оснащенную таким образом, что расплавленная замешанная смесь исходных веществ распыляется в газообразную среду через распыляющую насадку. На Фиг.2 для удобства экструдер и камера гранулообразования 6 не показаны в фактически существующих пропорциях. В экструдере на Фиг.2 камера гранулообразования 6 установлена таким образом, что разгрузочное отверстие 5b распыляющей насадки 5 присоединено внутри камеры гранулообразования 6. Камера гранулообразования 6 имеет в нижней части коллектор восковых матричных гранул 6а для сбора восковых матричных гранул, которые падают за счет гравитации и собираются в нижней части. Камера гранулообразования 6 имеет вытяжное устройство 7 со стороны, противоположной разгрузочному отверстию 5b распыляющей насадки 5, и таким образом распыленный воздух, подведенный к камере, может быть откачан. Вытяжное устройство 7 имеет вытяжной вентилятор 7а и коллектор 7b для сбора восковых матричных гранул в откачанном воздухе. Таким образом, воздух в камере гранулообразования 6 может быть откачан и восковые матричные гранулы, оставшиеся в откачанном воздухе, могут быть собраны.

Подача и расплавление и замешивание исходного вещества

В соответствии со способом изобретения заданное количество исходных веществ подается в экструдер и исходные вещества расплавляются и замешиваются. Исходные вещества, подаваемые в экструдер, включают ингредиенты, которые содержатся в получаемых содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранулах, и по меньшей мере, одно лекарственное вещество и, по меньшей мере, один воск, могут быть указаны в качестве конкретных примеров. Содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы, полученные по изобретению, могут содержать другие добавки в добавление к лекарственному веществу и воску. Когда добавляются другие добавки, они подаются в экструдер вместе с