Гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа

Гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтически полезному соединению с ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа, далее называемой 11β-HSD-1.

Уровень техники

11β-HSD-1 представляет собой фермент, который преобразует неактивные стероиды, 11β-дегидроксистероид, в активные стероиды и считается, что он является важным при основном обмене веществ в живом организме (непатентный документ 1). Более того, 11β-HSD-1 нокаутные мыши обладают устойчивостью к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, аналогичное явление наблюдали у людей при введении ингибитора 11β-HSD-1, карбеноксолона (непатентный документ 3). Данные факты позволяют предполагать, что ингибиторы 11β-HSD-1 могли бы быть полезными в качестве лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого диабета или ожирения (непатентный документ 4).

В патентном документе 1 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 2 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 3 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 4 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 5 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 6 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 7 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. Соединения, описанные в данных патентах, содержат карбамоильную группу, которая замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероарила и алкила, в положении 4 пиразольного кольца, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Кроме того, в патентом документе 8 описываются соединения, имеющие неразветвленную алкоксигруппу в положении 5 пиразольного кольца, применимые для лечения шизофрении, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Более того, в патентном документе 9 описано, что производные пиразола, показанные ниже, применимы в качестве агониста каннабиноидного рецептора, но не описана ингибирующая активность по отношению к 11β-HSD-1.

[Формула 1]

[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, 44, 493.

[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14924.

[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155.

[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, 349, 1210.

[Патентный документ 1] WO05/070889.

[Патентный документ 2] WO02/096882.

[Патентный документ 3] WO93/25535.

[Патентный документ 4] JP06-025199.

[Патентный документ 5] JP03-223256.

[Патентный документ 6] JP01-207289.

[Патентный документ 7] JP60-214785.

[Патентный документ 8] US4226877.

[Патентный документ 9] WO98/41519.

Описание изобретения

Задачи, на решение которых направлено изобретение

Настоящее изобретение предлагает полезные соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа.

Средства для решения поставленной задачи

Настоящее изобретение предлагает:

(1) соединение, представленное формулой (I)

[Формула 2]

его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где

R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

один из R² и R⁴ представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,

где Y представляет собой -O- или -S-, и

R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, в котором заместитель указанного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

другой из R² и R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R³ представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R⁶,

где Z представляет собой -NR⁷- или -NR⁷-W-, и

R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл,

R⁷ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

W представляет собой необязательно замещенный алкилен,

X представляет собой =N- или =CR⁸-, и

R⁸ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

при условии, что исключаются соединения, в которых R² представляет собой 2-(морфолино)этокси, R³ представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил и R¹ представляет собой бензил,

(2) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,

(3) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный этил, где заместитель указанного замещенного этила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,

(4) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой незамещенный алкил,

(5) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R² представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,

где Y и R⁵ имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (1),

(6) соединение согласно вышеуказанному (5), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Y представляет собой -O-,

(7) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(8) соединение согласно вышеуказанному (7), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный метил, где заместитель указанного замещенного метила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(9) соединение согласно вышеуказанному (7) или (8), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором указанный необязательно замещенный циклоалкил представляет собой необязательно замещенный циклогексил,

(10) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой разветвленный алкил,

(11) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -NR⁷-, и R⁷ имеет такое же значение, как определено в вышеуказанном (1),

(12) соединение согласно вышеуказанному (11), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁷ представляет собой водород,

(13) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(14) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой адамантил,

(15) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

в котором R³ представляет собой группу формулы (II):

[Формула 3]

(16) соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(15), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором X представляет собой =N-,

(17) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы: -CH=CH-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹²,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и

R¹² представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную алкоксигруппу или необязательно замещенную алкилтиогруппу,

группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил или необязательно замещенный гетероциклосульфонил, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, или

группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,

где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, карбокси, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил или необязательно замещенный сульфамоил, или R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(18) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы: -CH₂-CH₂-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹²,

где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),

(19) соединение согласно вышеуказанному (17) или (18), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(20) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(19), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 1,

(21) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой карбокси, циано или гетероцикл,

(22) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил или необязательно замещенный гетероцикл, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(23) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,

где R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),

(24) соединение согласно вышеуказанному (23), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹⁵ представляет собой группу формулы: -C(=O)R',

где R' представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную алкилоксигруппу,

(25) фармацевтическую композицию, которая содержит соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(24), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента,

(26) фармацевтическую композицию согласно вышеуказанному (25) для лечения и/или предупреждения диабета.

Настоящее изобретение характеризуется следующим.

1) Содержит 5-членный N-содержащий гетероцикл.

2) Содержит заместитель формулы: -Y-R⁵ на вышеуказанном 5-членном гетероцикле.

3) R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

4) Содержит заместитель формулы: -C(=O)-Z-R⁶ на вышеуказанном 5-членном гетероцикле,

5) R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

6) Содержит необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл при атоме азота вышеуказанного 5-членного гетероцикла.

Осуществление изобретения

Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа 1, и включающие их фармацевтические композиции очень полезны в качестве лекарственных средств, особенно в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. Более того, соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа. Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют высокую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего лекарственные средства, слабое ингибирование фермента, метаболизирующего лекарственные средства, или высокую оральную абсорбцию, и они особенно применимы в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, имеющие низкий клиренс и длительный период полувыведения для демонстрации активности лекарственного средства.

Предпочтительное воплощение изобретения

Ниже объясняются термины, используемые в настоящем описании. Каждый термин имеет следующие значения по отдельности или вместе с другими терминами.

«Алкил» означает С₁-С₁₀ неразветвленную или разветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С₁-С₆ алкил или С₁-С₄ алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил.

«Неразветвленный алкил» означает С₁-С₁₀ неразветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С₁-С₆ или С₁-С₄ неразветвленный алкил.

«Разветвленный алкил» означает С₃-С₁₀ разветвленную алкильную группу, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил или тому подобное. Предпочтительным является С₃-С₆ разветвленный алкил.

«Алкилен» означает двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного «алкила», которая включает С₁-С₁₀ неразветвленный или разветвленный алкилен. Предпочтительным является метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобное.

«Алкенил» означает C₂-C₈ неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько двойных связей, например 1-3 двойные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил или тому подобное.

«Алкинил» означает С₂-С₈ неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько тройных связей, например 1-3 тройные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является этинил или тому подобное. Кроме того, «алкинил» может содержать 1-3 двойные связи.

«Циклоалкил» означает С₃-С₁₅ насыщенную циклическую углеводородную группу. Также включена мостиковая циклическая углеводородная группа. Примером является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или мостиковый циклический углеводород, показанный ниже.

[Формула 4]

«Циклоалкенил» означает С₃-С₇ ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, включая мостиковую циклическую углеводородную группу. Примером является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Предпочтительным является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Кроме того, циклоалкенил означает группу, которая содержит ненасыщенную связь в приведенной выше в качестве примера мостиковой циклической углеводородной группе.

«Арил» означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например, фенил) или конденсированную ароматическую углеводородную группу (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил и т.д.). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил, 2-нафтил) или тому подобное.

«Гетероарил» означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.

Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.

Конденсированная ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце, конденсированного с одним-четырьмя (5-8)-членным ароматическим карбоциклом(ами) или другим (5-8)-членным ароматическим гетероциклом(ами). Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.

Примерами являются фурил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиофен-2-ил или тиофен-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил), имидазолил (например, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил или имидазол-4-ил), пиразолил (например, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил или пиразол-4-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил или тетразол-5-ил), оксазолил (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил или оксазол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил или изоксазол-5-ил), тиазолил (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил), тиадиазолил, изотиазолил (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил или изотиазол-5-ил), пиридил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил или пиримидин-5-ил), фуразинил (например, фуразан-3-ил), пиразинил (например, пиразин-2-ил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, бензо[b]фуран-2-ил, бензо[b]фуран-3-ил, бензо[b]фуран-4-ил, бензо[b]фуран-5-ил, бензо[b]фуран-6-ил или бензо[b]фуран-7-ил), бензотиенил (например, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил или бензо[b]тиофен-7-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил или бензимидазол-5-ил), дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалил (например, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил или хиноксалин-6-ил), циннолил (например, циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7-ил или циннолин-8-ил), хиназолил (например, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил или хиназолин-8-ил), хинолил (например, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил), фталазинил (например, фталазин-1-ил, фталазин-5-ил или фталазин-6-ил), изохинолил (например, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил), пурил, птеридинил (например, птеридин-2-ил, птеридин-4-ил, птеридин-6-ил или птеридин-7-ил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, акридин-1-ил, акридин-2-ил, акридин-3-ил, акридин-4-ил или акридин-9-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил), изоиндолил, феназинил (например, феназин-1-ил или феназин-2-ил), фенотиазинил (например, фенотиазин-1-ил, фенотиазин-2-ил, фенотиазин-3-ил или фенотиазин-4-ил) или тому подобное.

«Гетероцикл» означает (5-8)-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может быть в любом замещаемом положении. Более того, неароматическая гетероциклическая группа может быть замещена С₁-С₅ алкиленовой цепью или С₂-С₅ алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо) или спироцикла или может быть конденсирована с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенными при условии, что он является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членный цикл. Примером является 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидропиранил или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещено в любом замещаемом положении.

[Формула 5]

«Кольцо, образованное взятыми вместе R⁶ и R⁷», означает (5-8)-членное кольцо, включающее атом азота, присоединенный к R⁷ в кольце. Вышеуказанное кольцо присоединено к атому углерода карбонильной группы через соединяющую связь от атома азота, присоединенного к R⁷. Кольцо состоит из атомов углерода, кислорода, серы или тому подобное, кроме вышеуказанного атома азота. Кольцо может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Более того, кольцо может быть замещено С₁-С₅ алкиленовой цепью или С₂-С₅ алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо), спироцикла, или может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо, например 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолидинил, пиперидино, 1-пиперидинил, морфолино или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 6]

«Кольцо, образованное R⁹ и R¹⁰, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо или (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в указанном углеводородном кольце. Предпочтительным является неароматическое кольцо, например циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен или тому подобное. Примером является насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в углеводородном кольце.

Например, группа формулы -C(R⁹R¹⁰)-, где R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 7]

«Кольцо, образованное R¹³ и R¹⁴, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «кольцо, образованное R¹⁵ и R¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное неароматическое гетерокольцо, которое может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота, кроме атома азота в кольце. Неароматическое гетерокольцо может быть связано мостиком с С₁-С₄ алкильной цепью и конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным при условии, что оно является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо. Например, группа формулы: -NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, и группа формулы: -NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Примерами являются 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пирразолинил, 1-пирразолидинил, пиперидино, морфолино и следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 8]

«Необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный циклоалкенил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероцикл», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкилен», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «замещенный неразветвленный алкил», «необязательно замещенный разветвленный алкил», «кольцо, образованное взятыми вместе R⁶ и R⁷», «необязательно замещенная иминогруппа», «кольцо, образованное R⁹ и R¹⁰, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R¹³ и R¹⁴, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R¹⁵ и R0¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «необязательно замещенный метилен» могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей, например, из

гидрокси, карбокси, галогена (например, F, Cl, Br, I),

необязательно замещенного алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогенированного алкила (например, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃),

необязательно замещенного алкилтио (например, метилтио),

необязательно замещенного алкилсульфонила (например, метансульфонила, этансульфонила),

необязательно замещенного карбамоила (например, необязательно замещенного алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила этилкарбамоила, диметилкарбамоила), необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила),

необязательно замещенного алкенила (например, винила),

необязательно замещенного алкенилокси (например, винилокси, аллилокси),

алкинила (например, этинила),

необязательно замещенного циклоалкила (например, циклопропила),

необязательно замещенного циклоалкенила (например, циклопропенила),

необязательно замещенного алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, карбоксиметилокси),

необязательно замещенного алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила), нитро, нитрозо,

необязательно замещенного амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диэтиламино), ациламино (например, необязательно замещенного алкилкарбониламино, необязательно замещенного арилкарбониламино, необязательно замещенного гетероарилкарбониламино, необязательно замещенного гетероциклокарбониламино), необязательно замещенного арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, необязательно замещенного алкилоксикарбониламино, необязательно замещенного алкилсульфониламино, необязательно замещенного карбамоиламино, необязательно замещенного арилсульфониламино, необязательно замещенного ариламино),

необязательно замещенного арила (например, фенила),

необязательно замещенного арилалкила (например, бензила),

необязательно замещенного гетероарила,

необязательно замещенного гетероцикла,

циано, изоциано, изоцианата, тиоцианата, изотиоцианата, меркапто,

необязательно замещенного сульфамоила,

ацила (например, формила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного алкенилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного гетероарилкарбонила, необязательно замещенного гетероциклокарбонила),

формилокси, галогенформила, оксало, тиоформила, тиокарбокси, дитиокарбокси, необязательно замещенного тиокарбамоила,

сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, азида, уреидо, амидино,

гуанидино, фталимида, оксо, алкилена,

алкилендиокси (-O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O- или тому подобное),

необязательно замещенного гетероциклокарбонила, сложного фосфоэфира (например, -P(=O)(OEt)₂),

необязательно замещенного циклоалкилтио, необязательно замещенного арилтио, необязательно замещенного гетероарилтио,

необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероциклокси, необязательно замещенного имино,

необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного арилсульфонила, необязательно замещенного алкилсульфинила, необязательно замещенного арилсульфинила, необязательно замещенного алкилкарбонилокси, необязательно замещенного арилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероциклокарбонилокси,

необязательно замещенного алкилкарбонила,

необязательно замещенного арилкарбонила,

необязательно замещенного гетероарилкарбонила,

необязательно замещенного арилоксикарбонила,

необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила,

необязательно замещенного гетероциклооксикарбонила,

необязательно замещенного метилена.

Алкильная часть «необязательно замещенного алкилсульфонила», «необязательно замещенного алкилсульфинила», «необязательно замещенного алкилокси», «необязательно замещенного алкилсульфониламино», «необязательно замещенного алкилкарбонилокси», «необязательно замещенного алкилкарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбониламино», «необязательно замещенного алкилтио», «необязательно замещенного алкилкарбамоила» и «необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкила». Алкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкила».

Алкенильная часть «необязательно замещенного алкенилкарбонила», «необязательно замещенного алкенилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкенила». Алкенильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкенила».

Циклоалкильная часть «необязательно замещенного циклоалкилтио» является такой же, как в случае вышеуказанного «циклоалкила». Циклоалкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного циклоалкила».

Арильная часть «необязательно замещенного арилсульфонила», «необязательно замещенного арилсульфинила», «необязательно замещенного арилсульфониламино», «необязательно замещенного арилкарбонилокси», «необязательно замещенного арилоксикарбонила», «необязательно замещенного арилкарбонила», «необязательно замещенного ариламино», «необязательно замещенного арилтио», «необязательно замещенного арилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «арила». Арильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного арила».

Гетероарильная часть «необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси», «необязательно замещенного гетероарилкарбонила», «необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила», «необязательно замещенного гетероарилтио» и «необязательно замещенного гетероарилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «гетероарила». Гетероарильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «нео