Конденсированное замещенное производное аминопирролидина

Конденсированное замещенное производное аминопирролидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к хинолоновым соединениям, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств в медицине, ветеринарии, рыбоводстве или в качестве антибактериальных консервантов.

Описание связанного уровня техники

Начиная с открытия норфлоксацина, хинолоновые синтетические антибактериальные средства (включая те, которые имеют пиридобензоксазиновый скелет) с улучшенной антибактериальной активностью и фармакокинетикой были разработаны в химиотерапевтические средства, эффективные против почти всех обычных инфекций, и многие из них в настоящее время клинически используются (см. выложенный патент Японии 61-282382 или выложенный патент Японии 63-45261 и Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005)).

Однако число типов бактерий, имеющих низкую чувствительность к хинолоновым синтетическим антибактериальным средствам, в последние годы в клинической области имело тенденцию к увеличению. Например, увеличилось число типов бактерий, резистентных к лекарственным средствам, отличным от хинолоновых синтетических антибактериальных средств, которые являются так называемыми бактериями с множественной лекарственной резистентностью, такими как грам-положительные кокки, включая Staphylococcus aureus (резистентный к метицилину Staphylococcus aureus: MRSA) и пневмококк (резистентный к пенициллину Streptococcus pneumonia: PRSP), имеющие низкую чувствительность к β-лактамовым антибиотикам; и enterococci, имеющие низкую чувствительность к аминогликозидным антибактериальным средствам (ванкомицин-резистентный enterococcus: VRE), и имеющий также низкую чувствительность к хинолоновым синтетическим антибактериальным средствам. Бактериальные инфекции, вызванные такими резистентными грамположительными бактериями, как известно, являются обычно тяжелыми (фатальный) и трудноизлечимыми. Соответственно, лекарственные средства, более эффективные в отношении грам-положительных кокков, являются особенно желательными в клинической области (см. Drugs, Vol.66, No.6, p.751 (2005)).

С другой стороны, хинолоновые синтетические антибактериальные соединения, созданные в последние годы, имеют антибактериальные активности, намного более высокие, чем активность более ранних лекарственных средств (см. выложенный патент Японии 2-231475 или выложенный патент Японии 3-95176). Однако многие из таких хинолоновых соединений, имеющих высокую антибактериальную активность, вызывают побочные эффекты, основанные на их физиологических и фармакологических эффектах, которые не наблюдались у более ранних хинолоновых синтетических антибактериальных средств.

Примеры побочных эффектов хинолоновых синтетических антибактериальных средств включают такие обычно описываемые побочные эффекты, как индукция судорог при использовании в комбинации с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), центральные действия (умеренные нарушения центральной нервной системы, такие как покачивание, головная боль и бессонница, и серьезные побочные эффекты, такие как возникновение летальных судорог) и фототоксичность (светочувствительность); а также недавно раскрытые побочные эффекты, такие как гепатотоксичность (серьезный аллергический гепатит), кардиотоксичность (электрокардиографические аномалии, вызывающее фатальную аритмию, наблюдаемую как удлиннение QT или QTc), отсроченный лекарственный дерматит (кожные высыпания) и аномалии уровня глюкозы крови (см. Hiroyuki Kobayashi (ed.), Clinical Application of New Quinolone Agents, Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd.; Drugs, Vol.62, No.1, p.13 (2002); Toxicology Letters, Vol. 127, p.269 (2002); Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005)); и International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004)).

Клиническое начало кардиотоксичности среди таких побочных эффектов представляет собой в последние годы особую проблему. Сообщалось о различных удлиненниях QT или QTc, и о некоторых серьезных состояниях (электрокардиографические аномалии, вызывающие фатальную аритмию) также сообщалось для некоторых коммерчески доступных хинолоновых синтетических антибактериальных средств (таких как грепафлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин). Серьезные побочные эффекты, такие как возникновение серьезного аллергического гепатита, сопутствующего трансплантации печени (тровафлоксацин: см. Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005)) и аномалии уровня глюкозы крови, включая фатальную гипогликемию (гатифлоксацин: см. International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004)), также представляют собой клинические проблемы. Далее, сообщается об отсроченном лекарственном дерматите (кожные высыпания), вызванном повторным введением хинолонового средства в клиническом тесте (гатифлоксацин: см. Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005)). При таких обстоятельствах введение некоторых хинолоновых синтетических антибактериальных средств было ограничено, и разработка и использование в качестве лекарственных средств для лечения человека некоторых хинолоновых синтетических антибактериальных средств были прекращены. То есть, велись наблюдения за некоторыми хинолоновыми синтетическими антибактериальными средствами, которые имеют сильную антибактериальную активность, но которые в отношении побочных эффектов не являются достаточно подходящими для использования в качестве лекарственных средств.

Соответственно, существует потребность в более безопасных хинолоновых синтетических антибактериальных средствах для использования в качестве лекарственных средств для лечения человека, имеющих только слабые побочные эффекты, такие как возникновение судорог при использовании в комбинации с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, центральные действия и фототоксичность (светочувствительность), которые традиционно известны как побочные эффекты; а также кардиотоксичность, гепатотоксичность, отсроченный лекарственный дерматит (кожные высыпания) и аномалии уровня глюкозы крови, которые являются клиническими проблемами в последние годы. Поэтому существует потребность в разработке соединений, концептуально отличных от обычных соединений, которые имеют высокую антибактериальную активность, но вызывают побочные эффекты и таким образом не могут использоваться в качестве лекарственных средств. Таким образом, существует потребность в хинолоновых соединениях, имеющих как сильную антибактериальную активность, так и высокую безопасность (см. The Japanese Journal for History of Pharmacy, Vol.38, No.2, p.161 (2003)).

Известно, что антибактериальная активность, фармакокинетика и безопасность хинолонового синтетического антибактериального средства находятся под влиянием структуры заместителей в каждом положении хинолонового скелета, в частности структуры заместителя в положении 7 (соответствующем положению 10 пиридобензоксазинового скелета) (см., например, Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005)).

Характерной особенностью соединений согласно настоящему изобретению является то, что они имеют, в положении 7 родительского хинолонового скелета, заместитель, представленный следующей формулой 1:

[Формула 1]

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. Таким образом, заместитель в положении 7 в соединениях согласно настоящему изобретению имеет конденсированную бициклическую аминную структуру, которая образуется слиянием кольца пирролидина с циклической структурой, образованной R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и далее конденсированная бициклическая аминная структура имеет аминогруппу в головном положении моста. Относительно хинолоновых производных, замещенных заместителем в положении 7, имеющим такую структуру, известны следующие соединения.

Например, в выложенном патенте Японии 64-56673 описано производное пиридонкарбоновой кислоты, представленное общей формулой 2:

[Формула 2]

в которой R обозначает низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или фенил, который может иметь заместитель; X обозначает атом азота или C-A, где A обозначает атом водорода или атом галогена; Y обозначает атом водорода или атом галогена; и Z обозначает группу, представленную следующей формулой 3:

[Формула 3]

в которой R¹ обозначает атом водорода, низший алкилоксикарбонил или ацил, который может быть замещен атомом галогена; два из R², R³, R⁴ и R⁵ соединены непосредственно или через низшую алкильную цепь, образуя кольцо, а из оставшихся двух из R², R³, R⁴ и R⁵ каждый обозначает атом водорода; и n означает 0 или 1, при условии, что R² и R³ обозначают связь, когда они соединены друг с другом. Определения заместителей и т.п. в соединении, представленном формулой 2, не относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, хотя используются те же самые символы. Однако в выложенном патенте Японии 64-56673 специфично не раскрыто хинолоновое соединение в соответствии с настоящим изобретением, в котором R⁴ и R⁵ в формуле 3 вместе образуют четырех-семичленное кольцо и n=0.

В ЕР-А-343524 раскрыт антибактериальный агент, представляющий собой пиридонкарбоновую кислоту, представленную общей формулой 4:

[Формула 4]

в которой R¹ обозначает водород, гидрокси, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, оксо, галоген или амино, который может быть замещен C₁-C₄ алкилом и/или C₁-C₄ алканоилом; R² обозначает азид, гидрокси, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонил, C₁-C₄ алканоил или амино, который может быть замещен C₁-C₄ алкилом и/или C₁-C₄ алканоилом; A обозначает хинолоновую структуру, представленную следующей формулой 5:

[Формула 5]

R³ обозначает водород или защитную группу для карбоксильной группы; R⁴ обозначает C₁-C₄ алкил, C₂-C₅ алкенил, C₃-C₅ циклоалкил, моно- или ди-фторфенил или пяти- или шестичленный гетероцикл, который может быть замещен галогеном и/или C₁-C₄ алкилом; R⁵ обозначает водород, амино, гидрокси или C₁-C₄ алкокси; R⁶ обозначает галоген; X обозначает CH-(C₁-C₄ алкил), C=CH₂, N-H или N-(C₁-C₄ алкил); Z обозначает CQ или N; Q обозначает водород, C₁-C₄ алкокси, галоген, C₁-C₄ алкил или циано; m означает целое число 0 или 1; и n и p означают, каждый, целое число от 1 до 3. Однако как специфическое соединение, родственное соединениям согласно настоящему изобретению, в ЕР-А-343524 раскрыто только производное хинолонкарбоновой кислоты, представленное следующей формулой 6, то есть, производное, в котором m означает 0, p означает 1 и заместитель R² является аминогруппой в головном положении моста бициклического амина:

[Формула 6]

Кроме того, в ЕР-А-343524 не раскрыто соединение, имеющее галогенциклопропильную группу в положении 1, которое является типичным примером соединений согласно настоящему изобретению. Структура заместителя в положении 7 находится в (1R*,5S*)-конфигурации в соединении, представленном как формула 6, как раскрыто в ЕР-А-343524. Это соединение представляет собой так называемый цис-рацемат, и в ЕР-А-343524 не описана антибактериальная активность оптического изомера. Далее, в ЕР-А-343524 не описана безопасность раскрытого соединения. Стереохимически однородное соединение является предпочтительным для использования в качестве лекарственного средства для лечения человека в отношении эффективности и безопасности. Кроме того, соединение, представленное формулой 6, имеет атом фтора в положении 8 хинолонового скелета и таким образом, как предполагается, с высокой вероятностью вызывает фототоксичность (светочувствительность) (см., например, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.33, p.683 (1994)). Таким образом нельзя считать, что соединение, представленное формулой 6, является подходящим в качестве лекарственного средства для эффективного и безопасного использования для лечения человека. В European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.26, p.889 (1991) описано только содержание в соответствии с ЕР-А-343524.

В WO 95/21163 раскрыто антибактериальное средство, представляющее собой пиридонкарбоновую кислоту, замещенную бициклической аминогруппой, которая представлена следующей общей формулой 7:

[Формула 7]

в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает атом водорода, низший алкил или защитную группу для аминогруппы; R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, оксо-группу, низший алкокси или низший алкил; n означает целое число 0 или 1; R5 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу (они могут быть дополнительно замещены); G обозначает C-E, где E обозначает атом водорода или вместе с R5 образует поперечную связь, представленную -S-SE(CH3)-; T обозначает C-Z или атом азота, причем Z обозначает атом водорода, атом галогена, циано-группу, низший алкокси, галоген-низший алкокси, низший алкил или галоген-низший алкил, или вместе с R⁵ образует поперечную связь, представленную -O-CH₂-CH(CH₃)-; X обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низший алкил или аминогруппу, которая может быть защищена; и D обозначает C-Y, где Y обозначает атом водорода или атом галогена. Однако относительно соединений согласно настоящему изобретению, как бициклической аминогруппы в заместителе в положении 7 хинолонового производного, специфично раскрыт только заместитель, представленный следующей формулой 8, то есть, где R³ и R⁴ обозначают, каждый, атом водорода в формуле 7 и n=0:

[Формула 8]

Далее, в WO 95/21163 специфично не раскрыто, что конденсированное замещенное аминопирролидиновое производное (бициклический амин), которое является признаком настоящего изобретения, то есть, где в соединении, представленном формулой 7, один или оба из заместителей R³ и R⁴ на бициклическом амине имеют заместитель, отличный от атома водорода.

В WO 96/23782 раскрыто, что N₁-(галогенциклопропил)-замещенное производное пиридонкарбоновой кислоты, представленное общей формулой 9:

[Формула 9]

в которой X¹ обозначает атом галогена или атом водорода; X² обозначает атом галогена; R¹ обозначает атом водорода, гидроксильную группу, тиоловую группу, галогенметил, аминогруппу, алкил или алкокси; R² обозначает заместитель формулы 10:

[Формула 10]

в которой R³ и R⁴, каждый, обозначает атом водорода или алкил и n означает целое число 1 или 2; A обозначает группу формулы 11:

[Формула 11]

в которой X³ обозначает атом водорода, атом галогена, циано-группу, аминогруппу, алкил, галогенметил, алкокси или галогенметокси; и R обозначает атом водорода, фенил, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, холин, диметиламиноэтил, 5-инданил, фталидинил, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, 3-ацетокси-2-оксобутил, алкил, алкоксиметил или фенил. Определения заместителей и т.п. в соединении, представленном формулой 9, не относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, хотя используются те же самые символы. Однако относительно соединений согласно настоящему изобретению как бициклической аминогруппы в заместителе в положении 7 хинолонового производного специфично раскрыт только заместитель, представленный следующей формулой 12, то есть, где в формуле 10 n=2:

[Формула 12]

Далее, в WO 96/23782 не раскрыто производное 1-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептана, имеющее заместитель, отличный от атома водорода на бициклическом кольце, что является признаком соединений согласно настоящему изобретению.

В выложенном патенте Японии 8-225567 раскрыто производное хинолон- или нафтилидон-карбоновой кислоты, представленное общей формулой 13:

[Формула 13]

в которой Q обозначает хинолоновую структуру формулы 14:

[Формула 14]

в которой X¹ обозначает галоген или нитро; X² обозначает водород, галоген, амино, гидрокси, метокси и т.п.; A и D, каждый, обозначает N или C-R⁷ (где R⁷=Н, F, OCH₃ и т.п.); R¹ обозначает C₁-C₄ алкил, C₃-C₆ циклоалкил и т.п.; R² обозначает гидрокси, метокси, бензилокси и т.п.; R⁹ обозначает водород или C₁-C₃ алкил; и R¹¹ обозначает водород, метил или CH₂F; и T обозначает следующую формулу 15:

[Формула 15]

в которой B обозначает амино, гидрокси и т.п.; и R⁶ обозначает водород или метил. Определения заместителей и т.п. в соединении, представленном формулой 13, не относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, хотя используются те же самые символы. Однако в выложенном патенте Японии 8-225567 в качестве такого проихзводного, где B обозначает аминогруппу, раскрыто только соединение, представленное следующей формулой 16.

[Формула 16]

Далее, в выложенном патенте Японии 8-225567 не описано специфическое соединение, имеющее отношение к настоящему изобретению.

Сущность изобретения

Соответственно, целью настоящего изобретения является получение хинолонового синтетического антибактериального средства и терапевтического средства для лечения инфекций, которое имеет широкую и сильную антибактериальную активность по отношению к грамположительным бактериям, включая такие, которые имеют низкую чувствительность к хинолону, и к грамотрицательным бактериям и которое также имеет высокую безопасность.

Авторы настоящего изобретения провели исследование на соединениях, имеющих 3-аминопирролидинильную группу в положении 7 хинолоновых соединений или в соответствующем положении (например, положении 10 пиридобензоксазиновых соединений). Авторы изобретения обнаружили, что хинолоновые производные, имеющие конденсированный замещенный аминопирролидинильный заместитель, представленный следующей формулой 17:

[Формула 17]

в которой заместители в положениях 3 и 4 в 3-аминопирролидинильной группе, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленную циклическую структуру, которая может содержать двойную связь и может содержать атом кислорода или атом серы, причем эта циклическая структура вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, имеют широкую и сильную антибактериальную активность по отношению к грамположительным бактериям, особенно к резистентным грамположительным коккам, таким как пневмококк, резистентный к множеству лекарственных средств, включая хинолон, и к грамотрицательным бактериям. Различные преклинические оценки показали, что хинолоновые соединения не только имеют такую высокую антибактериальную активность, но также только с низкой вероятностью вызывают обычные известные побочные эффекты хинолоновых антибактериальных средств, такие как индукция судорог и фототоксичности (светочувствительности), и недавно клинически описанные побочные эффекты, такие как кардиотоксичность (удлиннение QT), аномалии уровня глюкозы крови и отсроченный лекарственный дерматит. Также стало очевидно, что хинолоновые соединения показывают превосходную пероральную абсорбционную способность и проницаемость для органов. Эти результаты весьма неожиданны ввиду содержания, раскрытого в вышеуказанных патентных документах.

Наконец, авторы изобретения обнаружили, что хинолоновые соединения, представленные нижеописанной формулой (I), и их соответствующие соли и гидраты представляют собой хинолоновые синтетические антибактериальные средства, имеющие превосходные свойства в качестве лекарственных средств, которые имеют высокую антибактериальную активность и безопасность и которые также показывают превосходные фармакокинетические свойства. Эти открытия привели к созданию настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), его соли или гидрату:

[Формула 18]

в которой R¹ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, или замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида, причем указанная алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы, цианогруппы, атома галогена, алкилтио-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена;

R² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы, атома галогена, алкилтио-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена;

R³ и R⁴, каждый независимо, обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

R⁵ обозначает атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, причем указанная алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа могут быть прямыми или разветвленными, алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы, атома галогена, алкилтио-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкенильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;

R⁶ и R⁷, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют четырех-семичленную циклическую структуру, причем циклическая структура представляет собой частичную структуру, которая вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, четырех-семичленная циклическая структура может содержать двойную связь и может содержать атом кислорода или атом серы в качестве кольцевого атома,

R⁵ может быть метиленовой группой, которая вместе с R⁶ образует трехчленную конденсированную циклическую структуру, и кольцо, образованное, как описано выше, может быть расположено в другой части конденсированной циклической (бициклической) структуры, и указанная четырех-семичленная циклическая структура может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, алкенильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, алкинильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, экзометиленовой группы, которая может иметь заместитель, спироалкильной группы, которая может иметь заместитель, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, гетероарильной группы, которая может иметь заместитель, алкоксиимино-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, атома галогена, гидроксильной группы, циано-группы и гидроксиимино-группы; или полиметиленовая цепь из 2-5 атомов углерода может связываться, образуя спироциклическую кольцевую систему; и

Q обозначает частичную структуру, представленную следующей формулой (II):

[Формула 19]

в которой R⁸ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную галогеном алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель, замещенную галогеном фенильную группу, которая может иметь заместитель, замещенную галогеном гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, алкокси-группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁹ обозначает атом водорода или алкилтио-группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R⁹ и R⁸, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклическую структуру, причем указанная циклическая структура может содержать атом серы в качестве кольцевого атома и может иметь в качестве заместителя алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную галогеном алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R¹⁰ обозначает атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, образованную алкиленовой группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группой;

R¹¹ обозначает атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиоловую группу, галогенметильную группу или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода;

X¹ обозначает атом галогена или атом водорода;

A¹ обозначает атом азота или частичную структуру, представленную формулой (III):

[Формула 20]

в которой X² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циано-группу, атом галогена, замещенную галогеном метильную группу или галогенметокси-группу, или X² и R⁸, вместе с их соединительной частью родительского скелета, образуют циклическую структуру, причем указанная циклическая структура может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве кольцевого атома и может быть замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь заместитель; и

A² и A³, каждый, обозначает атом азота или атом углерода, и A¹, A², A³, R⁸ и атом углерода, к которому A² и A³ присоединены, вместе представляют частичную структуру:

>C=C(-A¹=)-N(-R⁸)-

или частичную структуру:

>N-C(-A¹=)=C(-R⁸)-.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), его соль или гидрат.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, включающему введение соединения, представленного формулой (I), его соли или гидрата. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I), его соли или гидрата для получения лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к возможности получения хинолонового синтетического антибактериального средства, имеющего превосходные свойства в качестве лекарственного средства, которое имеет сильную антибактериальную активность по отношению не только к грамотрицательным бактериям, но также и к грамположительным коккам, которые имеют низкую чувствительность к хинолоновым антибактериальным средствам, и показывает высокую безопасность и превосходные фармакокинетические свойства.

Краткое описание рисунков

На Фиг.1 показана диаграмма ORTEP, полученная рентгеновской кристаллографией для трет-бутилового эфира (3S)-3-(3-гидрокси-1-пропил)-5-оксо-1-[(1R)-1-фенилэтил]пирролидин-3-карбоновой кислоты, полученного в Справочном Примере 24.

На Фиг.2 показана абсолютная конфигурация трет-бутилового эфира (3S)-3-(3-гидрокси-1-пропил)-5-оксо-1-[(1R)-1-фенилэтил]пирролидин-3-карбоновой кислоты, полученного в Справочном Примере 24.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

R¹ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, или замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы, циано-группы, атома галогена, алкилтио-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена.

R² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы, атома галогена, алкилтио-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкокси-группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Циклоалкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена.

Когда R¹ или R² обозначает алкильную группу, алкильная группа может быть прямой или разветвленной, и предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, более предпочтительно метил или этил, и еще более предпочтительно метил.

Когда R¹ или R² обозначает алкильную группу, имеющую в качестве заместителя гидроксильную группу, аминогруппу или циано-группу, алкильная группа может быть прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно замещена заместителем на концевом атоме углерода алкильной группы. Алкильная группа, имеющая гидроксильную группу, предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую до 3 атомов углерода, и более предпочтительно представляет собой 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил. Алкильная группа, имеющая аминогруппу, предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую до 3 атомов углерода, и более предпочтительно представляет собой 2-аминоэтил, 2-аминопропил или 3-аминопропил. Алкильная группа, имеющая циано-группу, предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, и более предпочтительно 2-цианоэтил или 2-циано-2,2-диметилэтил.

Когда R¹ или R² обозначает алкильную группу, имеющую в качестве заместителя атом галогена, алкильная группа может быть прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора. Алкильная группа может быть от монофторзамещенной до перфторзамещенной. Подходящие примеры замещенной галогеном алкильной группы включают монофторметил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

Когда R¹ или R² обозначает алкильную группу, имеющую в качестве заместителя алкилтио-группу или алкокси-группу, алкильная группа может быть прямой или разветвленной и алкильная часть в алкилтио-группе или алкокси-группе может также быть прямой или разветвленной. Алкильная группа, имеющая алкилтио-группу, предпочтительно представляет собой алкилтиометил, алкилтиоэтил или алкилтиопропил, и алкилтио-группа предпочтительно имеет от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительные примеры алкильной группы, имеющей алкилтио-группу, включают метилтиометил, этилтиометил и метилтиоэтил. Алкильная группа, имеющая алкокси-группу, предпочтительно представляет собой алкоксиметил, алкоксиэтил или алкоксипропил, и алкокси-группа предпочтительно имеет от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительные примеры алкильной группы, имеющей алкокси-группу, включают метоксиметил, этоксиметил и метоксиэтил.

Когда R¹ или R² обозначает циклоалкильную группу, циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил и более предпочтительно циклопропил. Циклоалкильная группа может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена. В частности, заместителем предпочтительно является метил, этил, аминогруппа, гидроксильная группа, атом фтора или атом хлора.

Предпочтительной комбинацией R¹ и R² является такая, в которой R¹ выбран из атома водорода, алкильной группы, циклоалкильной группы и замещенной карбонильной группы, полученной из аминокислоты, дипептида или трипептида, и R² обозначает водород. Более предпочтительной комбинацией R¹ и R² является такая, в которой R¹ выбран из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы и R² обозначает водород. Алкильная группа предпочтительно представляет собой метил или этил и особенно предпочтительно метил. Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил и особенно предпочтительно циклопропил. Еще более предпочтительной комбинацией является такая, в которой R¹ и R² оба обозначают атомы водорода, в которой один из R¹ и R² является атомом водорода, а другой представляет собой метил, этил, фторэтил или циклопропил.

Хинолоновое производное, в котором R¹ обозначает замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида, и R² обозначает атом водорода, является пригодным как пролекарство. Аминокислоты, дипептиды или трипептиды, используемые для получения такого пролекарства, являются такими, которые образуют пептидную связь между карбоксильной группой и аминогруппой, к которой присоединены R¹ и R², и образуют свободный амин при расщеплении in vivo. Примеры замещенных карбонильных групп для получения такого пролекарства включают замещенные карбонильные группы, полученные из аминокислот, таких как глицин, аланин и аспарагиновая кислота; дипептидов, образованных глицином, аланином или аспарагином, таких как глицин-глицин, глицин-алани