Диаминотриазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеиновой киназы

Диаминотриазольные соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеиновой киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов киназ Janus (JAK). Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов киназы Aurora-2, киназы Flt3, киназы GSK-3 и KDR. Изобретение также включает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения изобретения, а также способы применения композиций в лечении различных расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Киназы Janus (JAK) - семейство тирозин-киназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Киназы JAK играют важную роль в передаче сигналов посредством цитокинов. Субстратами киназ семейства JAK, нижерасположенными по каскаду, являются белки - переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). JAK/STAT сигнализация опосредует многие виды ненормальных иммунных реакций, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания, так же как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидных и гематологических злокачественных процессов, таких как лейкемии и лимфомы. JAK2 также участвуют в развитии миелопролиферативных заболеваний, включающих истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный миелолейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, синдром гиперэозинофилии и системный мастоцитоз.

WO2004/046120 раскрывает диаминотриазолы, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназ, включая Flt3, FMS, c-Kit, PDGFR, JAK, подсемейство протеинкиназ AGC, CDK, GSK, Src, ROCK и/или Syk. Тем не менее существует необходимость в разработке соединений, которые являются более избирательными ингибиторами протеинкиназ, в частности ингибиторами Aurora-2, Flt3, KDR, JAK2 и JAK3. В особенности желаемой представляется разработка соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов киназ семейства JAK.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что соединения по настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые композиции на их основе, эффективны в качестве ингибиторов протеинкиназ. В некоторых воплощениях, соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции на их основе эффективны в качестве ингибиторов протеинкиназ GSK-3, JAK-2, JAK-3, Flt3, KDR или Aurora-2. В предпочтительных воплощениях указанные соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции являются ингибиторами JAK-2 или JAK-3. Эти соединения имеют общую формулу I:

или их фармацевтически приемлемые производные с различными значениями заместителей, которые указаны в настоящем описании.

Указанные соединения и фармацевтические композиции на их основе применимы для лечения или профилактики различных заболеваний, включая, без ограничения, аллергии, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидные и гематологические злокачественные процессы, такие как лейкозы и лимфомы. Соединения и фармацевтические композиции на их основе также могут быть использованы для лечения или профилактики миелопролиферативных заболеваний, включающих истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный миелолейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, синдром гиперэозинофилии и системный мастоцитоз.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология

Как используют в настоящем описании, следующие определения будут представлены, если иное не определено. Для осуществления задач настоящего изобретения химические элементы определяют в соответствии с Периодической системой элементов Менделеева, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001; "Encyclopedia of Organic Transformations"; Ed.: Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York: 1999; "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" Ed.: Leo A. Paquette, John Wiley & Sons, New York: 1995; T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups в Organic Synthesis", 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)(и более ранние издания), полное содержание которых при этом включено в виде ссылки.

Как представлено в настоящем описании, соединения по изобретению могут необязательно быть замещены с помощью одного или большего числа заместителей, таких как представленные в целом выше, или как показано с помощью отдельных классов, подклассов и групп по изобретению. Определено, что выражение "необязательно замещенный" используют поочередно с выражением "замещенный или незамещенный". В целом, термин "замещенный", или предшествует термину "необязательно" или нет, относится к замещению радикалов водорода в установленной структуре радикалом конкретного заместителя. Если иное не обозначено, необязательно замещенная группа может иметь заместитель по каждому подходящему положению группы, и, когда более чем одно положение в любой установленной структуре может быть замещено с помощью большего числа, чем один заместитель, выбранный из конкретной группы, заместитель может быть или одинаковым или различным на каждом положении. Комбинации заместителей, представленные с помощью настоящего изобретения, являются предпочтительными, вследствие того что результатом является образование стабильных или химически осуществимых соединений. Термин "стабильный", как его используют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые существенно не изменяются в условиях их получения, определения и предпочтительно их выделения, очистки и применения для одного или большего числа целей, раскрытых в настоящем изобретении. В некоторых воплощениях, стабильное соединение или химически осуществимое соединение то, которое существенно не изменяется при температуре 40°C или меньше в отсутствие влажности или других химически реактивных условий, по крайней мере, в течение недели.

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как его используют в настоящем описании, означает прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или большее число единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или большее число единиц ненасыщенностей, но который не является ароматическим (также указанный в настоящем изобретении как термины "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), который имеет единственное место присоединения к остатку молекулы. Если иное не указано, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще других воплощениях, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других воплощениях алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях, термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл", или "циклоалкил") относится к моноциклическому С_3-8 углеводороду или бициклическому C_8-12 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или большее число единиц ненасыщенностей, но который не является ароматическим, который имеет единственное место присоединения к остатку молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но без ограничения, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин "гетероалифатический", как его используют в настоящем изобретении, означает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо замещены с помощью одного или большего числа атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или нециклическими и включают "гетероцикл", "гетероциклильную", "гетероциклоалифатическую" или "гетероциклическую" группы.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический", как его используют в настоящем описании, означает неароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или большее число членов кольца является независимо выбранным из гетероатома. В некоторых воплощениях "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов кольца, в которых одно или большее число членов кольца является гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы, азота, или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 дo 7 членов кольца.

Примеры гетероциклических колец включают бензимидазолон (например, 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он), тетрагидрофуранил (например, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил), тетрагидротиофенил (например, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил), морфолино (например, 2-морфолино, 3-5-морфолино, 4-морфолино), тиоморфолино (например, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), тетрагидропиперазинил (например, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиразолинил (например, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил), тиазолидинил (например, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил), имидазолидинил (например, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил), индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и дигидроимидазол-2-он (1,3-дигидроимидазол-2-он).

Термин "гетероатом" означает одно или большее число атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму атомов азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного атома азота или замещаемого атома азота гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NН (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный", как его используют в настоящем изобретении, означает, что остаток имеет одно или большее число единиц ненасыщенностей.

Термин "алкокси" или "тиоалкил", как его используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как ранее определено, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или атом серы ("тиоалкил").

Термины "галогеналкил", "галогеналкенил" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены с помощью одного или большего числа атомов галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "арил", используемый сам по себе или как часть большого остатка, как в терминах "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, как правило, от пяти до четырнадцати членов кольца, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" может быть взаимозаменяемым с термином "арильное кольцо". Термин "арил" также относится к гетероарильной кольцевой системе, как определено в настоящем описании ниже.

Термин "гетероарил", используемый сам по себе или как часть большого остатка, как в терминах "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, как правило, от пяти до четырнадцати членов кольца, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере, одно кольцо в системе содержит одно или большее число гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "гетероарил" может быть использован поочередно с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

Примеры гетероарильных колец включают фуранил (например, 2-фуранил, 3-фуранил), имидазолил (например, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил) бензимидазолил, изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пирролил (например, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), тиенил, (например, 2-тиенил, 3-тиенил), бензофурил, тиофенил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), оксадиазолил (например, 1,2,5-оксадиазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил), триазолил (например, 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), тиадиазолил (например, 1,2,5-тиадиазолил), пуринил, пиразинил, триазинил (например, 1,3,5-триазинил), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и им подобные) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и им подобные) группа может содержать одно или большее число заместителей. Подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы выбраны из галогена; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -O(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(О)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -C(=NH)-N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°, где при каждом независимом появлении R° выбран из водорода, необязательно замещенного С_1-6 алифатического, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph), или -CH₂(Ph), или, несмотря на то, как определено выше, при двух независимых появлениях R°, на одном и том же самом заместителе или на различных заместителях, взятых вместе с атомом(атомами), с которым каждая R° группа связана, образуется 5-8-членный гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе R° выбраны из NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, OH, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(галоген C_1-4 алифатической группы) или галоген(C_1-4 алифатической группы), где каждая из вышеупомянутых C_1-4 алифатических групп R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать одно или большее число заместителей. Подходящие заместители на насыщенной углеродной алифатической или гетероалифатической группе или неароматическом гетероциклическом кольце выбраны из тех, которые перечислены выше для ненасыщенной углеродной арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6 алифатической группы. Необязательные заместители на алифатической группе R* выбраны из NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, OH, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(галоген C_1-4 алифатической группы) или галоген(C_1-4 алифатической группы), где каждая из вышеупомянутых C_1-4 алифатических групп R* является незамещенной.

Необязательные заместители при атоме азота неароматического гетероциклического кольца выбраны из -R⁺,-N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SО₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляют собой водород, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или, несмотря на то, как определено выше, два независимых появления R⁺ на одном и том же самом заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(атомами), с которым каждая R⁺ группа связана, образуют 5-8-членный гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбраны из NН₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, OH, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(галоген C_1-4 алифатической группы) или галоген(C_1-4 алифатической группы), где каждая из вышеупомянутых C_1-4 алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Термин "алкилиденовая цепь" относится к прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одно или большее число единиц ненасыщенности и иметь две точки присоединения к остальной молекуле.

Как определено выше, в некоторых воплощениях, два независимых появления R° (или R⁺, или любого другого переменного, аналогично определенного в настоящем изобретении), взятые вместе с атомом(атомами), с которым каждая переменная связана, образуют 5-8-членный гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры колец, которые образуются при двух независимых появлениях R° (или R⁺, или любого другого переменного, аналогично определенного в настоящем изобретении), взятые вместе с атомом(атомами), с которым каждая переменная связана, включают, но без ограничения следующие: а) два независимых появления R° (или R⁺, любого другого переменного, аналогично определенного в настоящем изобретении), которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с тем атомом, чтобы образовать кольцо, например N(R°)₂, где оба появления R°, взятые вместе с атомом азота, образуют пиперидин-1-иловую, пиперазин-1-иловую или морфолин-4-иловую группу; и b) два независимых появления R° (или R⁺, любого другого переменного, аналогично определенного в настоящем изобретении), которые связаны с различными атомами и взяты вместе с обоими этими атомами, образуют кольцо, например, где фенильная группа замещена с помощью двух заместителей OR°

,

эти два появления R°, взятые вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, образуют конденсированное 6-членное содержащее атом кислорода кольцо

.

Необходимо понимать, что может быть сформировано многообразие других колец, когда два независимых появления R° (или R⁺, любого другого переменного, аналогично определенного в настоящем изобретении) взяты вместе с атомом(атомами), с которым каждая переменная связана, и примеры которых, конкретизированные выше, не предназначены для ограничения.

Если иное не установлено, структуры, описанные в настоящем изобретении, также означают включение всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например R и S конфигурации каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры с двойной связью и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, одиночные стереохимические изомеры, так же как энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси представленных соединений, находятся в границах настоящего изобретения. Если иное не установлено, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в границах настоящего изобретения. Кроме того, если иное не установлено, структуры, описанные в настоящем изобретении, также означают включение соединений, которые отличаются только в присутствии одного или большего числа изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода с помощью дейтерия или трития или замещения ¹²C углерода с помощью ¹³C или ¹⁴C углерода, находятся в границах настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов или проб в биологических опытах.

Описание соединений по изобретению

Изобретение обеспечивает соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, производное или пролекарство,

где A представляет собой N или CR¹;

R¹ представляет собой Н, галоген или С_1-6 алкил;

R^Х выбран из

R^У выбран из

при каждом появлении R его независимо выбирают из водорода или C_1-6 алифатической группы, необязательно замещенной с помощью J или J'; и

R' независимо выбран из водорода или группы, выбранной из C_1-8 алифатической группы, необязательно замещенной с помощью вплоть до трех заместителей J или J', C_6-10 арила, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 атомов кольца, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J, или гетероциклического кольца, имеющего 3-10 атомов кольца, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J или J', или где R и R', взятые вместе, образуют 5-8-членный циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, каждое кольцо необязательно и независимо замещено с помощью вплоть до трех заместителей J;

при каждом появлении R" его независимо выбирают из водорода или группы, выбранной из C_1-8 алифатической группы, необязательно замещенной с помощью вплоть до трех заместителей J или J', C_6-10 арила, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 атомов кольца, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J, или гетероциклического кольца, имеющего 3-10 атомов кольца, необязательно замещенного с помощью вплоть до трех заместителей J или J',

или, где R и R", взятые вместе, образуют 5-8-членный циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, каждое кольцо необязательно и независимо замещено с помощью вплоть до трех заместителей J;

при каждом появлении J его независимо выбирают из галогена; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -О(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного с помощью R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)C(O)OR°, -C(О)C(О)N(R°)₂, -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(S)OR°, -C(О)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -C(=NH)-N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; C(=NOR°)R°; (CH₂)_0-2NHC(O)R°; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂ или -P(O)(H)(OR°);

где при каждом независимом появлении R° его выбирают из водорода, необязательно замещенной C_1-6 алифатической группы, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, необязательно замещенного фенила (Ph); необязательно замещенного -O(Ph); необязательно замещенного -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенного -CH=CH(Ph); или, два независимых появления R° на одном и том же самом заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(атомами), с которым каждая R° группа связана, образуют 5-8-членный гетероцикл, арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

где заместитель для алифатической группы R° представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, NH₂, NH(C_1-6 алифатическую группу), N(C_1-6 алифатическую группу)₂, галоген, C_1-6 алифатическую группу, OH, O(C_1-6 алифатическую группу), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-6 алифатическую группу), O(галоген С_1-6 алифатическую группу) или галоген(C_1-6 алифатическую группу), где каждая из указанных алифатических групп R° является незамещенной;

где заместитель для фенильной, гетероарильной или гетероциклической группы R° представляет собой C_1-6 алифатическую группу, NH₂, NH(C_1-4 алифатическую группу), N(C_1-6 алифатическую группу)₂, галоген, C_1-6 алифатическую группу, OH, O(C_1-6 алифатическую группу), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-6 алифатическую группу), O(галоген C_1-6 алифатическую группу) или галоген(C_1-6 алифатическую группу), где каждая из указанных C_1-6 алифатических групп R° является незамещенной;

при каждом появлении J' его независимо выбрают из =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкила), =NNHSO₂(алкила) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6 алифатической группы; где алифатическая группа R* является необязательно замещенной с помощью NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, С_1-4 алифатической группы, OH, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(галоген C_1-4 алифатической группы) или галоген(C_1-4 алифатической группы), где каждая из C_1-4 алифатических групп R является незамещенной.

В определенных воплощениях R^Х выбран из

В определенных воплощениях по изобретению R^Y представляет собой

В определенных воплощениях A представляет собой N.

В других воплощениях A представляет собой CR². В последующих воплощениях A представляет собой CH.

В некоторых воплощениях R^Х выбран из

В последующих воплощениях R' представляет собой С_1-6 алифатическую группу, фенил или 5-8-членную гетероарильную группу, где R' является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J. В последующих воплощениях R' является С_1-6 алифатической группой или фенилом, где R' является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J, где J представляет собой -COOR°, -OR°, R° или -CF₃, и где R° является С_1-3 алифатической группой. В еще последующих воплощениях R' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, -CH₂-изопропил, бутил, трет-бутил, -CH₂-трет-бутил или циклогексил, где R' является необязательно замещенным с помощью -COOR°, -OR° или R°. В определенных воплощениях R представляет собой водород или метил.

В некоторых воплощениях R^Х выбран из

В последующих воплощениях R" независимо выбран из C_1-6 алифатической группы, фенила или 5-8-членной гетероциклической группы, где R" является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J. В последующих воплощениях R" независимо выбран из С_1-6 алифатической группы или фенила, где R" является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J, где J выбран из галогена, -CF₃, -CN, -COOR°, -COR° или -OR°, где R° представляет собой С_1-3 алифатическую группу. В еще последующих воплощениях R" представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, -CH₂-изопропил, бутил, трет-бутил или -CH₂-трет-бутил, где R" является необязательно замещенным с помощью -CN, -COOR° или -OR°. В определенных воплощениях R представляет собой водород или метил.

Конкретные воплощения R^Х представлены для соединений в Таблице 1 (см. в конце описания).

В некоторых воплощениях R^Y выбран из

или

В последующих воплощениях R" независимо выбран из С_1-6 алифатической группы, фенила или 5-8-членной гетероциклической группы, где R" является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J. В последующих воплощениях R" независимо выбран из С_1-6 алифатической группы, фенила, где R" является необязательно замещенным с помощью вплоть до одного заместителя J, где J выбран из галогена, -CF₃, -CN, -COOR°, -COR° или -OR°, где R° представляет собой С_1-3 алифатическую группу. В еще последующих воплощениях R" представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, -CH₂-изопропил, бутил, трет-бутил или -CH₂-трет-бутил, где R" является необязательно замещенным с помощью CN, -COOR° или -OR°. В определенных воплощениях R представляет собой водород или метил.

Конкретные воплощения R^Y приведены для соединений в Таблице 1.

Типичные примеры соединений формулы I представлены в Таблице 1.

Общая методика синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик, известных специалисту среднего уровня в данной области для аналогичных соединений, с помощью методик, представленных ниже, с помощью общих схем синтеза и с помощью примеров получения, которые представлены ниже. Процессы получения соединений по настоящему изобретению описаны на схемах и в примерах. На схемах переменные являются такими, как описано для соединений (например, формула I) по изобретению, или являются реально узнаваемыми с помощью ссылок на эти соединения.

Схема 7 описывает синтез ряда примерных соединений, где Ar¹ и Ar² являются замещенными.

Общие условия: растворитель, основание, подходящий агент связывания, например: A. ДМФА, DIEA, RCOCl; B. ДМФА, DEA, изоцианат; C. ДМФА, DIEA, хлорформиат; D. ДМФА, DIEA, 1SO2R; E. iPrOH, алкилгалоид, нагревание.

Схема 7 отражает маршрут к получению соединений настоящего изобретения, где

Ar¹ замещен с помощью аминного производного, в частности, где R² представляет собой (T)_nAr¹, и Ar¹ замещен с помощью аминного производного. На Схеме 7 аминная группа взаимодействует в обычных условиях связывания, чтобы обеспечить производное амина. Должно быть понятно, что описанный синтез может быть модифицирован, что также обеспечивает другие производные амина. Кроме того, могут быть использованы другие условия связывания, чем те, которые описаны. Такие методики хорошо известны специалисту среднего уровня в данной области (см. например, Greene или Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis; WO 01/81330). Должно быть понятно, что условия должны быть выбраны так, чтобы быть совместимыми (то есть инертными) с оставшимися заместителями (например, -NR¹R²).

Схема 1: Маршрут получения диаминотриазольных производных

Схема 2: Маршрут получения производных диаминотриазольных соединений

Способ A: ДМФА, DIEA, комнатная температура, карбоксилатхлорид.

Способ B: ДМФА, DIEA, комнатная температура, изоцианат.

Способ C: ДМФА, DIEA, комнатная температура, хлорформиат.

Схема 3: Маршрут получения диаминотриазольных производных

(a) N-циано-N'-арил-O-фенилизомочевина, NMP (N-метилпирролидон), DIEA, М.в., 160-220°C, 6-15 минут; (b) HNR₁R₂, NMP, М.в., 220-250°C, 6-15 минут; (c) 6N HCl, 95°C; СПОСОБ A: ClCO₂R (хлорформиат), DIEA, ДМФА; СПОСОБ B: OCN-R (изоцианат), DIEA (диизопропилэтиламин), ДМФА; СПОСОБ C: RCO₂H (карбоновая кислота), DCC (дициклогексилкарбодиимид), DCM (дихлорметан) или RCOCl (хлорангидрид кислоты), DIEA или пиридин, ДМФА.

Другое общее направление к соединениям по настоящему изобретению изображено на Схеме 3. Хотя конкретные реагенты изображены на Схеме 3, специалист среднего уровня в данной области должен понимать, что могут быть использованы другие стадии и реагенты, чтобы осуществить изображенный синтез. Схемы 4 и 5, представленные ниже, отражают эту общую схему более конкретно.

Хотя определенные типичные воплощения описаны и изображены выше и в описании, должно быть принято во внимание, что соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, изображенными в общем выше, используя подходящие исходные продукты с помощью методик, в целом доступных специалисту среднего уровня в данной области.

Применение, препараты и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

Как указано выше, настоящее изобретение охватывает соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназ, и, соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включающих, помимо прочего, аллергические заболевания, пролиферативные заболевания, аутоиммунные заболевания, состояния, связанные с пересадкой органов, воспалительные заболевания, иммунологически опосредованные заболевания, вирусные заболевания или деструктивные заболевания костей (такие как расстройства костной резорбции). Таким образом, другой аспект настоящего изобретения охватывает фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат какие-либо соединения, описанные выше, а также по необходимости содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых воплощениях эти композиции содержат, кроме того, один или более дополнительных терапевтических агентов.

Также должно быть принято во внимание, что конкретные соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме или, когда это целесообразно, в виде их фармацевтически приемлемых производных. В отношении настоящего изобретения фармацевтически приемлемые производные включают, помимо прочего, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, соли этих эфиров или любой другой продукт присоединения или производное, которое при введении пациенту способно прямо или опосредованно обеспечить присутствие в организме соединения, приведенного в настоящем описании, или его метаболита, или остатка.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые на основании грамотного медицинского