Производное амида индазолакриловой кислоты

Производное амида индазолакриловой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению с I_Kur-блокирующей активностью, применимому для профилактики или лечения такого заболевания, как мерцательная аритмия.

Уровень техники

Мерцательная аритмия является одной из наиболее обычных аритмий в клинических периодах болезни, в которых неравномерное и частое возбуждение предсердия останавливает цикл сокращения и расширения в качестве вспомогательного насоса предсердия, и в частности частота появления ее увеличивается с увеличением возраста. Мерцательная аритмия не является врожденной аритмией, но ухудшает функции сердца и, как известно, вызывает осложнение, такое как застойная сердечная недостаточность, тромбоэмболия, вентрикулярная фибрилляция и т.д.

Антиаритмические агенты, имеющиеся на рынке до настоящего времени, были разработаны в качестве терапевтических агентов для желудочковой экстрасистолии и предсердной и суправентрикулярной аритмии. Злокачественная желудочковая экстрасистолия непосредственно создает угрозу жизни и требует немедленное лечение, и при лекарственном лечении желудочковой экстрасистолии применяли лекарственный агент класса Ia (например, прокаинамид, хинидин), класса Ic (например, флекаинид, пропафенон) или класса III (например, дофетилид, амиодарон). Описано, что эти агенты класса I и класса III предотвращают рецидив мерцательной аритмии (непатентный документ 1). Однако они имеют потенциал повышения смертности вследствие их потенциально летальных желудочковых аритмогенных активностей (непатентные документы 2 и 4).

Поскольку мерцательная аритмия укорачивает потенциальную продолжительность работы (APD) сердца, APD-пролонгирующий агент может быть теоретически терапевтическим агентом для мерцательной аритмии. Пролонгирование сердечной APD вызывается увеличением внутренних токов (например, токов Na⁺ или Са²⁺, которые в дальнейшем обозначают I_Na или I_Ca, соответственно) или уменьшением наружных токов реполяризованного калия K⁺. Замедленные выпрямленные (I_K) K⁺-токи являются основными наружными токами, вовлеченными в процесс реполяризации потенциала действия, и переходные наружные токи (I_to) и внутренние выпрямленные (I_K1) K⁺-токи относятся к начальной фазе и конечной фазе реполяризации соответственно. При клеточном электрофизиологическом изучении показано, что I_K включает в себя два подтипа фармакологически и кинетически разных K⁺-токов, т.е. I_Kr (быструю активацию) и I_Ks (замедленную активацию) (непатентный документ 5).

Дофетилид, антиаритмический агент класса III, обнаруживает антиаритмическую активность блокированием I_Kr, который является быстрым активирующим ингредиентом I_K и находится в предсердии и желудочке человека (непатентный документ 1). Поскольку блокатор I_Kr пролонгирует APD и рефракторный период как в предсердии, так и поджелудочке, без воздействия на саму электропроводимость, он теоретически имеет потенциал быть агентом, применимым при лечении аритмии, такой как мерцательная аритмия (непатентный документ 4). Однако было описано, что указанный блокатор обладает аритмогенной активностью и развивает полиморфическое трепетание-мерцание желудочков (непатентный документ 6).

В противоположность этому, было описано, что амиодарон имеет свойства антиаритмического агента класса III (непатентные документы 7 и 8). Однако поскольку он обладает различными активностями в отношении многих ионных каналов и не является селективным агентом класса III, применение его строго ограничивается из-за его отрицательных действий (непатентные документы 9-11). Согласно этому, доступные в настоящее время агенты, такие как амиодарон и дофетилид, имеют потенциально летальные, серьезные отрицательные действия, такие как вентрикулярные аритмогенные активности, и поэтому желательным является в высокой степени безопасный агент с благоприятной эффективностью.

Недавно в предсердием миоците были идентифицированы сверхбыстро активируемые замедленные выпрямленные K⁺-токи (I_Kur), которые являются пролонгированными наружными токами. I_Kur в особенности имеются в предсердии, но не в желудочке человека. Молекулярной корреляцией I_Kur в предсердии человека является калиевый канал, обозначаемый мРНК Kv 1,5 и Kv 1,5 (непатентный документ 12), и белок его (непатентный документ 13) был детектирован в тканях предсердия человека. Считалось, что I_Kur значительно содействует реполяризации в предсердии человека вследствие его быстрой активации и замедленной инактивации. Следовательно, можно представить, что поскольку соединение, обладающее блокирующей активностью в отношении I_Kur, пролонгирует рефрактерность в предсердии без замедления вентрикулярной реполяризации и пролонгирования рефрактерного периода в желудочке, оно может разрешить проблемы отрицательных действий, таких как индуцированный аритмией синдром распространения QT после деполяризации, обнаруженных у современных агентов класса III (непатентные документы 14 и 15).

В противоположность этому, было показано, что повторный вход волны возбуждения (реципрокация) является важным механизмом, который вызывает суправентрикулярную аритмию у человека (непатентный документ 16). Конкретно, реципрокации встречается случайным образом в различных местоположениях в предсердии, и мерцательная аритмия вызывается несколькими повторениями электрических возбуждений одной стимуляцией. Согласно этому, увеличение рефрактерности миокарда пролонгированием сердечной APD предотвращает и/или прекращает аритмию, обусловленную циркуляцией импульсов возбуждения в предсердиях по кругу. Кроме того, поскольку сердечная APD зависит от содействий (вкладов) токов калия I_Kr, I_Ks, I_Kur, которые относятся к фазе реполяризации, и переходных наружных токов (I_to), желательно, чтобы блокатор, который действует на любой из этих токов, пролонгировал потенциальную продолжительность действия и вызывал антиаритмическое действие.

В патентном документе 1 описаны применимые производные индазола в качестве ингибитора SGK-1, но в документе не описаны какие-либо их блокирующие активности в отношении I_Kur.

[Патентный документ 1]	WO 2005/011681
[Непатентный документ 1]	Circulation, 102:2665-2670
[Непатентный Документ 2]	Am. J. Cardiol., 65:20B-29B, 1990
[Непатентный Документ 3]	Lancet, 348:7-12, 1996
[Непатентный Документ 4]	Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000
[Непатентный Документ 5]	J. Gen. Physiol. 1990, 96:195-215
[Непатентный Документ 6]	Am. J. Cardiol., 72:44B-49B, 1993
[Непатентный Документ 7]	Br. J. Pharmacol., 39:675-689, 1970
[Непатентный Документ 8]	Br. J. Pharmacol., 39:657-667, 1970
[Непатентный Документ 9]	J. Am. Coll. Cardiol., 20:1063-1065, 1992
[Непатентный Документ 10]	Circulation, 104:2118-2150, 2001
[Непатентный Документ 11]	A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154-159, 2002
[Непатентный Документ 12]	Basic Res. Cardiol., 97:424-433, 2002
[Непатентный Документ 13]	J. Clin. Invest., 96:282-292, 1995
[Непатентный Документ 14]	J. Med. Chem., 46:486-498, 2003
[Непатентный Документ 15]	Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol., 366:482-287, 2002
[Непатентный Документ 16]	Nature, 415:219-226, 2002.

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые разрешаются данным изобретением

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для профилактики или лечения мерцательной аритмии и обладающим меньшими отрицательными действиями и превосходными блокирующими активностями в отношении I_Kur.

Способ разрешения проблем

В результате экстенсивных исследований для разрешения вышеуказанных проблем, авторами настоящего изобретения обнаружено, что соединение нижеследующей формулы обладает превосходной блокирующей I_Kur активностью, и настоящее изобретение было завершено.

Настоящее изобретение включает в себя следующие варианты осуществления.

1. Соединение формулы (1)

где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;

R¹ представляет собой замещенный алкил;

R² представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген или алкил;

R⁵ представляет собой водород или алкил;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (1-а)

где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин;

R¹ представляет собой замещенный алкил;

R² представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген или алкил;

R⁵ представляет собой водород или алкил;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов 1 или 2, где R¹ представляет собой алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из гидроксила, необязательно замещенного амино, алкилсульфонила, алкокси, необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного уреидо, необязательно замещенного карбамоилокси и карбонилокси, замещенного необязательно замещенной гетероциклической группой.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-3, где R² представляет собой необязательно замещенный бензол.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R³ и R⁴ представляют собой водород.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R³ представляет собой водород и R⁴ представляют собой алкил.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R³ представляет собой алкил и R⁴ представляет собой водород.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-4, где R³ представляет собой водород и R⁴ представляют собой галоген.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-8, где R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

10. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9.

11. Блокатор I_Kur, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9.

12. Профилактический или терапевтический агент от сердечной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9, или способ лечения указанного заболевания, содержащий введение указанного агента пациенту.

13. Профилактический или терапевтический агент от мерцательной аритмии, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из вышеуказанных пунктов 1-9, или способ лечения указанного заболевания, содержащий введение этого агента пациенту.

Каждая группа, представленная определенным символом в настоящем описании, иллюстрируется ниже. Каждая аббревиатура, применяемая в настоящем описании, имеет указанное ниже значение.

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМФА: N,N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

DMA: диметилакриламид

DME: 1,2-диметоксиэтан

LDA: диизопропиламид лития

DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен

DBN: 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен

DCC: дициклогексилкарбодиимид

WSC: гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

Ас: ацетил

Me: метил

Et: этил

Pr: н-пропил

ⁱPr: изопропил

t-Bu: трет-бутил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Cbz: карбобензокси

Bn: бензил

Ph: фенил

РМВ: п-метоксибензил

Термин "алкил" включает в себя, например, C1-С6-акил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.

Термин "арил" включает в себя, например, 3-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл, особенно фенил, нафтил, фенантрил, антрил и т.д.

"Гетероциклическая группа" включают в себя, например, 3-15-членную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную и насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Ненасыщенная и насыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа включает в себя, например, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, азепинил, диазепинил, фурил, пиранил, оксепинил, тиенил, тиапиранил, тиепинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, оксадинил, оксадиазинил, оксазепинил, оксадиазепинил, тиадиазолил, тиадинил, тиадиазинил, тиазепинил, тиадиазепинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроазепинил, тетрагидроазепинил, гексагидроазепинил, дигидродиазепинил, тетрагидродиазепинил, дигидрохазепинил, тетрагидроксазепинил, гексагидрохазепинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, дигидротиапиранил, тетрагидротиапиранил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, гомопиперидил и т.д.

"Алициклическая гетероциклическая группа" включает в себя, например, 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, особенно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидил, тетрагидрооксадинил и т.д.

"Алкоксикарбонил" включает в себя, например, С2-С7-алкокеикарбонил с неразветвленный или разветвленный цепью, особенно метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д. Предпочтительным алкоксикарбонилом среди них является С2-С5-алкоксикарбонил.

"Галоген" включает в себя фтор, хлор, бром, иод. Предпочтительным галогеном среди них является хлор или фтор.

"Алкокси" включает в себя, например, C1-С6-алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д. Предпочтительным алкокси среди них является С1-С4 алкокси.

"Циклоалкил" включает в себя, например, С3-С8-циклоалкил, особенно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Предпочтительным циклоалкилом среди них является С3-С6-циклоалкил.

"Алкилсульфонил" и алкилсульфонил в "алкилсульфониламино" включает в себя, например, C1-С6-алкилсульфонил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д. Предпочтительным алкилсульфонилом среди них является С1-С4 алкилсульфонил.

"Арилсульфонил" включает в себя, например, сульфонил, замещенный 6-15-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим карбоциклилом, особенно фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д.

"Алканоил" включает в себя, например, C1-С6-алканоил с неразветвленной или разветвленной цепью, особенно формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и т.д. Предпочтительным алканоилом среди них является С1-С4 алканоил.

"Аралкил" включает в себя, например, арил (предпочтительно, бензол, нафталин), замещенный C1-С6-алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно С1-С4 алкилом, особенно бензил, нафтилметил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.д.

"Галогеналкил" включает в себя, например, C1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенный 1-6 атомами галогена, предпочтительно С1-С4-алкил, особенно фторметил, хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т.д.

"Гидроксиалкил" включает в себя, например, замещенный 1-3 гидроксилами С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, предпочтительно С1-С4-алкил, особенно гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.д.

Заместители "замещенного алкила" в R¹ включают в себя, например,

(1) гидроксил,

(2) необязательно замещенный амино,

(3) алкилсульфонил,

(4) арилсульфонил,

(5) циано,

(6) алкокси,

(7) необязательно замещенную гетероциклическую группу,

(8) необязательно замещенный циклоалкил,

(9) необязательно замещенный уреидо,

(10) необязательно замещенный карбамоил,

(11) необязательно замещенный карбамоилокси,

(12) карбонил, замещенный гетероциклической группой,

(13) карбонилокси, замещенный необязательно замещенной гетероциклической группой,

(14) необязательно замещенный аминосульфонил,

(15) алкоксикарбонил,

(16) карбокси и т.д.,

и "замещенный алкил" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного амино" в заместителях указанного выше "замещенного алкила" включают в себя, например, 1 или 2 группы, выбранные из следующих групп от (А) до (K).

(A) алкил, необязательно замещенный алкокси,

(B) алканоил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы а,

(C) алканоиламино,

(D) алкоксикарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы b,

(E) алкилсульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы с,

(F) замещенный гетероциклической группой сульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы d,

(G) арилкарбонил,

(Н) аралкилкарбонил,

(I) аминосульфонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,

(J) циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный гидроксилом или циано, или

(K) карбамоилкарбонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, и т.д.

[Группа а]

(a) алкокси,

(b) циано,

(c) гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила, алкоксикарбонила и алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена и алкокси,

(d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из следующих групп от (i) до (iii),

(i) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и алкилсульфонила, и амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из алкилсульфонила и алкила,

(ii) алкоксикарбонил и

(iii) алканоил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси, циано и амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом,

(e) алкилсульфонил,

(f) гидроксил и

(g) галоген.

[Группа b]

(a) алкокси и

(b) гидроксил.

[Группа с]

(a) алкокси и

(b) гидроксил.

[Группа d]

(a) гидроксил,

(b) алкил,

(c) галогеналкил и

(d) алкоксикарбонил.

Заместители "необязательно замещенной гетероциклической группы" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, (А) оксо, (В) алкоксикарбонил, (С) алканоил, необязательно замещенный циано, (D) алкил, необязательно замещенный гидроксилом, (Е) алкилсульфониламино, (F) алкилсульфонил, (G) карбонил, замещенный гетероциклической группой, (Н) аминосульфонил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, (I) карбамоил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом, или (J) галоген, и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного циклоалкила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, (А) алкокси или (В) гидроксил, и "необязательно замещенный циклоалкил" может необязательно иметь 1-2 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного уреидо" в выше указанных заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из алкокси и гидроксила, и "необязательно замещенный уреидо" может необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного карбамоила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, 1-2 одинаковых или разных алкила, и т.д.

Заместители "необязательно замещенного карбамоилокси" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например:

(A) гетероциклическую группу,

(B) алкил, необязательно замещенный 1 или 2 одинаковыми или разными группами, выбранными из (а) алкокси, (b) гидроксила, (с) циано, (d) карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 одинаковыми или разными алкилами, и т.д.

Заместители "карбонилокси, замещенного необязательно замещенной гетероциклической группой" в указанных выше заместителях "замещенного алкила", включают в себя, например, (А) гидроксил, (В) алкил, (С) гидроксиалкил, (D) алканоил и т.д.

Заместители "необязательно замещенного аминосульфонила" в указанных выше заместителях "замещенного алкила" включают в себя, например, алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и "необязательно замещенный аминосульфонил" может необязательно иметь 1-2 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного арила" и "необязательно замещенной гетероциклической группы" в R² включают в себя, например:

(1) необязательно замещенный алкил,

(2) необязательно замещенный алкокси,

(3) галоген,

(4) гетероциклическую группу или

(5) амино, необязательно моно- или дизамещенный алкилом,

(6) гидроксил и т.д.,

и они могут необязательно иметь 1-3 одинаковых или разных заместителя.

Заместители "необязательно замещенного алкила" в указанных выше заместителях R² включают в себя, например, (А) галоген, (В) алкоксикарбонил и т.д., и "необязательно замещенный алкил" может необязательно иметь одинаковые или разные 1 или 2 группы. Заместители "необязательно замещенного алкокси" в указанных выше заместителях R² включают в себя, например, 1-3 атома галогена, и т.д.

R² предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил. Когда R² представляет собой замещенный фенил, по меньшей мере один заместитель предпочтительно находится в мета-положении. Заместитель предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкокси, более предпочтительно С1-С4-алкокси, особенно предпочтительно метокси.

"Гетероциклическая группа" и гетероциклическая группа "карбонила, замещенного гетероциклической группой," и "карбонилокси, замещенного гетероциклической группой" в заместителях R¹ предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, особенно морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, гексагидроазепинил, гексагидрооксазепинил, азетидинил, пиридил, пиримидил, тиазол, пиразол, тетрагидропиран и т.д.

"Гетероциклическая группа" заместителей в необязательно замещенном амино" и "необязательно замещенном карбамоилокси", и гетероциклическая группа "сульфонила, замещенного гетероциклической группой" и "карбонила, замещенного гетероциклической группой" в заместителях R¹ предпочтительно включает в себя указанную выше гетероциклическую группу.

"Гетероциклическая группа" R² предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, особенно пиридил, пиримидинил, индолил, хинолил, 2,3-дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т.д.

"Гетероциклическая группа" заместителей в R² предпочтительно включает в себя 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, особенно пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Когда R⁴ представляет собой галоген, галоген предпочтительно является фтором, и особенно предпочтительно, когда R⁴ представляет собой фтор и R³ представляет собой водород.

R⁵ предпочтительно представляет собой водород.

Фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения включает в себя, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид, или соль органической кислоты, такую ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат и т.д. Когда соединение настоящего изобретения имеет кислотную группу, такую как карбокси, соль с основанием (например, соль щелочного металла, такая как соль натрия, соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция, соль органического основания, такая как соль триэтиламина, соль аминокислоты, такая как соль лизина) также включена в контекст.

Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль включает в себя как внутримолекулярную соль, так и ее сольват, такой как ее гидрат.

Соединение (1) настоящего изобретения может существовать в виде оптически активных изомеров на основе его асимметричного атома углерода и включает в себя любую из форм его изомеров и их смеси. Кроме того, когда соединение (1) настоящего изобретения имеет двойную связь или циклоалкандиил, соединение может существовать в форме цис- или транс-конфигурации и соединение может существовать в виде таутомеров на основе ненасыщенных связей, таких как в карбониле. Соединение (1) настоящего изобретения может включать в себя также любые изомеры и их смеси.

Соединение (1) настоящего изобретения можно получить согласно нижеследующим способам. Нижеследующие способы иллюстрируются посредством соединения (1-а), если не указано иначе, и соединение (1) можно получить с применением соответствующего исходного соединения.

Способ 1: соединение (1-а) можно получить согласно следующему способу:

1) Галогенирование

где Hal' представляет собой галоген, такой как бром, иод и другие символы имеют такие

же значения, как указаны выше.

Соединение (3) получают согласно способу, например, описанному в Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922. А именно, соединение (2) подвергают реакции с галогеном (например, бромом, иодом) в растворителе (например, ДМФА, ДМСО) в присутствии щелочи (например, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия) или органического основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина) при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до комнатной температуры в течение от 30 минут до 5 часов с получением соединения (3).

Соединение (1-а) получают согласно способу, например, описанному в Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366 и Journal of the American Chemical Society, 1968, 90, 5518-5526. A именно, соединение (3) подвергают реакции с соединением (4) в растворителе (например, ДМФА, ДМСО, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире, ацетонитриле, метаноле, этаноле, ацетоне, изопропаноле) в присутствии катализатора (например, ацетат палладия-трифенилфосфин, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)) и основания (например, триэтиламина, иодида тетрабутиламмония), получая при этом соединение (1-а).

Способ 2: соединение (1-а) можно также получить согласно следующему способу:

где R^A представляет собой алкил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Реакцию соединения (3) и соединения (5) можно проводить способом, аналогичным способу 1.

Соединение (6) обрабатывают водным раствором кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия) в растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) или без растворителя, получая при этом соединение (7).

Соединение (7) обрабатывают галогенирующим агентом (например, N-бромсукцинимидом, N-хлорсукцинимидом) и трифенилфосфином и основанием (например, триэтиламином, диизопропилэтиламином, N,N-диметиланилином) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) и затем подвергают реакции с соединением (8) в при такой же температуре в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).

Способ 3: соединение (1-а) можно также получить согласно следующему способу:

где R^B представляет собой алкил или арил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Соединение (9) подвергают реакции с соединением (10-А) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).

Соединение (9) подвергают также реакции с соединением (10-В) в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) в присутствии основания (например, гидрида натрия, диизопропиламида лития, н-бутиллития) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (1-а).

Способ 4: соединение (6) можно также получить согласно следующему способу:

1) Восстановитель или реактив Гриньяра

где R^B представляет собой алкил или арил, каждый из R^C и R^D представляет собой алкил, Q представляет собой водород, -В(ОН)₂, -B(OR^E)(OR^F) или -Sn(R^G)₃, каждый из R^E и R^F представляет собой алкил или R^E и R^F соединятся друг с другом с образованием алкилена с неразветвленной или разветвленной цепью, R^G представляет собой алкил и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Соединение (9) получают согласно следующим способам (1)-(3).

(1) Соединение (3) подвергают реакции с соединением (14) в растворителе (например, DME, ТГФ, 1,4-диоксане, ДМФА, DMA, толуоле, бензоле, воде или их смеси) в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида, ацетата палладия(II)) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение от 1 часа до 3 дней и затем обрабатывают кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой), получая при этом соединение (9), у которого R⁴ представляет собой метил.

Когда применяют соединение (14), у которого Q представляет собой -В(ОН)₂ или -B(OR^E)(OR^F), предпочтительно можно добавить основание. Основание может включать в себя, например, неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, фторид щелочного металла, и органическое основание, такое как триэтиламин.

Когда применяют соединение (14), у которого Q представляет собой водород, предпочтительно можно добавить лиганд и соль или основание. Лиганд может включать в себя, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, метилдифенилфосфин и соль или основание может включать в себя, например, соль металла, такую как нитрат серебра, ацетат таллия, и органическое основание, такое как триэтиламин.

(2) Соединение (11) или соединение (13), которые получают конденсацией соединения (11) с соединением (12) с применением агента конденсации (например, DCC, WSC) и т.д. общепринятым способом, восстанавливают восстановителем (например, литийалюминийгидридом, натрийборогидридом) в растворе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при 0-100°С в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (9), у которого R⁴ представляет собой водород.

(3) Соединение (13) подвергают реакции с R⁴MgHal, где каждый символ имеют такие же значения, как указаны выше, в растворителе (например, диоксане, ТГФ, диэтиловом эфире) при температуре от температуры, достигаемой при охлаждении льдом, до комнатной температуры в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (9), где R⁴ представляет собой алкил.

Реакцию соединения (9) и соединения (10-С) или соединения (10-D) можно проводить способом, аналогичным способу 3.

Способ 5: соединение (7), у которого R⁴ представляет собой алкил и R³ представляет собой водород, можно также получить согласно следующему способу:

1) Основание, 2) Гидролиз

где R^4a представляет собой алкил, Hal² представляет собой хлор или бром и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Соединение (3) и соединение (15) обрабатывают палладиевым катализатором (например, дихлорбистрифенилфосфинпалладием, тетракистрифенилфосфинпалладием, ацетатом палладия, трисдибензилиденацетондипалладием) в растворителе (например, ДМСО, ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, ацетонитриле, толуоле) в присутствии иодида меди (I) и основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина) при 0°С-100°С в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (16).

Соединение (16) подвергают реакции с соединением (17-а) или соединением (17-b) в присутствии соли меди (I) (например, иодида меди (I), бромида меди (I), цианида меди (I)) в растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, циклогексане) при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов, получая при этом соединение (18).

Соединение (18) обрабатывают основанием (например, метоксидом натрия, этоксидом натрия, DBU) в растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, 1,4-диоксане, диэтиловом эфире, ацетонитриле) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-12 часов, получая при этом соединение (19).

Гидролиз соединения (19) можно проводить способом, аналогичным способу 2.

Способ 6: соединение (7), где R⁴ представляет собой галоген и R³ представляет собой водород, можно получить согласно следующему способу:

1) Гидролиз

где R^4b представляет собой галоген и другие символы имеют такие же значения, как указаны выше.

Соединение (16) обрабатывают галогенидом цезия или галогенидом водорода в растворителе (например, ДМСО, ДМФА) при температуре от комнатной до температуры флегмы в течение 1-48 часов, получая при этом соединение (20).

Данную реакцию можно проводить в присутствии основания (например, калийгидрофторида, натрийгидрофторида) и воды, если необходимо.

Гидролиз соединения (20) можно проводить способом, аналогичным способу 2.

Способ 7: в способе 1 вместо соединения (4) можно применять следующее соединение (4')

для получения соединения (1-b):

Соединение (1-b) можно также получить реакцией и обработкой способом, аналогичным способу 2 или 3, с применением соответствующего исходного соединения, как описано выше.

Способ 8: соединение (2), у которого R⁵ представляет собой водород и группа формулы

является группой формулы

можно получить согласно следующему способу

где каждый символ имеет такое же значение, как указано выше.

Соединение (22) получают согласно способу, описанному в Chem. Pharm. Bull., 50(8), 1066 (2002). А именно, соединение (21) восстанавливают восстановителем (например, диизобутилалюминийгидридом, триацетоксиборогидридом натрия, цианоборогидридом натрия, литийалюминийгидридом, борогидридом натрия) в растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле) при температуре от -78°