Противоопухолевые соединения дигидропиран-2-она

Противоопухолевые соединения дигидропиран-2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям, их применению в качестве противоопухолевых агентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В 1990, Gunasekera SP et al. описали выделение нового полигидроксилированного лактона, (+)-дискодермолид, из глубоководной карибской губки Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915, and J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).

(+)-Дискодермолид

Это соединение относится к мощным противоопухолевым агентам (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 and ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), обладающим действием, подобным действию клинически проверенного противоракового агента паклитаксел (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667). Оба натуральных продукта подавляют клеточный цикл в M фазе, способствуют образованию микротрубочек и оказывают одинаковое ингибирующее действие на рак молочной железы (IC₅₀ 2,4 нМ и 2,1 нМ, соответственно).

С другой стороны, некоторые необычные линейные дипептиды, содержащие функциональную группу N-ациленамид, были выделены из миксобактерий, принадлежащих к роду Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886, and Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Более конкретно, эти соединения являются крокацинами A, B, C и D и являются группой ингибиторов транспорта электронов.

Крокацины A-D умеренно ингибируют рост некоторых грамположительных бактерий и являются мощными ингибиторами животных клеточных культур и некоторых дрожжей и грибов. Наиболее активным является крокацин D, который демонстрирует MIC 1,4 нг/мл против грибов Saccharomyces cereυisiae и сильную токсичность (IC₅₀ 0,06 мг/л) к клеточной культуре фибробластов мышей L929.

Рак является основной причиной гибели животных и человека. Колоссальные попытки делались и делаются для получения противоопухолевого агента, активного и безопасного для введения пациентам, страдающим раком. Проблема, решаемая данным изобретением, состоит в получении соединений, которые полезны для лечения рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте, данное изобретение связано с соединениями общей формулы I или их фармацевтически приемлемыми солями, производными, таутомерами, пролекарствами или стереоизомерами.

где R₁ выбирают из водорода, OR_a, OCOR_a, OCOOR_a, NR_aR_b, NR_aCOR_b и NR_aC(NR_a)NR_aR_b;

каждый R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила;

каждый R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇ и R₄₈ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂- C₁₂ алкинила;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, или R₅ и R₄₈ вместе с соответствующим атомом N и атомом C, к которым они присоединены, могут образовывать замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

каждый R_a и R_b независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы; и

каждая пунктирная линия обозначает необязательную дополнительную связь.

В другом аспекте, данное изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, производным, таутомерам, пролекарствам или стереоизомерам для применения в качестве лекарственного средства, в частности в качестве лекарственного средства для лечения рака.

В другом аспекте, данное изобретение также относится к применению соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, производных, таутомеров, пролекарств или стереоизомеров для лечения рака или для получения лекарственного средства, предпочтительно, для лечения рака. Другими аспектами данного изобретения являются способы лечения и соединения для применения в этих способах. Поэтому данное изобретение также относится к способу лечения любого млекопитающего, в частности человека, пораженного раком, который включает введение пораженному раком пациенту терапевтически эффективного количества соединения, определенного выше.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, производные, таутомеры, пролекарства или стереоизомеры, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Данное изобретение также относится к выделению соединений формулы I из губки семейства Raspailiidae, род Lithoplocamia, вид lithistoides, способу их получения и образованию производных этих соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I, как описано выше.

В этих соединениях заместители могут быть выбраны согласно следующим принципам.

Алкильные группы могут быть разветвленные или неразветвленные и, предпочтительно, имеют от 1 до около 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп содержит от 1 до около 6 атомов углерода. Даже более предпочтительные алкильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил, втор-бутил, изобутил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях в соответствии с данным изобретением. Другой предпочтительный класс алкильных групп содержит от 6 до около 10 атомов углерода; и даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода. Гептил, октил и нонил являются наиболее предпочтительными алкильными группами в этом классе.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях в соответствии с данным изобретением могут быть разветвленными или неразветвленными, содержать одну или более ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп содержит от 2 до около 6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются алкенильные и алкинильные группы, содержащие 2, 3 или 4 атома углерода. Другой предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп содержит от 4 до около 10 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 6 до около 10 атомов углерода; и даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода.

Подходящие арильные группы в соединениях в соответствии с данным изобретением включают соединения с одним или несколькими кольцами, включая соединения с несколькими кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типовые арильные группы содержат от 1 до 3 раздельных или конденсированных колец и от 6 до около 18 атомов углерода в кольце. Предпочтительно, арильные группы содержат от 6 до около 10 атомов углерода в кольце. Особенно предпочтительные арильные группы включают замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный фенантрил и замещенный или незамещенный антрил.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 5 до около 18 атомов в кольце. Предпочтительно, гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до около 10 атомов в кольце. Подходящие гетероароматические группы в соединениях в соответствии с данным изобретением содержат один, два или три гетероатома, выбранные из N, O или S атомов, и включают, например, кумарил, включая 8-кумарил, хинолил, включая 8-хинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридазинил, триазинил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридил. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях в соответствии с данным изобретением содержит один, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включают, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3H-индолил и хинолизинил.

Указанные выше группы могут быть замещены в одном или более доступных положениях подходящими группами, такими как OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')₂, защищенная OH, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R' групп независимо выбирают из группы, включающей водород, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, CO₂H, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Если такие группы замещены сами, заместители могут быть выбраны из представленного выше списка.

Подходящие галогеновые заместители в соединениях в соответствии с данным изобретением включают F, Cl, Br и I.

Подходящие защитные группы для OH хорошо известны специалисту в данной области техники. Общий обзор защитных групп в органической химии представлен в Wuts, PGM and Greene TW Protecting Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed. Wiley-Interscience, и в Kocienski PJ Protecting Groups, 3^rd Ed. Georg Thieme Verlag. В этих ссылках представлены разделы, описывающие защитные группы для OH. Все эти источники включены посредством ссылок полностью. Примеры таких защищенных OH включают простые эфиры, силилэфиры, сложные эфиры, сульфонаты, сульфенаты и сульфинаты, карбонаты и карбаматы. При применении простых эфиров защитные группы для OH могут быть выбраны из группы, включающей метил, метоксиметил, метилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, п-нитробензилоксиметил, o-нитробензилоксиметил, [(R)-1-(2-нитрофенил)этокси]метил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, [(п-фенилфенил)окси]метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-цианоэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метоксиметил, o-бис(2-ацетоксиэтокси)метил, тетрагидропиранил, фтористый тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3α,4,5,6,7,7α-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 2-гидроксиэтил, 2-бромэтил, 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 1-метил-1-феноксиэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-дианизил-2,2,2-трихлорэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропил, 1-(2-цианоэтокси)этил, 2-триметилсилилэтил, 2-(бензилтио)этил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, циклогексил, 1-метил-1'-циклопропилметил, аллил, пренил, циннамил, 2-феналлил, пропаргил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, пентадиенилнитробензил, пентадиенилнитропиперонил, галобензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, п-цианобензил, фтористый бензил, 4-фтористый алкоксибензил, триметилсилилксилил, п-фенилбензил, 2-фенил-2-пропил, п-ациламинобензил, п-азидобензил, 4-азидо-3-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, п-(метилульфинил)бензил, п-силетанилбензил, 4-ацетоксибензил, 4-(2-триметилсилил)этоксиметоксибензил, 2-нафтилметил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, 2-хинолинилметил, 6-метокси-2-(4-метилфенил-4-хинолинметил, 1-пиренилметил, дифенилметил, 4-метоксидифенилметил, 4-фенилдифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, тирфенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4"-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4"-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил, 4,4'-диметокси-3"-[N-(имидазолилметил)]тритил, 4,4'-диметокси-3"-[N-(имидазолилэтил)карбамоил]тритил, бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 4-(17-тетрабензо[a,c,g,i]фторенилметил)-4,4''-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-фенилтиоксантил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 4,5-бис(этоксикарбонил)-[1,3]-диоксолан-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксид. В случае силилэфиров, защитная группа для OH может быть выбрана из группы, включающей триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ди-трет-бутилметилсилил, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилил, трис(триметилсилил)силил, (2-гидроксистирил)диметилсилил, (2-гидроксистирил)диизопропилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, трет-бутоксидифенилсилил, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1-ил и фтористый силил. В случае применения сложных эфиров в качестве защитных групп для OH, они могут быть выбраны из группы, включающей формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трихлорацетамид, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, фенилацетат, дифенилацетат, 3-фенилпропионат, бисфтористый цепной пропаноил, 4-пентеноат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, 5[3-бис(4-метоксифенил)гидроксиметилфенокси]левулинат, пивалоат, 1-адамантоат, кротонат, 4-метоксикторонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, 4-бромбензоат, 2,5-дифторбензоат, п-нитробензоат, пиколинат, никотинат, 2-(азидометил)бензоат, 4-азидобутират, (2-азидометил)фенилацетат, 2-{[(тритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[(4-метокситритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[метил(тритилтио)амино]метил}бензоат, 2-{{[(4-метокситритил)тио]метиламино}метил}бензоат, 2-(аллилокси)фенилацетат, 2-(пренилоксиметил)бензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-2-нитробензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-4-нитробензоат, 4-бензилоксибутират, 4-триалкилсилилоксибутират, 4-ацетокси-2,2-диметилбутират, 2,2-диметил-4-пентеноат, 2-йодбензоат, 4-нитро-4-метилпентаноат, o-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2-(хлорацетоксиметил)бензоат, 2-[(2-хлорацетокси)этил]бензоат, 2-[2-(бензилокси)этил]бензоат, 2-[2-(4-метоксибензилокси)этил]бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат, o-(метоксикарбонил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N'-тетраметилфосфордиамидат и 2-хлорбензоат. В случае сульфонатов, сульфенатов и сульфинатов, защитная группа для OH может быть выбрана из группы, включающей сульфат, аллилсульфонат, метансульфонат, бензилсульфонат, тозилат, 2-[(4-нитрофенил)этил]сульфонат, 2-трифторметилбензолсульфонат, 4-монометокситритилсульфенат, алкил 2,4-динитрофенилсульфенат, 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-он-1-сульфинат, борат и диметилфосфинотиолил. В случае карбонатов, защитная группа для OH может быть выбрана из группы, включающей метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, 9-фторенилметилкарбонат, этилкарбонат, бромэтилкарбонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 2-(триметилсилил)этилкарбонат, 2-[диметил(2-нафтилметил)силил]этилкарбонат, 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат, 2-(трифенилфосфонил)этилкарбонат, цис-[4-[[(метокситритил)сульфенил]окси]тетрагидрофуран-3-ил]оксикарбонат, изобутилкарбонат, трет-бутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, циннамилкарбонат, пропаргилкарбонат, п-хлорфенилкарбонат, п-нитрофенилкарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, 6-бром-7-гидроксикумарин-4-илметилкарбонат, бензилкарбонат, o-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, антрахинон-2-илметилкарбонат, 2-данзилэтилкарбонат, 2-(4-нитрофенил)этилкарбонат, 2-(2,4-динитрофенил)этилкарбонат, 2-(2-нитрофенил)пропилкарбонат, алкил 2-(3,4-метилендиокси-6-нитрофенил)пропилкарбонат, 2-циано-1-фенилэтилкарбонат, 2-(2-пиридил)амино-1-фенилэтилкарбонат, 2-[N-метил-N-(2-пиридил)]амино-1-фенилэтилкарбонат, фенацилкарбонат, 3',5'-диметоксибензоинкарбонат, метил дитиокарбонат и S-бензилтиокарбонат. И в случае карбаматов, защитная группа для OH может быть выбрана из группы, включающей диметилтиокарбамат, N-фенилкарбамат, N-метил-N-(o-нитрофенил)карбамат. Упоминание этих групп не должно рассматриваться как ограничение объема данного изобретения, так как они указаны только как иллюстрация защитных групп для OH, но другие группы, имеющие указанную функцию, могут быть известны специалисту в данной области техники, и они также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства" относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое, при введении пациенту, способно давать (прямо или косвенно) описанное здесь соединение. Однако должно быть понятно, что нефармацевтически приемлемые соли также попадают в объем данного изобретения, так как они могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может проводиться способами, известными в данной области техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли представленных здесь соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими методами. Обычно такие соли, например, получают взаимодействием свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно предпочтительна водная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают минеральные кислотно-аддитивные соли, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, и органические кислотно-аддитивные соли, такие как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и органические основно-аддитивные соли, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и соли основных аминокислот.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в кристаллической форме, либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов (например, гидратов), и подразумевается, что обе формы включены в объем данного изобретения. Способы сольватации широко известны в данной области техники.

Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы I, попадает в объем и сущность данного изобретения. Термин «пролекарство» применяют в его широчайшем смысле, и он охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения в соответствии с данным изобретением. Такие производные легко распознаются специалистами в данной области техники и включают, например, соединения, в которых свободная гидроксигруппа превращается в производное сложного эфира.

Любое соединение, указанное здесь, представляет конкретное соединение, а также определенные варианты или формы. В частности, указанные здесь соединения могут иметь асимметричные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры указанных здесь соединений и их смеси включены в объем данного изобретения. Таким образом, любое данное соединение, указанное здесь, представляет любой рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропизомерных форм и их смеси. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением, представленные указанной выше формулой I, могут включать энантиомеры в зависимости от их асимметрии или диастереоизомеры. Стереоизомерия около двойной связи также возможна, поэтому в некоторых случаях молекула может существовать как (E)-изомер или (Z)-изомер. Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет иметь собственную изомерию, которая может быть одинаковой или отличной от стереоизомерии других двойных связей в молекуле. Отдельные изомеры и смеси изомеров попадают в объем данного изобретения.

Далее, указанные здесь соединения могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), в виде таутомеров или атропизомеров. Более конкретно, термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Обычные таутомерные формы включают амин-имин, амид-имид, кето-енол, лактам-лактим и т.д. Дополнительно, любое указанное здесь соединение представляет гидраты, сольваты и полиморфы, их смеси, когда такие формы существуют в среде. Кроме того, указанные здесь соединения могут существовать в меченных изотопами формах. Все геометрические изомеры, таутомеры, атропизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и меченные изотопами формы указанных здесь соединений попадают в объем данного изобретения.

Для более конкретного описания, некоторые количественные выражения, данные здесь, не обозначены термином «около». Понятно, что независимо от того, применяется термин «около» недвусмысленно или нет, каждое указанное здесь количество относится к фактическому данному значению, а также относится к приблизительным значениям такого данного значения, которые обоснованно предполагаются специалистом в данной области техники, включая эквиваленты и приближенные значения, возникающие из-за экспериментальных и/или условий измерения для такого данного значения.

В соединениях общей формулы I, особенно предпочтительным R₁ является водород, OR_a и OCOR_a, где R_a выбирают из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенное предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и даже более предпочтительным является водород, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил. Водород, OH и метокси являются наиболее предпочтительными R₁ группами.

Особенно предпочтительными R₂ и R₃ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительными R₂ и R₃ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, и даже более предпочтительно, водород.

Особенно предпочтительными R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇ и R₄₈ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительными R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅, R_46, R₄₇ и R₄₈ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, и даже более предпочтительным является водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, включая замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями указанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')₂, защищенный OH, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей водород, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Если такие группы сами замещены, заместители могут быть выбраны из представленного выше списка. Даже более предпочтительными заместителями указанных выше групп являются OH, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или o-гидроксифенил, индолил, включая 1-, 2- и 3-индолил, и имидазолил, включая 4- и 5-имидазолил. Водород, метил, изопропил, трет-бутил и бензил являются наиболее предпочтительными R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇ и R₄₈ группами. Более конкретно, особенно предпочтительно R₄₂, R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ являются водородом. Особенно предпочтительно R₄₁ и R₄₃ являются метилом. И особенно предпочтительно R₄₈ является изопропилом, трет-бутилом или бензилом.

Особенно предпочтительными R₅ и R₆ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительными R₅ и R₆ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; и даже более предпочтительными являются водород, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил. Водород является наиболее предпочтительным.

В другом варианте изобретения, также предпочтительно, чтобы R₅ и R₄₈ вместе с соответствующими N атомом и C атомом, к которым они присоединены, образовывали замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Предпочтительной гетероциклической группой является пирролидинил, включая 1-, 2- и 3-пирролидинил.

Особенно предпочтительным R₇ является водород, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил и замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, и более предпочтительным, является водород, замещенный C₁-C₁₂ алкил и замещенный C₂-C₁₂ алкенил. Предпочтительный замещенный алкил и замещенный алкенил может присутствовать не только в одном, но и в двух или более заместителях. Более предпочтительными алкильными группами являются такие, которые содержат от 6 до около 10 атомов углерода; и даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода. Гептил, октил и нонил являются наиболее предпочтительными алкильными группами. С другой стороны, более предпочтительными алкенильными группами являются такие, которые содержат от 6 до около 10 атомов углерода; и даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода. Окта-1,6-диентил, окта-1,5-диенил, окта-1,4-диенил, окта-1,3-диенил, нона-1,7-диенил, нона-1,6-диенил, нона-1,5-диенил, нона-1,4-диенил, нона-1,3-диенил, гепта-1,5-диенил, гепта-1,4-диенил, гепта-1,3-диенил являются наиболее предпочтительными алкенильными группами. Предпочтительными заместителями для указанных алкильных и алкенильных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')₂, защищенный OH, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R' групп независимо выбирают из группы, включающей водород, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил, и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа. Если такие группы сами являются замещенными, заместители могут быть выбраны из представленного выше списка. Более предпочтительными заместителями для указанных выше алкильных и алкенильных групп являются галоген, OR', =O, OCOR^', OCONHR', OCON(R')₂ и защищенный OH, где каждую из R' групп предпочтительно выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила и замещенного или незамещенного арила. Даже более предпочтительными заместителями для указанных алкильных и алкенильных групп являются галоген, OR', =O, OCONHR', OCON(R')₂ и защищенный OH, где защитную группу для OH предпочтительно выбирают из триметилсилила, триэтилсилила, триизопропилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, диметилгексилсилила, 2-норборнилдиметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трибензилсилила, три-п-ксилилсилила, трифенилсилила, дифенилметилсилила, ди-трет-бутилметилсилила, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилила, трис(триметилсилил)силила, (2-гидроксистирил)диметилсилила, (2-гидроксистирил)диизопропилсилила, трет-бутилметоксифенилсилила, трет-бутоксидифенилсилила, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1-ила и фтористого силила и где каждую из R' групп более предпочтительно выбирают из водорода, незамещенного C₁-C₆ алкила и замещенного или незамещенного арила. Cl, OH, =O, OCONH₂, OCONHфенил и защищенный OH, где защитную группу для OH предпочтительно выбирают из триметилсилила, триэтилсилила, триизопропилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, диметилгексилсилила, 2-норборнилдиметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трибензилсилила, три-п-ксилилсилила, трифенилсилила, дифенилметилсилила, ди-трет-бутилметилсилила, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилила, трис(триметилсилил)силила, (2-гидроксистирил)диметилсилила, (2-гидроксистирил)диизопропилсилила, трет-бутилметоксифенилсилила, трет-бутоксидифенилсилила, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1-ила и фтористого силила, являются наиболее предпочтительными заместителями для таких алкильных и алкенильных групп.

Особенно предпочтительным является присутствие одной или более дополнительных связей в местах, обозначенных пунктирной линией. Более предпочтительным является присутствие дополнительной связи во всех местах, обозначенных пунктирной линией. Кроме того, стереохимия каждой двойной связи может существовать как (E) или (Z). Отдельные изомеры и смеси изомеров попадают в объем данного изобретения.

Более конкретно, в данном изобретении представлены соединения общей формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, производные, таутомеры, пролекарства или стереоизомеры

где R₁ выбирают из водорода, OR_a, OCOR_a, OCOOR_a, NR_aR_b, NR_aCOR_b и NR_aC(NR_a)NR_aR_b;

каждый R₄₁, R₄₃ и R₄₈ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, или R₅ и R₄₈ вместе с соответствующими атомом N и атомом C, к которым они присоединены, могут образовывать замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

каждый R_a и R_b независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы; и

каждая пунктирная линия представляет необязательную дополнительную связь.

В соединениях общей формулы II, особенно предпочтительным R₁ является водород, OR_a и OCOR_a, где R_a выбирают из водорода и замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила. Особенно предпочтительным R_a является водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆ алкил; и даже более предпочтительным является водород, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил. Водород, OH и метокси являются наиболее предпочтительными R₁.

Особенно предпочтительными R₄₁, R₄₃ и R₄₈ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительными R₄₁, R₄₃ и R₄₈ являются водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆ алкил, и даже более предпочтительным является водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, включая замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями указанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')₂, защищенный OH, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей водород, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Если такие группы замещены сами, заместители могут быть выбраны из представленного выше списка. Даже более предпочтительными заместителями указанных выше групп являются OH, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или o-гидроксифенил, индолил, включая 1-, 2- и 3-индолил, имидазолил, включая 4- и 5-имидазолил. Водород, метил, изопропил, трет-бутил и бензил являются наиболее предпочтительными R₄₁, R₄₃ и R₄₈ группами. Более конкретно, особенно предпочтительными R₄₁ и R₄₃ являются метил, и особенно предпочтительным R₄₈ является изопропил, трет-бутил или бензил.

Особенно предпочтительными R₅ и R₆ являются водород и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил. Более предпочтительными R₅ и R₆ являются водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆ алкил; и даже более предпочтительными являются водород, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил. Водород является наиболее предпочтительным.

В другом варианте данного изобретения также предпочтительно, чтобы R₅ и R₄₈ вместе с соответствующими атомом N и атомом C, к которым они присоединены, образовывали замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Предпочтительной гетероциклической группой является пирролидинил, включая 1-, 2- и 3-пирролидинил.

Особенно предпочтительным R₇ является водород, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алк