Азабензотиофенильные соединения и способы применения

Азабензотиофенильные соединения и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка является международной патентной заявкой, испрашивающей приоритет предварительной заявки на патент США № 60/839163, поданной 21 августа 2006, предварительной заявки на патент США № 60/871600, поданной 22 декабря 2006, и предварительной заявки на патент США № 60/917624, поданной 11 мая 2007, включенных в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к азабензотиофенильным соединениям с противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно, к азабензотиофенильным соединениям, ингибирующим активность киназы МЕК. Изобретение также относится к способам применения соединений для диагностики in vitro, in situ и in vivo или обработки клеток млекопитающих или лечения ассоциированных патологических состояний.

Предпосылки создания изобретения

В поисках понимания того, каким образом Ras передает внеклеточные сигналы роста, метаболический путь киназы МАР (митогенактивированного белка) (МАРК) выявлен как критический путь между мембраносвязанной Ras и ядрами. Метаболический путь МАРК охватывает каскад событий фосфорилирования, включающий три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (киназа киназы MAP) и ERK (киназа MAP). Активная GTP-связанная Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию киназы Raf. Затем Raf фосфорилирует МЕК1 и 2 по двум сериновым остаткам (S218 и S222 в случае МЕК1 и S222 и S226 в случае МЕК2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Затем активированная МЕК фосфорилирует только ее известные субстраты - киназы МАР, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK МЕК происходит по Y204 и Т202 в случае ERK1 и Y185 и Т183 в случае ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем перемещается в ядро, где она накапливается (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлекается в некоторые важные клеточные функции, включая, но не ограничиваясь ими, ядерный перенос, сигнальную трансдукцию, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосомы, и процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). В целом обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, которая приводит к пролиферации и в некоторых случаях дифференцировке (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

Имеются серьезные свидетельства того, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназ, вовлеченных в каскад реакций киназы МАР, ведет к нерегулируемой клеточной пролиферации и, очевидно, образованию опухоли при пролиферативных заболеваниях. Например, некоторые карциномы содержат мутации, которые приводят в непрерывной активации такого каскада из-за непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут приводить к нарушениям дезактивации активированного GTP-связанного комплекса Ras, причем снова приводят к активации каскада реакции киназы МАР. Мутированные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% раковых заболеваний толстой кишки и более 90% раковых заболеваний поджелудочной железы, а также при многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). В последнее время мутации bRaf идентифицированы в более чем 60% случаев злокачественной меланомы (Davies H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Такие мутации bRaf приводят к конститутивно активному каскаду киназы МАР. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также показывают конститутивный или сверхактивацию пути обмена киназы МАР при раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822).

МЕК выявлена как привлекательная терапевтическая мишень в пути обмена киназы МАР. МЕК по ходу сигнального пути Ras и Raf является высокоспецифической для фосфорилирования киназы МАР; действительно, единственными известными субстратами фосфорилирования МЕК являются киназы МАР ERK1 и 2. В некоторых исследованиях показано, что ингибирование МЕК имеет потенциально благоприятное терапевтическое действие. Например, показано, что низкомолекулярные ингибиторы МЕК ингибируют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах у голых мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5(7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr., 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle H., IBC, 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep., 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию (allodynia) у животных (WO 01/053090, опубликована 25 января 2001) и ингибируют рост клеток острого миелоидного лейкоза (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108(6), 851-859).

Некоторые низкомолекулярные ингибиторы МЕК также обсуждаются в, например, WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Все еще существует потребность в новых ингибиторах МЕК в качестве эффективных и безопасных терапевтических средств для лечения различных пролиферативных заболеваний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью МЕК, а также заболевания, модулируемые каскадом МЕК.

Сущность изобретения

Изобретение относится, в общем, к азабензотиофенильным соединениям формулы I (и/или их сольватам и солям), обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью и, более конкретно, активностью ингибирования киназы МЕК. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные расстройства характеризуются модуляцией функции киназы МЕК, например, за счет мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения данного изобретения и их композиции полезны при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, и/или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

где Z¹ представляет собой CR¹ или N;

Z² представляет собой CR² или N;

Z³ представляет собой CR³ или N;

Z⁴ представляет собой CR⁴ или N;

где один или два из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из Н, галогена, CN,

CF₃, -OCF₃, -NO₂, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)OR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y)OR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹³C(=Y)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(=Y)(OR¹¹)(OR¹²),

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂(OR¹¹),

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)NR¹¹R¹²,

(C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, карбоциклила,

гетероциклила, арила и гетероарила;

W представляет собой

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из Н или (C₁-C₁₂)алкила;

Х¹ выбирают из R¹¹, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -S(O)R¹¹ и S(O)₂R¹¹; когда Х¹ представляет собой R¹¹ или -OR¹¹, R¹¹ или -OR¹¹ из Х¹ и -R⁵, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-С₆алкила), -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶),

-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷),

(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷,

(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹;

Х² выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,

-S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)₂,

-SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -C(O)NH₂,

-C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)CO(О)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила), -N(C₁-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,

SO₂NH(C₁-C₆)алкила, -SO₂N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -OC(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆)алкила,

-NHC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆)алкила,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и

-N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из Н, (C₁-C₁₂)алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

m и n независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y независимо представляет собой O, NR¹¹ или S;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN,

CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶),

-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷),

-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹;

каждый R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой Н, (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH,

-O(C₁-C₆)алкила, -S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила,

-N(C₁-С₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила,

-C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)С(O)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила, -N(C_1-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,

SO₂NH(C₁-C₆)алкила, -SO₂N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -OC(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆)алкила,

-NHC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆)алкила,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и

-N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN,

-OCF₃, CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,

-S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)₂,

-SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -C(O)NH₂,

-C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)С(O)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,

SO₂NH(C₁-C₆)алкила, -SO₂N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -OC(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆)алкила,

-NHC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆)алкила,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и

-N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбирают из Н, (C₁-C₁₂)алкила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-карбоциклила, -(CH₂)_n-гетероциклила и -(CH₂)_n-гетероарила;

R²¹ представляет собой (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый заместитель R²¹ необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, оксо, CN, -OCF₃,

CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,

-S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)₂,

-SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -C(O)NH₂,

-C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)С(O)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,

SO₂NH(C₁-C₆)алкила, -SO₂N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -OC(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆)алкила,

-NHC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆)алкила,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и -N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;

каждый Y' независимо представляет собой О, NR²² или S; и

R²² представляет собой Н или (C₁-C₁₂)алкил.

Настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), и дополнительно содержащей второе химиотерапевтическое средство и/или второе противовоспалительное средство. Композиции настоящего изобретения полезны для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Композиции настоящего изобретения полезны для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или композиции, содержащей указанное соединение, как таковых или в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или композиции, содержащей указанное соединение, как таковых или в комбинации со вторым противовоспалительным средством.

Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения для диагностики in vitro, in situ и in vivo или обработки клеток млекопитающего, лечения организмов или ассоциированных патологических состояний.

Подробное описание примеров вариантов осуществления

Теперь будут подробно описаны некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых поясняются прилагаемыми структурами и формулами. Хотя изобретение будет описано в связи с приведенными вариантами осуществления, следует иметь в виду, что не предполагается ограничение изобретения указанными вариантами осуществления. Напротив, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалист в данной области техники сможет представить многие способы и материалы, схожие или равнозначные описанным в данном описании, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае когда одна или несколько из включенных в описание литературных ссылок, патентов и подобных материалов отличаются или вступают в противоречие с данным описанием, включая, но без ограничения, определенные термины, применение терминов, описанные методы или подобное, это регулирует данное описание.

Определения

Термин «алкил», используемый в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с одним-двенадцатью атомами углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме, -СН₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₂)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃), 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с двумя-двенадцатью атомами углерода по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью sp², где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие ориентацию «цис» и «транс», или, альтернативно, ориентацию “E” и “Z”. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с двумя-двенадцатью атомами углерода по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью sp. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-СН≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и т.п.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу с 3-12 атомами углерода как моноциклическому кольцу и 7-12 атомами углерода как бициклическому кольцу. Бициклические карбоциклы с 7-12 атомами могут быть представлены, например, как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, и бициклические карбоциклы с 9 или 10 атомами в кольце могут быть представлены как бицикло [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-18 атомами углерода, образованный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в примерах структур как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, образованные из 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина и т.п.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном описании как взаимозаменяемые и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. с одной или несколькими двойными и/или тройными связями в пределах кольца) карбоциклическому радикалу с 3-18 атомами в кольце, в котором по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, причем остальные атомы в кольце являются атомами С, где один или несколько атомов в кольце могут быть необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл с 3-7 атомами в кольце (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных их атомов N, O, P и S) или бицикл с 7-10 атомами в кольце (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных их атомов N, O, P и S), например бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны у Paquette Leo A, “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; в “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 и до настоящего времени), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960), 82: 5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спирогруппы также входят в объем данного определения. Примерами гетероциклических групп, в которых 2 атома в кольце замещены группами оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу 5- или 6-членных колец и включает конденсированные циклические системы (по меньшей мере, один из которых является ароматическим) с 5-18 атомами, содержащему один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут присоединяться по атому углерода (углерод-присоединение) или азота (азот-присоединение), где это возможно. Как пример, но не ограничение, присоединяемые по атому углерода гетероциклы или гетероарилы присоединяются в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Как пример, но не ограничение, присоединяемые по атому азота гетероциклы или гетероарилы присоединяются в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N⁺→O^-, S(O) и S(O)₂.

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к мерам лечебного свойства, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, устранение или замедление развития заболевания, уменьшение интенсивности или ослабление болезненного состояния и ремиссию (или частичную или полную), поддающиеся обнаружению или не поддающиеся обнаружению. «Лечение» также может означать более длительную продолжительность существования по сравнению с ожидаемой, если лечение не получают. Нуждающиеся в лечении включают индивидуумов, у которых уже имеется состояние или расстройство, а также предрасположенных к приобретению болезненного состояния или расстройства, или индивидуумов, у которых состояние или расстройство необходимо предупредить.

Выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предупреждает определенное заболевание, состояние или расстройство, (ii) облегчает, уменьшает интенсивность или устраняет один или несколько симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предупреждает или отдаляет появление одного или нескольких симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном описании. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. ослаблять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в отдаленные органы; ингибировать (т.е. ослаблять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. По степени, до которой лекарственное средство может предупреждать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Эффективность лечения рака можно измерить, например, оценивая время до развития заболевания (ТТР) и/или определяя скорость ответа (RR).

Термины «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное заболевание» в данном описании являются взаимозаменяемыми. Термин «аномальный клеточный рост» в данном описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регулирующих механизмов (например, отсутствие контактного торможения). Указанный термин включает, например, аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины «рак» и «раковый» относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающего, которое конкретно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественности. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, ректальный рак, эндометриальный рак или рак матки, рак слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, острый лейкоз, а также рак головы/головного мозга и рак шеи.

«Химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, используемое при лечении рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (tarceva®, Genetech/OSI Pharm.), бортезомиб (velcade®, Millennium Pharm.), фулвестрант (faslodex®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (femara®, Novartis), мезилат иматиниба (gleevec®, Novartis), РТК787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-флуороурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, rapamune®, Wyeth), лапатиниб (tukerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (iressa®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид cytoxan®; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогинины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая его синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные аналоги горчичного газа, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлортамин, гидрохлорид оксида мехлортамина, мельфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, uracil mustard; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энединовые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин-гамма1I и калихеамицин-омегаI1 (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33: 183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры хромпротеинэнединовых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, adriamycin® (доксорубицин, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, редорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство для пополнения фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; элфонитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лониданин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридные комплексы PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2”-трихло