Композиция, содержащая средство против деменции

Композиция, содержащая средство против деменции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей средство против деменции. Конкретнее, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции.

Уровень техники

В последние годы лечение по поводу деменции, такой как старческая деменция и деменция Альцгеймера, стала социальной проблемой, и разрабатывается множество терапевтических средств для лечения деменции. Среди них донепезил, который поставлялся в виде гидрохлорида в форме таблеток или гранул (торговое название арисепт, изготавливаемый Eisai Co., Ltd.), рассматривается как очень полезный в качестве лечебного средства, применяемого по поводу деменции типа Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, ввиду наличия действия, ингибирующего ацетилхолинэстеразу. Кроме того, в качестве лечебного средства по поводу деменции типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени был разработан мемантин гидрохлорид, который проявляет антагонизм в отношении N-метил-D-аспартата (NMDA), и он поставлялся в виде покрытых пленкой таблеток и в жидкой форме (торговое название «аксура», изготавливаемый Merz Pharmaceuticals, торговое название «наменда», изготавливаемый Forest Pharmaceuticals, Inc.).

Недавно были проведены испытания с применением этих двух средств вместе. Сообщалось, что при использовании двойного слепого метода испытания, при дополнительном введении мемантина гидрохлорида или плацебо пациентам с деменцией типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени, которым уже вводили донепезил гидрохлорид, у группы, которой вводили и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид, познавательная способность и активность повседневной жизни улучшились, по сравнению с группой, получавшей плацебо (см. непатентный документ 1). Кроме того, была также раскрыта идея получения средства, содержащего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецепторов NMDA (см. патентный документ 1 и патентный документ 2).

Между тем у большинства пациентов с деменций типа Альцгеймера не только имеется сниженная познавательная способность, но также затруднение глотания, и поэтому необходимо уделять внимание тому, чтобы сами пациенты выполняли предписанное лечение, а также снижению нагрузки лиц, обеспечивающих лечение и уход за этими пациентами. Однако в случае способа лечения, при котором имеющиеся в продаже продукты применяются вместе, необходимо, например, вводить одну таблетку донепезила гидрохлорида 1 раз в день, и, кроме того, вводить одну таблетку мемантина гидрохлорида 2 раза в день; таким образом, частота введения и принимаемые количества являются высокими, и, следовательно, возникли проблемы в отношении соблюдения предписанной схемы лечения. Кроме того, в случае композиции, содержащей 2 или более видов лекарственных средств, эти средства имеют различную растворимость и величины рКа относительно друг друга. Таким образом, трудно одновременно контролировать высвобождение двух или более средств против деменции в одной лекарственной форме, и положение дел в настоящее время таково, что в общедоступной литературе не были раскрыты специфические способы контроля высвобождения для средств против деменции, и, кроме того, не было предположений относительно необходимости повышения соблюдения пациентами предписанной схемы лечения или методик получения средства, обеспечивающего комбинированный эффект двух или более лекарственных средств против деменции, применяемых вместе.

Патентный документ 1: Международный патент №03/101458

Патентный документ 2: Заявка на патент США №2004/0087658

Непатентный документ 1: Pierre N. Tariot et al., “Memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil - a Randomized Controlled Trial”, JAMA, Vol.291, No.3, p.317-324.

Раскрытие изобретения

Проблемы, подлежащие решению посредством данного изобретения

Как описано выше, в случае проведения лечения, при котором, по меньшей мере, 2 вида лекарственных средств против деменции применяются вместе, существует потребность в композиции, которая оказывает хорошее терапевтическое действие на деменцию и которая также обеспечивает точное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. Конкретнее, существует потребность в композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой высвобождение средств против деменции является контролируемым, посредством чего можно успешно достичь комбинированного эффекта средств против деменции. Кроме того, существует потребность в разработке композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, при применении которой снижается частота введения и принимаемое количество, и, следовательно, может улучшаться соблюдение пациентами предписанной схемы лечения.

Более того, с точки зрения производительности и затрат существует потребность в разработке композиции, которую можно легко изготовить и которая обеспечивает возможность регулирования высвобождения, по меньшей мере, двух видов лекарственных средств, что является задачей настоящего изобретения.

Кроме того, существует потребность в композиции, при применении которой профили концентрации донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в крови эквивалентны друг другу, или в фармацевтическом препарате, в котором для каждого средства имеется эквивалентное соотношение между растворением в кислотном растворе и растворением в нейтральном растворе, так что на профиль концентрации лекарственного средства в крови не воздействует время опорожнения желудка.

Средства для решения проблемы

В связи с указанными выше обстоятельствами авторы провели интенсивные исследования в поисках композиции, которая содержит, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции и которая эффективна для лечения деменции, и, кроме того, может вводиться с низкой частотой, достигающей одного раза в день, и, следовательно, обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. В результате авторы обнаружили, что желаемые задачи могут быть решены посредством следующей конструкции, достигнув таким образом осуществления настоящего изобретения.

Другими словами, настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции, и, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции.

Настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой средства против деменции включают комбинацию ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы и, по меньшей мере, один антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, содержащая 2 вида частей с длительным высвобождением, в которой средство против деменции, содержащееся в одной части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в другой части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид.

Настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой часть с длительным высвобождением содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из полимерных веществ, независимых от рН и зависимых от рН. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество, а рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В еще одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой часть с длительным высвобождением включает гранулы или формованный прессованием продукт.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой растворение средств против деменции можно регулировать в соответствии с задачей изобретения. Например, в соответствии с настоящим изобретением предоставляется композиция, в которой можно регулировать растворение донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида. В частности, композицию по настоящему изобретению можно определить посредством профиля растворения или изменением процентной доли растворения в зависимости от времени растворения в тесте растворения in vitro, или величиной функции f₂ или им подобными показателями. В этом случае для такой композиции, по меньшей мере, 2 вида средств могут высвобождаться из носителя, имеющего такую же композицию.

В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена композиция, в которой двум видам средств против деменции придано свойство длительного высвобождения, при этом композиция определяется определенными профилями растворения в нейтральном растворе теста растворения. Она может быть получена так, что, по меньшей мере, 80% каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч. В этом случае величины времени растворения средств против деменции можно сделать одинаковыми или отличающимися друг от друга.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой одно средство против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области, а другое средство против деменции высвобождается на поздней стадии в нейтральной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой, по меньшей мере, 80% одного средства против деменции высвобождается в пределах времени растворения 3 ч, а, по меньшей мере, 80% другого средства против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой каждый, по меньшей мере, из двух средств против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой процентная доля растворения каждого, по меньшей мере, из двух средств против деменции в кислотном растворе теста растворения составляет, по меньшей мере, 60% при времени растворения 1 ч.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения, по меньшей мере, аналогичны или одинаковы у двух средств против деменции. Например, композицию можно определить соотношением процентных долей растворения для двух видов средств против деменции через определенное время растворения, в которое сравниваются процентные доли растворения, или величина функции f₂.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профиль растворения в кислотном растворе теста растворения и профиль растворения в нейтральном растворе теста растворения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции являются почти аналогичными или эквивалентными. В этом случае аналогичность или эквивалентность профилей растворения можно определить отношением процентной доли растворения в кислотном растворе теста растворения к процентной доле растворения в нейтральном растворе теста растворения, или величиной функции f₂.

Преимущественный эффект изобретения

При использовании композиции по настоящему изобретению можно не только достичь эффектов каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции, но, кроме того, может быть предоставлен новый способ лечения вследствие синергического эффекта этих средств против деменции. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, содержащая средства против деменции, в которой растворение можно регулировать в соответствии с симптомами и состоянием пациента и способом лечения. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, может быть предоставлен лекарственный препарат, который обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения и имеет превосходное качество, и пациент, проявляющий симптомы деменции, может принимать его без тревоги; или который обеспечивает снижение груза ответственности, лежащего на проводящем лечение лице, которое обеспечивает введение лекарственного средства. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно легко обеспечить получение фармацевтического средства, соответствующего предназначенным целям, в отношении регуляции высвобождения средств против деменции без использования специального устройства для изготовления, и, кроме того, может быть предоставлен простой, удобный способ изготовления фармацевтической композиции, при котором средства против деменции стабилизированы.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой таблицу, показывающую количественные отношения смешивания компонентов для композиций в примерах соответствующих настоящему изобретению;

Фиг.2 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 1 и 2;

Фиг.3 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 5-8;

Фиг.4 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f₂ для профилей растворения двух видов средств против деменции; и

Фиг.5 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f₂ для профилей растворения в кислотном и нейтральном растворах теста растворения.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже следует описание вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако следующие варианты осуществления являются просто иллюстративными для объяснения сущности настоящего изобретения, и они не предназначены для ограничения изобретения только этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными путями, если при этом не происходит отклонение от сущности и объема изобретения.

Средства против деменции

Нет конкретных ограничений относительно средств против деменции, применяемых в настоящем изобретении, пока это средство можно применять в качестве лекарственного средства для борьбы с деменцией. Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, 2 вида таких средств против деменции. Примеры средств против деменции, которые можно применять в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибиторы холинэстеразы, антагонисты NMDA рецепторов (например мемантин или ему подобные), усилители захвата холина (например, МКС-231 или ему подобные), усилители высвобождения соматостатина (например, FK960 или ему подобные), регуляторы нейропередачи (например, нефирацетам или ему подобные), агонисты мускариновых М1 рецепторов (например, талсаклидин или ему подобные), частичные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов (например, S-8510 или ему подобные), и усилители высвобождения ацетилхолина/норадреналина (например, Т-588, Т-817МА или им подобные). Примеры ингибиторов холинэстеразы включают без ограничения такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, физостигмин, пиридостигмин, неостигмин, цитиколин, велнакрин, гуперзин (например, гуперзин А), метрифонат, гептастигмин, эдрофоний, фенсерин, толсерин, фенетилнорцимсерин, ганстигмин, эпастигмин, фумарат 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-8-ил)-1-пропана (далее именуемый «ТАК-147»), малеат 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пиррол[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она (далее именуемый «СР118954»), Т-82, упреазин и их фармакологически приемлемые соли. Другие примеры средств против деменции включают без ограничения витамин Е, экстракт листьев гинкго, убидекаренон и фосфатидилсерин. Следует отметить, что каждое средство против деменции можно применять или в свободной форме, или в виде соли органической кислоты или соли неорганической кислоты, причем соль органической кислоты или соль неорганической кислоты являются предпочтительными, а соль неорганической кислоты является особенно предпочтительной.

Средства против деменции, предпочтительно применяемые в настоящем изобретении, представляют собой такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, и их фармакологически приемлемые соли, а также ТАК-147 и СР118954. Особенно предпочтительными средствами против деменции являются такрин, ривастигмин гидротартрат, галантамин гидробромид, донепезил гидрохлорид (химическое название (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он моногидрохлорид), ТАК-147, СР118954 и мемантин гидрохлорид.

Нет определенных ограничений комбинации средств против деменции, которая может представлять собой комбинацию средств против деменции, имеющих одинаковый механизм действия, или комбинацию средств против деменции, имеющих механизмы действия, отличающиеся друг от друга. Примером является комбинация ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы, причем комбинация ингибитора холинэстеразы и антагониста NMDA рецепторов является предпочтительной, а комбинация донепезила или его фармакологически приемлемой соли и мемантина или его фармакологически приемлемой соли является более предпочтительной. Комбинация донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида является особенно предпочтительной. Следует отметить, что композиция в соответствии с изобретением может также содержать терапевтические средства, отличные от средств против деменции.

Дозы лекарственных средств

Нет определенных ограничений дозы каждого из средств против деменции для применения в композиции по настоящему изобретению, но эта доза составляет, например, от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день.

В случае ингибитора ацетилхолинэстеразы доза предпочтительно составляет от 0,5 до 50 мг в день, предпочтительнее, составляет от 1 до 25 мг в день. Конкретными примерами являются от 5 до 50 мг в день для такрина или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 20 мг в день для донепезила или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 15 мг в день для ривастигмина или его фармакологически приемлемой соли, и от 2 до 25 мг в день для галантамина или его фармакологически приемлемой соли.

Более того, в случае антагониста NMDA рецепторов доза составляет от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день. Конкретный пример составляет от 1 до 40 мг в день для мемантина или его фармакологически приемлемой соли. Дозу средства против деменции можно разделить при введении композиции множество раз в день, но композиция предпочтительно вводится не более одного раза в день. Таким образом, композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит, по меньшей мере, дневную дозу каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции.

Регулирование высвобождения

Композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает возможность легкого достижения контролируемого высвобождения из композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции; например, способ и форма введения, в которой проводится введение 1 раз в день или реже, чем это может быть реализовано. Термин «контролируемое высвобождение», используемый в настоящем изобретении, означает, что высвобождение средств из композиции контролируется в соответствии с задачей настоящего изобретения. При осуществлении такого контролируемого высвобождения в настоящем изобретении высвобождение, по меньшей мере, двух видов средств против деменции можно контролировать из одной композиции средства посредством или функции длительного высвобождения, или функции быстрого высвобождения, в отдельности или при помощи их комбинации. Термин «длительное высвобождение» не только указывает здесь на высвобождение средства против деменции более постепенно в течение времени, чем при быстром высвобождении, но также включает продолжительное высвобождение или пульсирующее высвобождение, при котором высвобождение средства начинается после определенного периода времени, и продолжительное высвобождение, при котором концентрация средства поддерживается в течение времени. Более того, при «быстром высвобождении» задачей является быстрое высвобождение средства после введения, например, для возможного высвобождения, по меньшей мере, 85% средства против деменции в пределах 1-3 ч после начала растворения при тесте растворения.

Для композиции в соответствии с настоящим изобретением нет определенных ограничений по комбинации видов и количеств средств против деменции или по типам контролируемого высвобождения. Например, в случае, когда имеются 2 средства против деменции, одно средство против деменции может быть изготовлено для быстрого высвобождения, а другое - для длительного высвобождения. То есть, 2 средства против деменции, которые ранее вводились с различной частотой, например, средство против деменции, ранее вводившееся 2 раза в день, и средство против деменции, ранее вводившееся 1 раз в день, могут объединяться в композицию или лекарственную форму, которая вводится 1 раз в день. Примером является композиция, содержащая, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, полученных изготовлением эффективной дозы средства против деменции, которая обычно вводится 2 раза в день, такого как такрин, мемантин, галантамин или ривастигмин, имеющей длительное высвобождение, и, кроме того, добавлением донепезила, который обычно вводится 1 раз в день.

В качестве другого примера, одно средство против деменции может регулироваться для быстрого высвобождения и длительного высвобождения, в то время как другое может быть изготовлено для длительного высвобождения или быстрого высвобождения. Примером является композиция, в которой 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида изготовлены для быстрого высвобождения, а другие 10 мг мемантина гидрохлорида - для контролируемого высвобождения с тем, чтобы высвобождаться через 6-8 ч после введения.

В качестве еще одного примера, 2 средства против деменции, которые обычно применяются в различных схемах дозировки, могут быть оба изготовлены для длительного высвобождения, или оба изготовлены для быстрого высвобождения. В этом случае в способах изготовления средств против деменции для длительного высвобождения или быстрого высвобождения может быть реализован один и тот же тип регулирования высвобождения или различные его типы. Например, для одной композиции контроль может осуществляться так, что и 10 мг донепезила гидрохлорида, и 20 мг мемантина гидрохлорида высвобождаются постепенно через 6-12 ч после введения. Альтернативно, контроль высвобождения двух средств может осуществляться так, что донепезил гидрохлорид высвобождается через 6-12 ч после введения, а мемантин гидрохлорид подвержен пульсирующему высвобождению сразу после введения и через 6-8 ч после введения.

Еще один пример представляет собой композицию, в которой 2 средства против деменции оба контролируются для обеспечения быстрого высвобождения. Примером является композиция, содержащая 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида, причем композиция обеспечивает возможность достижения хороших эффектов против деменции после введения лишь 1 раз в день и при сниженной дозе средств, по сравнению с случаем применения вместе имеющегося в продаже препарата 10 мг мемантина гидрохлорида, вводимого 2 раза в день, и имеющегося в продаже препарата 10 мг донепезила гидрохлорида, вводимого 1 раз в день. Еще одним примером композиции в соответствии с настоящим изобретением является композиция, включающая часть с быстрым высвобождением, которая может представлять собой композицию, содержащую 10 мг мемантина гидрохлорида и 5 мг донепезила гидрохлорида, которая вводится 2 раза в день. Следует отметить, что в случае изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей мемантин гидрохлорид и донепезил гидрохлорид, нет определенных ограничений количеств мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.

Имеются конкретные ограничения по каждому из средств против деменции, содержащемуся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, но с точки зрения регулирования высвобождения эффективно лекарственное средство или его соль в виде основания, которое менее растворимо в щелочном водном растворе, чем в кислотном водном растворе, и у которого растворимость с изменением рН водного раствора изменяется около нейтрального рН. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, регулирование высвобождения может осуществляться одновременно для средства против деменции, у которого изменение растворимости при изменение рН водного раствора около нейтрального рН относительно мало, и для средства против деменции, у которого это изменение относительно велико. Каждое средство против деменции, применяемое в настоящем изобретении, представляет собой, например, лекарственное средство в виде основания или его соль, для которого величина рКа основной функциональной группы средства против деменции составляет от 7 до 12, предпочтительно, от 7,5 до 11, предпочтительнее, от 8 до 10,5, наиболее предпочтительно, от 8,5 до 10,5. Например, донепезил гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания с величиной рКа=8,90, а мемантин гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания препарат с рКа=10,27.

Получение композиции

Композиция в соответствии с изобретением содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением для выполнения функции длительного высвобождения при регулировании высвобождения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции. Композиция, кроме того, содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением для выполнения функции быстрого высвобождения. Используемый здесь термин «содержащая, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением или с длительным высвобождением» означает, что в композиции может быть одна часть с быстрым высвобождением или часть с длительным высвобождением, или множество частей с быстрым высвобождением или частей с длительным высвобождением. Предпочтительна композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Также предпочтительна композиция, содержащая часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Предпочтительнее композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции, и часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Здесь, каждая часть с длительным высвобождением в настоящем изобретении имеет функцию длительного высвобождения, по меньшей мере, для одного из средств против деменции. В этом случае форма композиции может быть такой, что одна часть с длительным высвобождением составляет всю композицию, или может быть такой, что композиция в качестве части композиции имеет, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением. Примеры первой из указанных композиций включают таблетки или гранулы, имеющие пленочное покрытие с длительным высвобождением, и препарат с длительным высвобождением матричного типа, имеющий воск или смолу в качестве материалы основы. Кроме того, примеры последней из указанных композиций включают таблетки, сформированные из смеси гранул с длительным высвобождением, составляющих часть с длительным высвобождением, и гранул с быстрым высвобождением, составляющих часть с быстрым высвобождением, капсульный препарат, полученный заполнением капсулы гранулами длительного высвобождения и гранулами быстрого высвобождения, и покрытые прессованием таблетки, в которых наружный слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, сформирован на внутреннем ядре, составляющем часть с длительным высвобождением. Кроме того, композиция может быть такого типа, в котором таблетка, содержащая гранулы длительного высвобождения, составляющие часть с длительным высвобождением, кроме того, покрыта пленкой длительного высвобождения с тем, чтобы придать композиции в целом функцию длительного высвобождения. Однако нет ограничения указанными выше вариантами осуществления. Кроме того, нет конкретных ограничений по состоянию содержания каждого средства против деменции в композиции или в части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением; средство против деменции может быть равномерно диспергировано в композиции, части с быстрым высвобождением, части с длительным высвобождением, или может содержаться только в одной части композиции, части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением, или может содержаться так, что имеется градиент концентрации.

Определенные варианты осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением представлены ниже, но оно не ограничивается ими. Здесь представлены примеры различных типов композиции, которые можно вводить 1 раз в день и которые содержат, в качестве средств против деменции, донепезил гидрохлорид, который обычно вводится 1 раз в день, и мемантин гидрохлорид, который обычно вводится 2 раза в день.

Препарат матричного типа

Первый пример представляет собой препарат матричного типа. Водный раствор гидроксипропилцеллюлозы добавляют в смесь донепезила гидрохлорида (изготавливаемого Eisai Co. Ltd.), мемантина гидрохлорида (изготавливаемого Lachema s.r.o., Czech Republic), этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, изготавливаемого Dow Chemical Company, USA), Eudragit L100-55 (изготавливаемого Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и лактозы, и проводят влажное гранулирование, и затем полученные таким образом гранулы сушат нагреванием, используя центробежную сушилку, и затем просеивают для получения гранул желательного размера. После просеивания к полученным гранулам длительного высвобождения добавляют стеарат магния и проводит смешивание, и затем используют роторную таблетировочную машину для формирования таблетки, посредством чего можно получить таблетку, содержащую 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида. Альтернативно, можно также получить гранулы длительного высвобождения для каждого из мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида, затем добавить стеарилфумарат натрия и провести смешивание и затем использовать роторную таблетировочную машину для получения таблетки. В этом случае для каждого из типов гранул длительного высвобождения количество независимого от рН полимерного вещества или зависимого от рН полимерного вещества в соответствии с настоящим изобретением сможет варьироваться в соответствии с профилями высвобождения этих двух средств. В любом случае и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.

Препарат гелевого матричного типа

Второй пример представляет собой препарат гелеевого матричного типа. Донепезил гидрохлорид (изготавливаемый Eisai Co. Ltd.), мемантин гидрохлорид (изготавливаемый Lachema s.r.o., Czech Republic), и полиэтиленоксид (Polyox, изготавливаемый BF Goodrich), и гидроксипропилцеллюлозу, причем каждый из этих трех полимеров разбухает в воде, образуя гель в воде, смешивают вместе и проводят формовку прессованием, используя роторную таблетировочную машину, посредством чего можно получить формованный прессованием продукт в качестве части длительного высвобождения. Затем можно получить покрытую пленкой таблетку путем использования желтого красителя Opadry Yellow (Japan Colorcon) для дополнительного покрытия растворимым в воде пленочным покрытием (количество покрытия: 5 мг/таблетку), содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента. В соответствии с полученной таблеткой и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.

Многослойная таблетка

Третьим примером является таблетка, в которой множество слоев уложены друг на друга. Эти слои могут представлять собой комбинацию частей с длительным высвобождением и частей с быстрым высвобождением, имеющих различные функции в соответствии с целесообразностью, на основании профилей высвобождения средств против деменции. Примером является двухслойная таблетка, в которой первый слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, содержит донепезил гидрохлорид, а второй слой, составляющий часть с длительным высвобождением, содержит мемантин гидрохлорид. В этом случае, Eudragit RS (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и Eudragit L100-55 (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) содержатся во втором слое. Кроме того, функция длительного высвобождения может быть придана путем использования полиэтиленоксида и карбоксивинилового полимера (изготавливаемого BF Goodrich), как для средства гелевого матричного типа. Посредством такой конструкции высвобождение мемантина гидрохлорида из второго слоя может быть сделано длительным, в то же время делая быстрым высвобождение донепезила гидрохлорида из первого слоя. Кроме того, в такой двухслойной таблетке лекарственные средства в этих двух слоях могут быть замещены друг другом, т.е. так, что мемантин гидрохлорид высвобождается быстро из первого слоя, а донепезил гидрохлорид высвобождается длительным образом из второго слоя. Альтернативно, композиция может быть в форме, которую можно вводить 1 раз в день, в