Ингибирование или профилактика нарушенной регуляции ангиогенеза с помощью производных рапамицина и фармацевтические комбинации, содержащие производное рапамицина

Ингибирование или профилактика нарушенной регуляции ангиогенеза с помощью производных рапамицина и фармацевтические комбинации, содержащие производное рапамицина

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому применению, прежде всего к новому применению соединения из группы, включающей рапамицин и его производные.

Рапамицин представляет собой известный макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Пригодные производные рапамицина включают, например, соединения формулы I

где R₁ обозначает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ обозначает H или -СН₂-СН₂-ОН и

Х обозначает =O, (Н, Н) или (Н, ОН)

при условии, что R₂ отличен от Н, если Х обозначает =O и R₁ обозначает СН₃.

Соединения формулы I описаны в WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Их можно получать согласно изложенным в настоящем описании методам или аналогично методам, описанным в указанных ссылках.

Предпочтительными соединениями являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и более предпочтительным является 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (обозначенный ниже в настоящем описании как соединение А), описанный в примере 8 WO 94/09010.

Было установлено, что соединения формулы I благодаря присущей им активности, например, в отношении связывания с макрофилином-12 (также обозначенный как связывающий протеин FK-506 или FKBP-12), например, как это описано в WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, можно применять в качестве иммунодепрессантов, например, при лечении острого отторжения аллотрансплантата. При создании настоящего изобретения было установлено, что соединения формулы I обладают выраженными антипролиферативными свойствами, благодаря чему их можно применять при химиотерапии рака, в частности плотных опухолей, прежде всего развитых плотных опухолей. В настоящее время все еще существует необходимость в разработке средств лечения злокачественных плотных опухолей, прежде всего в тех случаях, когда лечение с использованием противораковых соединений не обеспечивает регрессию или стабилизацию заболевания.

Согласно настоящему изобретению предложено следующее.

Применение производных рапамицина для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования или профилактики нарушенной регуляции ангиогенеза или для лечения заболеваний, связанных с нарушенной регуляцией ангиогенеза.

Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина формулы I по п.1, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из

II. антиандрогена или агониста гонадорелина,

III. ингибитора топоизомеразы I и

IV. алкилирующего агента или содержащего платину соединения.

Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина формулы I по п.1, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из

III. ингибитора топоизомеразы II, выбранного из антрациклина, митоксантрона и изоксантрона,

IV. агента, обладающего активностью в отношении микротрубочек или антинеопластического антиметаболита,

V. соединения, обладающего способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или протеин- или липидфосфатазы, другое антиангиогенного соединения или соединения, индуцирующего процессы дифференцировки клеток,

VI. антагониста рецептора брадикинина 1 или ангиотензина II,

VII. ингибитора циклооксигеназы, бисфосфоната, ингибитора гистондеацетилазы, ингибитора гепараназы, модификатора биологической реакции, ингибитора убиквитина, или ингибитора, блокирующего антиапоптозные пути,

VIII. ингибитора онкогенных изоформ Ras,

IX. ингибитора теломеразы, и

X. ингибитора протеазы, ингибитора матриксной металлопротеазы, ингибитора метионинаминопептидазы или ингибитора протеосомы.

Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой рапамицин, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, выбранный из ингибитора VEGF рецептора тирозинкиназы, ингибитора EGF, ErbB2, ErbB3 или ErB4 рецепторов тирозинкиназы и ингибитора PDGF рецептора.

Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, представляющий собой производное рапамицина, и б) коагент, выбранный из бусульфана, цитарабина, 6-тиогуанина, флударабина гидроксимочевины, прокарбазина, блеомицина, метотрексата, ингибитора топоизомеразы II или соединения, которое направленно действует, понижает или ингибирует активность PDGFR или представителей семейства с-AbI, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения опухолей кровеносной или лимфатической системы.

В контексте настоящего изобретения понятие «плотные опухоли» обозначает опухоли и/или метастаз (в том случае, если он возникает), отличные от рака лимфатической системы, например опухоли головного мозга и другие опухоли центральной нервной системы (например, опухоли оболочек, головного мозга, спинного мозга, краниальных нервов и других отделов центральной нервной системы, например глиобластом или бластом мозгового вещества); рак головы и/или шеи; различные виды опухолей молочной железы; опухоли системы кровообращения (например, сердца, средостения и плевры, а также других находящихся в грудной клетке органов, опухоли сосудов и ткани пораженных опухолью сосудов); опухоли выделительной системы (например, почек, почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, других и неспецифических органов мочевой системы); опухоли желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, тонкого кишечника, ободочной кишки, прямой и ободочной кишки, ректосигмоидного сращения, прямой кишки, ануса или анального канала), опухоли, поражающие печень и находящиеся внутри печени желчные каналы, желчный пузырь, другие и неспецифические отделы желчного тракта, поджелудочную железу, другие органы пищеварительной системы; опухоли головы и шеи; ротовой полости (губы, язык, десны, дно полости рта, небо и другие области рта, околоушная железа и другие части слюнных желез, миндалина, ротоглотка, носоглотка, грушевидный карман, гипофаринкс и другие участки губ, ротовой полости и глотки); опухоли репродуктивной системы (например, вульвы, влагалища, шейки матки, тела матки, яичника и других областей женских половых органов, плаценты, пениса, предстательной железы, яичек и других областей мужских половых органов); опухоли дыхательного тракта (например, носовой полости и среднего уха, вторичного синуса, гортани, трахеи, бронхов и легкого, например мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого); опухоли скелетной системы (например, костного и суставного хряща конечностей, костного суставного хряща и других областей); кожные опухоли (например, злокачественная меланома кожи, рак кожи, не связанный с меланомой, карцинома базальных клеток кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, мезотелиома, саркома Капоши); и опухоли, поражающие другие ткани, включая периферические нервы и автономную нервную систему, соединительную и мягкую ткань, забрюшинное пространство и брюшину, глаз и прилежащие органы, щитовидную железу, надпочечник и другие эндокринные железы и связанные с ними структуры, злокачественный опухолевый метастаз и неспецифическую злокачественную опухоль лимфатических узлов, злокачественный опухолевый метастаз дыхательной и пищеварительной систем и злокачественный метастаз в других областях.

Если выше или ниже в настоящем описании упоминаются опухоль, заболевание, связанное с опухолью, карцинома или рак, то при этом подразумеваются альтернативно или дополнительно также метастазы в указанном органе или ткани и/или в других областях, в которых имеются опухоль и/или метастазы.

В настоящем описании также охарактеризованы:

1.6. Способ лечения заболевания, связанного с нарушением ангиогенеза у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I.

1.7. Способ ингибирования или контроля нарушением ангиогенеза у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I.

1.8. Способ повышения активности химиотерапевтического агента или преодоления устойчивости к химиотерапевтическому агенту у пациента, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество рапамицина или его производного, например CCI779, АВТ578 или соединения формулы I, либо одновременно с введением химиотерапевтического агента, либо после такого введения.

1.9. Способ по п.1.8, где химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор путей трансдукции сигнала, который направлен либо на клетки-хозяева, либо на процессы, участвующие в образовании опухоли и/или образовании метастазов, или которые используются опухолевыми клетками для пролиферации, выживания, дифференцировки или развития устойчивости к лекарственным средствам.

1.10. Указанный выше способ, согласно которому рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, вводят периодически. CCI779 представляет собой производное рапамицина, а именно 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и он описан, например, в патенте US 5362718. АВТ578 представляет собой 40-замещенное производное рапамицина, в котором дополнительно восстановлен диеновый фрагмент.

Примеры заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза, включают (но не ограничиваясь ими), например, опухолевые заболевания, например плотные опухоли. Считается, что ангиогенез является предпосылкой для развития опухолей, размер которых превышает определенный диаметр, например приблизительно 1-2 мм.

Кроме того, в настоящем описании охарактеризованы:

2.1. Соединение формулы I, предназначенное для применения согласно способу по указанным выше п.п.1.1-1.5.

2.2. Рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, предназначенные для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7.

3.1. Соединение формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.1-1.5.

3.2. Рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7.

4.1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.1-1.5, содержащая соединение формулы I наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

4.2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому из способов по указанным выше п.п.1.6-1.10 или указанному ниже п.7, содержащая рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

5.1. Фармацевтическая композиция, содержащая а) первый агент, представляющий собой рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и б) коагент, представляющий собой химиотерапевтический агент, например указанный ниже агент.

5.2. Фармацевтическая композиция, содержащая необходимое для обеспечения синергетического терапевтического действия количество а) первого агента, представляющего собой рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и б) коагента, представляющего собой химиотерапевтический агент, выбранный из соединений, указанных ниже в разделе (IV) или (V).

6. Способ, как он указан выше, заключающийся в совместном введении, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества рапамицина или его производного, например, CCI779, АВТ578 или соединения формулы I, например соединения А, и второго лекарственного средства, представляющего собой указанный выше химиотерапевтический агент.

7. Способ лечения лимфопролиферативных нарушений, возникающих после трансплантации, или лимфатического рака, например, для лечения развития опухоли или симптомов, связанных с ростом опухоли у пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что пациенту вводят одновременно или последовательно рапамицин или его производное, например, CCI779, АВТ578 или соединение формулы I, например соединение А, и второе лекарственное средство, представляющее собой, например, указанный выше химиотерапевтический агент.

Понятие «лимфатический рак» обозначает опухоли кровеносной и лимфатической систем (например, болезнь Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта, лимфомы, связанные со СПИДом, злокачественные иммунопролиферативные заболевания, множественную миелому и злокачественные неоплазмы клеток плазмы, лимфоидную лейкемию, миелоидную лейкемию, острую или хроническую лимфоцитарную лейкемию, моноцитарную лейкемию, другие виды лейкемий определенных типов клеток, лейкемию клеток неопределенного типа, другие и неопределенные злокачественные неоплазмы лимфоидной, гематопоэтической и родственных им тканей, например диффузную крупноклеточную лимфому, лимфому Т-клеток или лимфому кожных Т-клеток).

Понятие «химиотерапевтический агент» обозначает, в частности, любой химиотерапевтический агент, отличный от рапамицина или его производного. Оно включает (но не ограничиваясь ими):

I. ингибитор ароматазы,

II. антиэстроген, антиандроген (прежде всего в случае рака предстательной железы) или агонист гонадорелина,

III. ингибитор топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II,

IV. агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек, алкилирующий агент, антинеопластический антиметаболит или содержащее платину соединение,

V. соединение, обладающее способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или протеин- или липидфосфатазы, другое антиангиогенное соединение или соединение, индуцирующее процессы дифференцировки клеток,

VI. рецептор брадикинина 1 или антагонист ангиотензина II,

VII. ингибитор циклооксигеназы, бисфосфонат, ингибитор деацетилазы гистона, ингибитор гепараназы (препятствует разложению гепарансульфата), например PI-88, модификатор биологической реакции, предпочтительно лимфокин или интерфероны, например интерферон γ, ингибитор убиквитина, или ингибитор, блокирующий антиапоптозные пути,

VIII. ингибитор онкогенных изоформ Ras, например H-Ras, K-Ras или N-Ras, или ингибитор фарнезилтрансферазы, например L-744,832 или DK8G557,

IX. ингибитор теломеразы, например теломестатин,

X. ингибитор протеазы, например ингибитор матричной металлопротеазы, ингибитор метионинаминопептидазы, например бенгамид или его производное, или ингибитор протеосомы, например PS-341.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор ароматазы» обозначает соединение, которое ингибирует производство эстрогена, т.е. превращение субстратов, представляющих собой андростенедион и тестостерон соответственно в эстрон и эстрадиол. Понятие включает (но не ограничиваясь ими) стероиды, прежде всего атаместан, экземестан и форместан, а также, в частности, нестероиды, прежде всего аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком AROMASIN™. Форместан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком LENTARON™. Фадрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком AFEMA™. Анастрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ARIMIDEX™. Летрозол можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FEMARA™ или FEMAR™. Аминоглутетимид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ORIMETEN™. Композицию по изобретению, содержащую химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, можно применять, в частности, для лечения опухолей, позитивных в отношении рецепторов гормона, например опухолей молочной железы.

В контексте настоящего описания понятие «антиэстроген» относится к соединениям, которые препятствуют действию эстрогена на уровне рецептора эстрогена. Это понятие включает (но не ограничиваясь ими), тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком NOLVADEX™. Гидрохлорид ралоксифена можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком EVISTA™. Фулвестрант можно применять в виде композиции, которая описана в патенте US 4659516, или можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FASLODEX™. Композицию по изобретению, содержащую химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, можно применять, в частности, для лечения опухолей, позитивных в отношении рецепторов гормона, например опухолей молочной железы.

В контексте настоящего описания понятие «антиандроген» обозначает любую субстанцию, которая обладает способностью ингибировать биологические действия андрогенных гормонов и включает (но не ограничиваясь им) бикалутамид (CASODEX™), композицию, которую можно приготавливать, например, согласно методу, описанному в патенте US 4636505.

В контексте настоящего описания понятие «агонист гонадорелина» включает (но не ограничиваясь ими) абареликс, госерелин и ацетат госерелина. Госерелин описан в патенте US 4100274 и его можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ZOLADEX™.

Композицию, содержащую абареликс, можно получать, например, согласно методу, описанному в патенте US 5843901.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор топоизомеразы I» включает (но не ограничиваясь ими) топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (в WO 99/17804 обозначен как соединение А1). Иринотекан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CAMPTOSAR™. Топотекан можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком HYCAMTIN™.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор топоизомеразы II» включает (но не ограничиваясь ими) антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомные композиции, например CAELYX™), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ETOPOPHOS™. Тенипозид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком VM 26-BRISTOL™. Доксорубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ADRIBLASTIN™. Эпирубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FARMORUBICIN™. Идарубицин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ZAVEDOS™. Митоксантрон можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком NOVANTRON™.

Понятие «агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек» обозначает стабилизирующие микротрубочки и дестабилизирующие микротрубочки агенты, включая (но не ограничиваясь ими) таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, винка-алкалоиды, например винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолиды и эпотилоны и их производные, например эпотилон Б или его производные. Паклитаксел можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком TAXOL™. Доцетаксел можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком TAXOTERE™. Сульфат винбластина можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком VINBLASTIN R.P. ™. Сульфат винкристина можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком FARMISTIN™. Дискодермолид можно получать, например, согласно методу, описанному в патенте US 5010099.

В контексте настоящего описания понятие «алкилирующий агент» включает (но не ограничиваясь ими) циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CYCLOSTIN™. Ифосфамид можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком HOLOXAN™.

Понятие «противоопухолевый антиметаболит» включает, но не ограничиваясь ими, 5-флуорацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат. Капецитабин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком XELODA™. Гемцитабин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком GEMZAR™.

В контексте настоящего изобретения понятие «содержащее платину соединение» включает (но не ограничиваясь ими) карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком CARBOPLAT™. Оксалиплатин можно применять, например, в форме, в которой он поступает в продажу, например, под товарным знаком ELOXATIN™.

В контексте настоящего описания понятие «соединения, обладающие способностью воздействовать на/понижать активность протеин- или липидкиназы, или другие антиангиогенные соединения» включают (но не ограничиваясь ими) ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например соединения, обладающие способностью воздействовать, понижать или ингибировать активность рецепторов тирозинкиназ из семейства эпидермальных факторов роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, представляющих собой как гомо-, так и гетеродимеры), рецепторов тирозинкиназ из семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGFR), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора инсулинподобного фактора роста 1 (IGF-1R), семейства рецепторов тирозинкиназы Trk, семейства рецепторов тирозинкиназы Ах1, семейства рецепторов тирозинкиназы Ret, рецепторов тирозинкиназы Kit/SCFR, представителей семейства с-Abl и продуктов слияния их генов (например, BCR-Abl), представителей семейства протеникиназ С (РКС) и семейства серин/треонинкиназ Raf, представителей семейства киназ МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK или PI(3), или семейства киназ, родственных киназе PI(3), и/или представители семейства зависящих от циклина киназ (CDK) и антиангиогенных соединений, обладающих другим механизмом действия, например, не связанным с ингибированием протеин- или липидкиназы.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность VEGFR, представляют собой, прежде всего, соединения, протеины или антитела, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор VEGF, ингибируют рецептор VEGF или связываются с VEGF и представляют собой, в частности, соединения, протеины или моноклональные антитела, которые описаны в целом и конкретно в WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 и ЕР 0769947; которые описаны М. Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999), cc.5209-5218, F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, cc.14765-14770, декабрь 1996, Z. Zhu и др. в Cancer Res. 58 (1998), cc.3209-3214, и J. Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1 (1999), cc.14-21; в WO 00/37502 и WO 94/10202; Angiostatin™, описан М.S.O′Reilly и др.. Cell 79 (1994), cc.315-328; Endostatin™, описан М.S.O'Reilly и др., Cell 88 (1997) cc.277-285; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; или антитела к VEGF или антитела к рецептору VEGF, например, RhuMab.

В контексте настоящего описания понятие «антитело» обозначает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают требуемой биологической активностью.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, представляют собой прежде всего соединения, протеины или антитела, которые обладают способностью ингибировать активность представителей семейства рецепторов тирозинкиназы EGF, например, рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или связываться с EGF или родственными с EGF лигандами, и они представляют собой, в частности, соединения, протеины или моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 97/02266, например, соединение из примера 39, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722. ЕР 0837063, патенте US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, в частности, в WO 96/30347 (например, соединение, известное под названием СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (Herpetin®), цетуксимаб, Иресса, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность PDGFR, представляют прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность представителей семейства с-AbI и продуктов, образованных в результате слияния их генов, представляют собой, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, PD 180970, AG957 или NSC 680410.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность представителей семейства протеинкиназ С, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK и PDK, или представителей семейства киназы PI(3) или представителей родственных PI(3) семейств и/или представителей семейства зависящих от циклина киназ (CDK), представляют собой прежде всего производные стауроспорина, описанные в ЕР 0296110, например мидостаурин; примерами других соединений являются, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; или LY333531/LY379196.

Другими антиангиогенными соединениями являются, например, талидомид (THALOMID) и TNP-470.

Соединения, которые воздействуют, понижают или ингибируют активность протеиновых или липидных фосфатаз, являются, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, PTEN или CDC25, например окадаевая кислота или ее производные.

Соединениями, индуцирующие процессы дифференцировки, являются, например, ретиноевая кислота, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор циклооксигеназы» включает (но не ограничиваясь ими) целекоксиб (Celebrex^R), рофекоксиб (Vioxx^R), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил-2-(2′-хлор-6′-фторанилино)фенилуксусную кислоту.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор гистон-деацетилазы» включает (но не ограничиваясь ими) MS-27-275, SAHA, пироксамид, FR-901228 или валпроевую кислоту.

В контексте настоящего описания понятие «бисфосфонаты» включает (но не ограничиваясь ими) этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком DIDRONEL™. Клодроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком BONEFOS™. Тилудроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком SKELID™. Памидроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком AREDIA™. Алендроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком FOSAMAX™. Ибандроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком BONDRANAT™. Ризедроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком ACTONEL™. Золедроновую кислоту можно применять, например, в форме, в которой она поступает в продажу, например, под товарным знаком ZOMETA™.

В контексте настоящего описания понятие «ингибитор матричной металлопротеазы» включает (но не ограничиваясь ими) коллагеновые ингибиторы из класса пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например гидроксаматный ингибитор из класса пептидомиметиков батимастат и его аналоги, обладающие биологической доступностью при введении пероральным путем, маримастат, приномастат, BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211 или AAJ996.

Следует иметь в виду, что в каждом случае, когда цитируются заявки на патент или научные публикации, подразумевается, что объект, касающийся соединений, включен в настоящее описание в качестве ссылки. Равным образом это относится к их фармацевтически приемлемым солям, соответствующим рацематам, диастереоизомерам, энантиомерам, таутомерам, а также к соответствующим кристаллическим модификациям описанных выше соединений, если они существуют, например к сольватам, гидратам и полиморфам, указанным в настоящем описании. Соединения, применяемые в качестве действующих веществ в композициях по изобретению, соответственно можно получать и применять как описано в процитированных документах. Под объем настоящего изобретения подпадает также композиция, содержащая более двух различных указанных выше действующих веществ, т.е. фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать три или более действующих вещества. Кроме того, основной агент и вспомогательный агент (коагент) представляют собой различные вещества.

Применимость соединений формулы I для лечения указанных выше плотных опухолей можно продемонстрировать в опытах на животных, а также в клинических опытах, например, проводимых согласно описанным ниже методам.

А. Исследования in vitro

А.1 Антипролиферативная активность в сочетании с другими агентами

Клетки линии А549, устойчивой к действию соединения А, (которая характеризуется значением IC₅₀, находящимся в диапазоне низких наномолярных концентраций), и используемые для сравнения устойчивые к действию соединения А клетки линий КВ-31 и НСТ116 (которые характеризуются значением IC₅₀, находящимся в диапазоне микромолярных концентраций), вносят в 96-луночные планшеты (1500 клеток/лунку в 100 мкл среды) и инкубируют в течение 24 ч. Затем в различных пробирках готовят двукратные серийные разведения каждого соединения (соединения формулы I или известного химиотерапевтического агента) (начиная с концентрации, равной 8 × IC₅₀ для каждого соединения) либо индивидуально, либо в виде парных комбинаций, и соответствующие разведения вносят в лунки. Затем клетки подвергают повторной инкубации в течение 3 дней. В день 4 осуществляют окрашивание метиленовым синим и оценивают количество связанного красителя (которое пропорционально количеству выживших клеток, связывающих краситель). После этого определяют значения IC₅₀ с помощью программы Calcusyn, которые характеризуют степень взаимодействия, а именно так называемый коэффициент неэксклюзивности комбинации (CI), где CI ~ 1 означает, что взаимодействие является практически аддитивным; 0,85-0,9 означает наличие слабого синергетического действия; < 0,85 означает наличие синергетического действия. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что соединения формулы I обладают выраженной антипролиферативной активностью при использовании в сочетании с другим химиотерапевтическим агентом. Например, для комбинаций, включающих соединение А и цисплатин, паклитаксел, гемцитабин и доксорубицин, были получены следующие значения CI, свидетельствующие о наличии синергетического действия.

CI
Линия клеток	Цисплатин	Паклитаксел	Гемцитабин	Доксорубицин
КВ-31	0,74	0,9	0,79	0,7
А549	0,47	0,74	0,76	0,64
НСТ116	0,47	0,3	0,9	0,52

Кроме того, результаты данного анализа свидетельствуют о том, что соединение А, применяемое в сочетании с гемцитабином, стимулирует уменьшение жизнеспособности клеток линии А549 и гибель клеток.

А.2 Антиангиогенная активность

По данным анализа in vitro антипролиферативной активности рапамицина или его производного, например соединения А, в отношении эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) значения IC₅₀ составляют соответственно 120±22 пМ и 841±396 и >10000 пМ для стимулированной VEGF и bFGF и FBS пролиферации. Кроме того, в этом диапазоне концентраций не обнаружено заметных воздействий соединения А на стимулируемую bFGF пролиферацию здоровых фибробластов кожи человека (NHDF). Эти результаты свидетельствуют о том, что соединение А ингибирует пролиферацию HUVEC, причем оно обладает наиболее выраженной активностью в отношении индуцированной VEGF пролиферации, при которой VEGF является имеющим решающее значение проангиогенным фактором.

Б. Исследования in vivo

В описанных ниже анализах противоопухолевую активность оценивают в виде Т/С% (среднее увеличение объемов опухолей у обработанных животных, деленное на среднее увеличение объемов опухолей у контрольных животных, умноженное на 100) и % регрессий (объем опухоли минус исходный объем опухоли, деленный на исходный объем опухоли и умноженный на 100).

Б.1 Активность в отношении ксенотрансплантатов клеток линии А549 опухоли легкого человека

Фрагменты опухолей линии А549 (массой приблизительно 25 мг, полученные из линии клеток CCL 185, АТСС, Роквилл, штат Мэриленд, США) трансплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей линии BALB/c. Обработку начинают на 7-й или 12-й день после трансплантации опухоли. Предназначенное для тестирования соединение вводят перорально один раз в день, начиная соответственно с 7/12 дня и до 38/55 дня. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что при введении в суточной дозе от 0,1 до 2,5 мг/кг соединения формулы I оказывают зависящее от дозы ингибирующее действие на рост опухоли; например, в одном репрезентативном эксперименте соединение А при введении в дозе 2,5 мг/кг вызывало постоянное уменьшение роста опухоли (41%); при введении в дозе 0,5 мг/кг вызывало кратковременное уменьшение ее роста (38% на 17-й день), при этом конечная величина Т/С составляла 16%, а при введении в дозе 0,1 мг/кг рост опухоли замедлялся, при этом конечная величина Т/С составляла 43% (Т/С для контрольных животных составляет 100%).

Б.2 Активность в отношении ксенотрансплантатов человеческой эпидермоидной опухоли линии КВ-31

Фрагменты опухолей линии КВ-31 (массой приблизительно 25 мг, полученные от Roswell Park Memorial Institute, Буффало, штат Нью-Йорк, США) трансплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей линии BALB/c. Обработку начинают на 7-й или 10-й день после трансплантации опухоли. Предназначенное для тестирования соединение вводят перорально один раз в день, начиная соответственно с 7/10 дня и до 25/35 дня. Противоопухолевую активность выражают как указано выше в виде Т/С%. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что при введении в суточной дозе от 0,5 до 2,5 мг/кг, соединения формулы I оказывают ингибирующее действие на рост опухоли; например, в одном репрезентативном эксперименте соединение А при введении в дозе 2,5 мг/кг приводило к конечной величине Т/С, составляющей 25% (Т/С для контрольных животных составляет 100%).

Б.3 Активность в отношении опухолей поджелудочной железы линии СА20948 крыс

Опухоли создают у самцов крыс линии Lewis путем подкожн