Производные 1-азабицикло[3.3.1]нонанов

Производные 1-азабицикло[3.3.1]нонанов

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 1-азабициклоалкильным производным, к способам их получения, к их применению в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно, настоящее изобретение в первом аспекте относится к соединению формулы I:

где А представляет собой О или N(R¹);

Y представляет собой группу формулы:

, , ,

, или ,

где левая связь присоединена к группе А и правая связь присоединена к группе R;

R представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил, замещенный или незамещенный гетеро-С₅-С₁₀арил, группу N(R¹)(R⁴) или группу N(R²)(CHR³R⁴);

R¹ представляет собой водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R² представляет собой водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R³ представляет собой водород, С₁-С₄алкил или CF₃;

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный С₅-С₁₀арил или

замещенный или незамещенный С₅-С₁₀гетероарил,

в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Общие термины, используемые выше и далее, в контексте настоящего описания предпочтительно имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин "незамещенный или замещенный", как здесь используется, обозначает, что соответствующий радикал может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно вплоть до трех, особенно одним или двумя заместителями. Заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из амино, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₃-С₅циклоалкиламино, ди(С₃-С₅)циклоалкиламино, N-С₁-С₄алкил-N-С₃-С₅циклоалкиламино, галогена, C₁-С₄алкила, С₄-С₆циклоалкила, гидрокси, С₁-С₄алкокси, С₃-С₅циклоалкилокси, С₁-С₄алкокси С₁-С₄алкокси, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкокси, карбамоила, N-C₁-С₄алкилкарбамоила, N,N-ди(С₁-С₄алкил)карбамоила, нитро, циано, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонила, С₁-С₄алканоила, С₁-С₄алканоилокси, бензоила, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, С₁-С₄алкилтио, пиридила, фенила, фенокси, С₁-С₄алкоксифенила, фенилтио, фенил-С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфонила, фенилсульфонила, С₁-С₄алкилфенилсульфонила, С₁-С₄алкенила, С₁-С₄алканоила, С₁-С₄алкилендиоксисвязи у соседних С-атомов цикла и С₁-С₄алкила, который замещен галогеном, гидрокси, С₁-С₄алкокси, нитро, циано, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонилом, С₁-С₄алканоилом или С₁-С₄алканоилокси.

Термины "С₅-С₁₀арил", "С₅-С₁₀гетероарил" обозначают ароматические радикалы, которые в каждом случае являются незамещенными или замещены описанными выше заместителями, предпочтительно в каждом случае незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN или алкила, который может быть незамещенным или замещен галогеном, например трифторметилом; или С₁-С₄алкокси, или конденсированными, например в бензо[1,3]диоксол или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин и/или в другое гетероциклическое кольцо. С₅-С₁₀гетероарил представляет собой ароматическую гетероциклическую систему, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами. Предпочтительными являются 5-9-членные циклические системы, содержащие один, два или три гетероатома. Примеры указанных выше С₅-С₁₀арильных или С₅-С₁₀гетероарильных радикалов включают фенил, нафтил, изобензофуранил, тиенил, индолил.

Термин "алкил" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный С_1-7алкил, особенно предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил, например метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особенно предпочтительно метил, этил, н-пропил и изопропил.

Каждая алкильная часть "алкокси", "алкоксиалкила", "алкоксикарбонила", "алкоксикарбонилалкила" и "галогеналкила" имеет те же значения, как описано выше для определения "алкил". Алкокси особенно представляет собой С₁-С₄алкокси, в частности метокси, этокси или н-пропокси.

"Гетератомы" представляют собой атомы, отличные от углерода и водорода, предпочтительно азот (N), кислород (О) или серу (S).

"Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно представляет собой фтор, хлор или бром и особенно предпочтительно представляет собой хлор.

В отношении асимметричного атома (атомов) углерода, присутствующих в соединениях формулы I и их солях, соединения могут существовать в оптически активной форме или в форме смесей оптических изомеров, например в форме рацемических смесей. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Благодаря тесной связи новых соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая те соли, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, например, для очистки или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения выше и далее относится также к соответствующим солям, если это является подходящим и возможным.

При использовании множественной формы в отношении соединений, солей и им подобных, также подразумевается одно соединение, соль или им подобные.

Предпочтительные заместители, предпочтительные области числовых значений или предпочтительные области радикалов, присутствующих в формуле (I) и соответствующих промежуточных соединениях, указаны далее. Эти заместители, предпочтительные области числовых значений или предпочтительные области являются предпочтительными независимо друг от друга, вместе или в любой комбинации или субкомбинации:

Х предпочтительно представляет собой кислород.

Y предпочтительно представляет собой одну из следующих групп:

, ,

Y особенно предпочтительно представляет собой следующую группу:

.

R предпочтительно представляет собой С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена; NO₂; CN; С₁-С₄алкокси, который является незамещенным или замещен галогеном; С₁-С₄алкила, который является незамещенным или замещен галогеном, С₁-С₄алкилС(O)NH, С₁-С₄алкилсульфонила.

R предпочтительно представляет собой гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена; С₁-С₂алкокси; CN или С₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном.

R предпочтительно представляет собой N(R¹)(R⁵) или N(R²)(CHR³R⁴).

R особенно предпочтительно представляет собой фенил или замещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, этила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, ацетамида, метилсульфонила.

R особенно предпочтительно представляет собой незамещенный или замещенный гетеро-С₅-С₁₀арил, где гетеро-С₅-С₁₀арил выбран из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, тиофенила, бензо[b]тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1-изобензофуранила, бензо[1,3]диоксолила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, хинолинила, изохинолинила, где заместители выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, этила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, ацетамида.

R¹, R² и R³ предпочтительно независимо представляют собой Н, метил или CF₃.

R⁴ предпочтительно представляет собой С₅-С₁₀арил или гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или С₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном.

В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединения формулы I,

где Y представляет собой группу формулы:

, , ,

, или ;

R представляет собой С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или C₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном; гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или С₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном; N(R¹)(R⁴) или N(R²)(CHR³R⁴); каждый из R¹, R² и R³ независимо представляет собой Н, С₁-С₄алкил или CF₃; и

R⁴ представляет собой С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или C₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном; или гетеро-С₅-С₁₀арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или С₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном.

В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединения формулы I,

где Y представляет собой группу формулы:

и

R представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄алкокси, CN или С₁-С₂алкила, который является незамещенным или замещен галогеном.

В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединения формулы I, где исходный реагент формулы (III) представляет собой (-) спирт.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, приведенные в примерах.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который включает стадию реакции соединения формулы II:

где Y и R являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и Z представляет собой уходящую группу, например F, Cl, Br, I или OSO₂CF₃, с соединением формулы III:

где А имеет значение, приведенное для соединения формулы I, и превращение полученного таким образом соединения формулы I в форму свободного основания или в форму кислотной аддитивной соли.

Реакция может осуществляться в соответствии со стандартными методиками, например, как показано в примерах.

Соединения формулы II являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, как описано в примерах, например, аналогично способу, описанному Coates WJ, McKillop A, Synthesis, 1992, сс.334-342. Соединения формулы III являются известными (Н.Stenbach, S.Kaiser, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, с.2219; F.D.King и др., J. Med. Chem., 1993. 36, с.683). Кроме того, соединение формулы III, где А представляет собой О, также может быть превращено в соединение, где А представляет собой NR, способами, известными из уровня техники, например способом, где спирт сначала превращают в перхлорат алкилоксифосфония, как описано в статье Bull. Soc. Chim. Fr., 1971, с.4368.

Альтернативно соединения формулы I':

где R является таким, как описано выше для соединения формулы I, и Y' представляет собой группу формулы:

, , , или ,

могут быть получены способом, включающим стадию реакции соединения формулы IV:

где Y' является таким, как определено выше для соединения формулы I', и Z' представляет собой уходящую группу,

с соединением формулы V:

где R является таким, как определено выше для соединения формулы I, необязательно в присутствии реакционной добавки, например палладиевого катализатора, и превращение полученного таким образом соединения формулы I' в форму свободного основания или в форму кислотной аддитивной соли.

Соединения формулы IV являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например реакцией соединений формулы III с соединениями формулы II':

где Y' представляет собой одну из следующих групп:

, , ,

и Z является таким, как описано выше.

Соединения формулы V (например, незамещенные или замещенные фенилборсодержащие кислоты) являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений.

К конкретным реакционным стадиям, описанным далее, применяются следующие положения.

а) Одна или несколько функциональных групп, например карбокси, гидрокси, амино или меркапто, могут нуждаться в защите в исходных реагентах защитными группами. Применяемые защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от нежелательных побочных реакций, таких как ацилирование, образование простого эфира, этерификация, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Характеристикой защитных групп является то, что они легко отщепляются сами, то есть без нежелательных побочных реакций, обычно сольволизом, восстановлением, фотолизом или также ферментативной активностью, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалисту в данной области техники известны или он может легко установить, какие защитные группы подходят для описанных выше и далее реакций. Защита таких функциональных групп защитными группами, сами защитные группы и реакции для их удаления описаны, например, в стандартных источниках, таких как книги J.F.W.McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, London и NY (1973); T.W.Greene, «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley, NY (1981); «The Peptides»; T.3, E.Gross и J.Meienhofer, Eds., Academic Press, London и NY (1981); «Methoden der organischen Chemie» (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4-ое издание, Т.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D.Jakubke и H.Jescheit, «Aminosauren, Peptide, Proteine» (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach и Basel (1982); и Jochen Lehmann, «Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate» (Chemistry of carbohydrats: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).

б) Кислотные аддитивные соли могут быть получены из свободных оснований известным способом и наоборот. Альтернативно могут использоваться оптически чистые исходные реагенты. Подходящие кислотные аддитивные соли для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, например, гидрохлорид.

в) Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереоизомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры известным способом с помощью подходящих способов разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, разделения растворителя и аналогичными способами. Это разделение может иметь место либо для исходного соединения, либо непосредственно для соединения формулы (I) или (Ia). Энантиомеры могут быть разделены с помощью образования диастереомерных солей, например образованием соли с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами. Альтернативно могут использоваться оптически чистые исходные реагенты.

г) Подходящими разбавителями для осуществления описанных выше реакций являются предпочтительно инертные органические растворители. Они включают, в частности, алифатические, алициклические или ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, такие как, например, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или диметиловый эфир этиленгликоля или диэтиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, бутанон или метилизобутилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфора; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, спирты, такие как метанол, этанол, н- или изопропанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Кроме того, могут использоваться смеси разбавителей. В зависимости от исходных реагентов, реакционных условий и добавок может использоваться вода или разбавители, содержащие воду. Возможно также применение одного из исходных материалов одновременно в качестве разбавителя.

д) Температуры реакций могут изменяться в широких пределах. Обычно способы осуществляют при температурах от 0°С до 150°С, предпочтительно от 10°С до 120°С. Температуры реакций депротонирования могут изменяться в относительно широких пределах. Обычно способы осуществляют при температурах от -150°С до +50°С, предпочтительно от -75°С до 0°С.

е) Реакции обычно осуществляют при атмосферном давлении. Однако также возможно осуществление способов в соответствии с изобретением при повышенном или пониженном давлении, обычно от 0,1 бар до 10 бар.

ж) Исходные реагенты обычно используют приблизительно в эквимолярных количествах. Однако также возможно применение относительно большого избытка одного из компонентов. Реакцию обычно осуществляют в подходящем разбавителе в присутствии реакционных добавок и реакционную смесь обычно перемешивают при необходимой температуре в течение нескольких часов.

з) Обработка реакционной смеси указанных выше способов и очистка полученных соединений может осуществляться в соответствии с известными методиками (см. примеры получения).

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, далее называемые как соединения по изобретению, проявляют ценные фармакологические свойства при тестировании in vitro и на животных и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.

Таким образом, было установлено, что соединения по изобретению являются холинергическими лигандами nAChR. Кроме того, предпочтительные соединения по изобретению проявляют селективную активность в отношении α7-nAChR. В частности, было установлено, что соединения настоящего изобретения являются агонистами, частичными агонистами, антагонистами или аллостерическими модуляторами рецептора.

Благодаря их фармакологическим профилям, предполагается, что соединения по изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний или состояний, таких как заболевания, связанные с ЦНС, заболевания, связанные с PNS, заболевания, связанные с воспалением, симптомы боли и зависимости, вызванные употреблением химических веществ, заболевания или нарушения, связанные с ЦНС, включая заболевания общей тревоги, когнитивные заболевания, дефициты и дисфункции обучения и памяти, болезнь Альцгеймера, ADHD, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, ALS, прионовые нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Якоба-Крейтцфельдта и болезнь куру, синдром Жиля де ла Туретта, психоз, депрессия и депрессивные заболевания, мания, маниакальная депрессия, шизофрения, когнитивные дефициты при шизофрении, обсессивно-компульсивные заболевания, расстройства панического типа, нарушения приема пищи, нарколепсия, ноцицепция, СПИД-слабоумие, старческое слабоумие, возрастные умеренные когнитивные дисфункции, аутизм, дислексия, поздняя дискинезия, эпилепсия и конвульсивные заболевания, посттравматические стрессовые заболевания, временная аноксия, псевдослабоумие, предменстуальный синдром, синдром последней лютеральной фазы, синдром хронической усталости и десинхроноз. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться для лечения эндокринных заболеваний, таких как тиротоксикоз, феохромоцитома, гипертензия и аритмии, а также стенокардия, гиперкензия, проспермия и эректильная дисфункция. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться для лечения воспалительных заболеваний (Wang и др. Nature 2003, 421, с.384), нарушений или состояний, включая воспалительные заболевания кожи, болезнь Крона, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит и диарею. Соединения по изобретению могут также использоваться для лечения симптомов зависимости, вызванных прекращением применения наркотических веществ, таких как табак, никотин, опиоиды, бензодиазепины и спирт. Наконец, соединения по изобретению могут использоваться для лечения боли, например, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли или боли, вызванной раковым заболеванием. Боль может включать воспалительную или невропатическую боль, центральную боль, хроническую головную боль, боль, вызванную диабетической невропатией, посттерапевтической невралгией или травмой периферического нерва.

Кроме того, дегенеративные заболевания глаз, которые могут быть излечены, включают заболевания глаз, которые могут прямо или непосредственно включать разрушение ретинальных клеток, включая ишемические ретинопатии вообще, раннюю ишемическую оптическую невропатию, все формы глазных невритов, возрастную дистрофию желтого пятна (AMD), в ее сухих формах (сухая AMD) и влажных формах (влажная AMD), диабетическую ретинопатию, цистоидный отек желтого пятна (СМЕ), отслойку сетчатки, пигментную дегенерацию сетчатки, заболевание Штаргардта, вителлиформную дистрофию сетчатки Беста, врожденный амавроз Лебера и другие наследственные дистрофии сетчатки, патологическую миопию, преждевременное развитие ретинопатии и наследственную глазную невропатию Лебера.

В другом аспекте соединения по изобретению используются в качестве диагностических агентов и/или лигандов PET, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях. Подходящим образом меченные изотопами агенты по изобретению обладают ценными свойствами в качестве гистопатологических агентов-меток, визуализирующих агентов и/или биомаркеров, здесь и далее "маркеров", для селективного маркирования nAChR. Более конкретно, агенты по изобретению являются полезными в качестве маркеров для маркирования альфа7 nAChR рецепторов in vitro или in vivo. В частности, соединения по изобретению, которые подходящим образом изотопно помечены, являются полезными в качестве маркеров PET. Такие маркеры PET маркируются одним или несколькими атомами, выбранными из группы, состоящей из ¹¹С, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F.

Агенты по изобретению, следовательно, являются полезными, например, для определения уровней связанности рецептора с лекарственным средством, действующим на nAChR, или для диагностики заболеваний, происходящих от дисбаланса или дисфункции nAChR, и для мониторинга эффективности фармакотерапий таких заболеваний.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение относится к агенту по изобретению для применения в качестве маркера для нейровизуализации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции для маркирования головного мозга и структур периферической нервной системы, включая nAChR in vivo и in vitro, включающей агент по изобретению.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу маркирования головного мозга и структур периферической нервной системы, включая nAChR in vitro или in vivo, который включает контактирование ткани головного мозга с агентом по изобретению.

Данный способ по изобретению может включать другую стадию, направленную на определение того, будет ли агент по изобретению маркировать целевую структуру. Указанная другая стадия может осуществляться посредством наблюдения за целевой структурой с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) или компьютерной томографии эмиссии одного фотона (SPECT), или любого устройства, позволяющего определять радиоактивные излучения.

В частности, агенты по изобретению являются агонистами α7 никотинового ацетилхолинового рецептора (α7 nAChR).

В функциональных анализах агенты по изобретению проявляют высокое сродство с α7 nAChR, как показано в следующих тестах.

а) Функциональный анализ сродства с α7 nAChR осуществляли с клеточными линиями гипофиза крысы, стабильно экспрессирующими α7 nAChR. Вкратце, клетки GH3, рекомбинантно экспрессирующие nAChR α7, высаживали за 72 ч до эксперимента в черные 96-луночные планшеты и инкубировали при 37°С во влажной атмосфере (5% CO₂/95% воздуха). В день эксперимента среду удаляли декантацией планшетов и замещали 100 мкл среды для роста, содержащей флуоресцентный чувствительный к кальцию краситель, в присутствии 2,5 мМ пробеницида (Sigma). Клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере (5% CO₂/95% воздуха) в течение 1 ч. Планшеты декантировали для удаления избытка Fluo-4, дважды промывали забуференным Hepes солевым раствором (в мМ: NaCl 130, KCl 5,4, CaCl₂ 2, MgSO₄ 0,8, NaH₂PO₄ 0,9, глюкоза 25, Hepes 20, pH 7,4; HBS) и заново наполняли 100 мкл HBS, содержащего, когда возможно, антагонисты. Инкубирование в присутствии антагониста длилась от 3 до 5 минут. Планшеты затем помещали в считывающее устройство для планшетов для получения изображений и записывали сигнал флуоресценции. В этом анализе соединения по изобретению показали значения pEC₅₀ от около 5 до около 9. Предпочтительными в этом тесте являются частичные и полные агонисты.

б) Для определения антагонистической активности соединений по изобретению осуществляли сходный функциональный анализ на нейрональном nAChR α4β2 человека, используя эпителиальную клеточную линию человека, стабильно экспрессирующую подтип α4β2 человека (Michelmore и др. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2002, 366, с.235) В этом анализе предпочтительные соединения по изобретению проявляют селективность в отношении подтипов α7 nAChR.

в) Для определения антагонистической активности соединений по изобретению в отношении "ганглиозного подтипа" (α3β4), мышечного типа никотинового рецептора (α1β1γδ) и рецептора 5-НТ₃, осуществляли сходные функциональные тесты, как описано в подпункте а), с эпителиальными клеточными линиями человека, стабильно экспрессирующими ганглиозный подтип человека, с клеточными линиями, эндогенно экспрессирующими мышечный тип никотиновых рецепторов человека или с клеточными линиями, эндогенно экспрессирующими рецептор 5-НТ₃ мыши (Michelmore и др. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2002, 366, с.235. Соединения, которые показывают небольшую или никакую активность в отношении α3β4 nAChR, мышечного подтипа никотинового рецептора, а также в отношении 5-НТ₃ рецептора, являются особенно предпочтительными.

На модели мыши, показывающей дефицит сенсорной проводимости (DBA/2-мыши), описанной S.Leonard и др. в статье Schizophrenia Bulletin 22, 1996, сс.431-445, соединения по изобретению значительно увеличивают сенсорную проводимость в концентрациях от около 10 до около 40 мкМ.

Может быть показано, что соединения по изобретению повышают внимание в тесте на внимание для грызунов (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 2001, 13, сс.326-35), а именно в серийном тесте на время по выбору из 5 возможностей (5-CSRTT). В этом тесте крыса должна наблюдать стену с 5 дырами. Когда световая вспышка появляется в одной из дыр, крыса должна реагировать засовыванием носа в правильную дырку в течение 5 секунд для того, чтобы получить еду в качестве вознаграждения, помещенную в кормушку на противоположной стене.

Соединения по изобретению также могут показывать эффекты улучшения обучения/запоминания в тесте на социальное сознание у мышей и крыс (Ennaceur и Delacour, Behav. Brain Res., 1988, 31, сс.47-59).

Соединения по изобретению, следовательно, являются полезными для профилактики и лечения (включая уменьшение и предотвращение) различных заболеваний, особенно тех, которые упомянуты выше. Полезность в качестве агонистов α7 nAChR в нейродегенерации зафиксирована в уровне техники, например в статье Wang и др., J. Biol. Chem., 2000, 275, сс.5626-5632.

Для лечения указанных выше и других заболеваний подходящие дозировки соединения (активного ингредиента) по изобретению будут, конечно, сильно зависеть, например, от пациента, способа введения и природы и степени тяжести излечиваемого состояния, а также от относительной активности конкретного применяемого агента по изобретению. Например, необходимое количество активного агента может быть определено на основе известных методов in vitro и in vivo, определяя, насколько долго концентрация в плазме крови конкретного активного агента остается на приемлемом уровне для терапевтического действия. Обычно удовлетворительные результаты на животных наблюдаются при суточных дозировках от около 0,01 до около 30,0 мг/кг перорально. Для животных рекомендуемая суточная дозировка находится в области от около 0,7 до около 1400 мг/день перорально, например от около 50 до 200 мг (человек весом 70 кг), обычно вводимая одной дозой или несколькими дозами до 4 раз в сутки или в форме длительного высвобождения. Пероральные дозированные формы соответственно обычно включают от около 1,75 или 2,0 до около 700 или 1400 мг соединения по изобретению в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции содержат, например, от около 0,1% до около 99,9%, предпочтительно от около 20% до около 60% активного ингредиента(ов).

Примеры композиций, включающих соединение по изобретению, включают, например, твердую дисперсию, водный раствор, например, содержащий солюбилизирующий агент, микроэмульсию и суспензию, например, соли соединения формулы I или свободного соединения формулы I в области от около 0,1 до 1%, например 0,5%. Композиция может содержать буфер для поддержания значения рН в области, например, от 3,5 до 9,5, например значения рН 4,5, с помощью подходящего буфера.

Соединения по изобретению также коммерчески используются в качестве химических средств для исследований.

Для применения в соответствии с изобретением соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться в виде отдельного активного агента или в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами формулы I и/или их фармацевтически приемлемыми солями, или, особенно, с другими активными агентами, обычно используемыми особенно для лечения указанных здесь заболеваний или других заболеваний, обычным способом, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул или в виде назального спрея, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий. Другие активные агенты, используемые в таких комбинациях, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензодиазепинов, селективных ингибиторов захвата серотонина (SSRI), селективных ингибиторов захвата серотонина и норепинефрина (SNRI), обычных нейролептиков, атипичных нейролептиков, биспирона, карбамазепина, окскарбазепина, габапентина и прегабалина.

SSRI, подходящие для настоящего изобретения, особенно выбраны из флуоксетина, фувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама и эскиталопрама. SNRI, подходящие для настоящего изобретения, особенно выбраны из венлафаксина и дулоксетина. Термин "бензодиазепины", как здесь используется, включает, но не ограничивается ими, клоназепам, диазепам и лоразепам. Термин "обычные нейролептики", как здесь используется, включает, но не ограничивается ими, галоперидол, флуфеназин, тиотиксен и флупентиксол. Термин "атипичные нейролептики", как здесь используется, относится к клозарилу, рисперидону, оланзапину, кветиапину, зипразидону и арипипразолу.

Буспирон может быть введен в свободной форме или в виде соли, например в виде гидрохлорида, например, в выпускаемой на рынке форме, например, под товарным знаком Buspar™ или Bespar™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте US 3717634. Флуоксетин может быть введен, например, в выпускаемой форме его гидрохлорида, например, под товарным знаком Prozac™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте СА 2002182. Пароксетин ((3S,4R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин) может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Paxil™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте US 3912743. Серталин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например под товарным знаком Zoloft™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте US 4536518. Клоназепам может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Antelepsin™. Диазепам может быть введен, например, в выпускаемой форме, например под товарным знаком Diazepam Desitin™. Лоразепам может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Tavor™. Циталопрам может быть введен в свободной форме или в виде соли, например в виде его гидробромида, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Cipramil™. Эсциталопрам может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Cipralex™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте AU 623144. Венлафаксин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Trevilor™. Дулоксетин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Cymbalta™. Он может быть получен и введен, например, как описано в патенте СА 1302421. Карбамазепин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Tegretal™ или Tegretol™. Окскарбазепин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Trileptal™. Окскарбазепин является известным из уровня техники [см., например, статью Schuetz H. и др. Xenobiotica (GB), 1986, 16(8), сс.769-778]. Габапентин может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Neurontin™. Галоперидол может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Haloperidol STADA™. Флуфеназин может быть введен, например, в выпускаемой форме его дигидрохлорида, например, под товарным знаком Prolixin™. Тиотиксен может быть введен, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Navane™. Он может быть получен, например, как описано в патенте US 3310553. Флупентиксол может быть введен, например, в форме его дигидрохлорида, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Emergil™, или в форме его деканоата, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком Depixol™. Он может быть получен, например, как описано в патенте ВР 925538. Клозарил