Стабильные композиции пищеварительных ферментов

Стабильные композиции пищеварительных ферментов

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

В настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/902091, поданной 20 февраля 2007 г., предварительной заявке на патент США № 60/902093, поданной 20 февраля 2007г. и предварительной заявке на патент США № 60/902092, поданной 20 февраля 2007г., раскрытие каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В случаях панкреатической недостаточности могут вводиться панкрелипаза и другие продукты панкреатических ферментов, чтобы по меньшей мера частично скорректировать недостаточность ферментов, вызванную различными заболеваниями, влияющими на поджелудочную железу, например, панкреатитом, панкреатэктомией, муковисцидозом и так далее. Применение панкреатических ферментов в терапии недостаточности поджелудочной железы - главная часть лечения больных муковисцидозом. Без этих добавок у пациентов возникает тяжелое нарушение питания. В отсутствие лечения это нарушение питания может угрожать жизни, особенно в случае грудных детей.

Лекарственная субстанция панкрелипаза представляет собой, главным образом, комбинацию трех классов ферментов: липазы, протеазы и амилазы, вместе с их различными кофакторами и коферментами. Эти ферменты естественным образом вырабатываются в поджелудочной железе и важны для переваривания жиров, белков и углеводов. Панкрелипазу обычно получают из свиных поджелудочных желез, хотя могут использоваться и другие источники, например, описанные в патентах США 6051220, 2004/0057944, 2001/0046493 и WO 2006044529, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, крахмала - до декстрина и сахаров и белка - до аминокислот и их производных.

Панкреатические ферменты проявляют оптимальную активность в близкой к нейтральной или слегка щелочной среде. В среде желудка панкреатические ферменты могут инактивироваться, в результате чего наступает потеря биологической активности. Поэтому вводимые извне ферменты обычно защищают против инактивации в желудке, и они остаются интактными во время перемещения через желудок в двенадцатиперстную кишку. Хотя желательно наносить на панкреатические ферменты покрытие, на рынке также присутствуют препараты без покрытия. Панкреатические липазы наиболее чувствительны к инактивации в желудке, а также являются самыми важными ферментами в лечении нарушения всасывания. Чтобы определить стабильность ферментной композиции, содержащей липазу, обычно мониторируют активность липазы.

После перемещения через желудок ферменты должны высвобождаться в двенадцатиперстной кишке в пределах 5-30 минут, поскольку переваривание панкреатическими ферментами и всасывание метаболитов главным образом происходят в верхнем отделе кишечника, хотя переваривание и всасывание могут иметь место в любом месте ЖКТ. На панкреатические ферменты обычно наносят покрытие из кишечнорастворимого полимера, который защищает ферментную композицию от кислой среды желудка, а затем обеспечивает высвобождение фермента в кишке.

Обычные препараты панкреатических ферментов нестабильны и не обладают сроком годности, типичным для одобренных фармацевтических продуктов для перорального введения. Активность препаратов панкреатических ферментных обычно определяют по активности липазы, которая является одним из ферментов, наиболее чувствительных к потере ферментативной активности во время хранения. У имеющихся в продаже композиций пищеварительных ферментов потеря активности липазы со временем достигает приблизительно 35% или более. Чтобы компенсировать потерю ферментативной активности во время хранения и гарантировать, что продукт имеет заявленную на этикетке активность в конце срока годности, изготовители обычно вводят в лекарственные формы избыток ферментов (от 5 до 60%), и современные требования фармакопеи США для капсул с отсроченным высвобождением панкрелипазы допускают активность панкрелипазы не менее 90% и не более 165% от указанной на этикетке активности липазы.

Практически это означает, что пациенты и врачи, выписывающие лекарства, не могут с точностью оценить дозировку, что на практике ведет к эмпирическому подбору нужной дозировки для каждого нового прописанного препарата. Пациенты с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы полагаются на эти препараты, которые содержат ферменты, необходимые, чтобы переварить пищу должным образом. Если этикетка содержит неточное заявление об активности конкретного продукта, то пациент подвергается риску получить слишком большую или слишком малую дозу препарата.

Соответственно, было бы желательно получить стабильную композицию пищеварительных ферментов, способную сохранять необходимую активность в течение ожидаемого срока годности ферментного препарата без введения в лекарственную форму избытка действующего вещества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным композициям пищеварительных ферментов, а также к лекарственным формам и способам получения стабильных ферментных композиций и лекарственных форм. Конкретнее, настоящее изобретение относится к ферментным композициям с кишечнорастворимым покрытием и лекарственным формам с минимальной потерей активности при типичных условиях хранения.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей по меньшей мере один пищеварительный фермент, где влагосодержание композиции составляет приблизительно 3% или менее.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один пищеварительный фермент, где активность воды композиции составляет приблизительно 0,6 или менее.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, где после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности по меньшей мере у одного стабилизированного пищеварительного фермента потеря активности не превышает приблизительно 15%.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, заполненной композицией по настоящему изобретению.

Еще в одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один пищеварительный фермент с нанесенным покрытием, где покрытие содержит кишечнорастворимый полимер и необязательно по меньшей мере одно неорганическое вещество.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к упаковке, содержащий герметичный контейнер, выполненный из водонепроницаемого материала, осушитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по настоящему изобретению, где осушитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся в герметичном контейнере.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, где способ включает введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления способ включает нанесение покрытия на частицы по меньшей мере одного пищеварительного фермента в атмосфере, имеющей влагосодержание приблизительно 3,6 г воды на кубический метр или менее, где покрытие содержит кишечнорастворимый полимер и по меньшей мере одно неорганическое вещество; в результате образуется множество частиц с отсроченным высвобождением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к стабилизированной композиции пищеварительных ферментов. Термин «стабилизированный пищеварительный фермент» означает пищеварительный фермент, который сохраняет существенную ферментативную активность после длительного хранения. Термин «пищеварительный фермент» обозначает фермент в пищеварительном тракте, который расщепляет компоненты пищи так, чтобы организм мог их всасывать или абсорбировать.

Неограничивающие классы пищеварительных ферментов, подходящих для применения по настоящему изобретению, включают липазы, амилазы и протеазы. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазу (также называемую панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин B, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу A, карбоксипептидазу B, гидролазу сложных эфиров глицерина, фосфолипазу, гидролазу сложных эфиров стерола, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глутеназу, бромелайн, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, лактазу, сукразу, изомальтазу и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент представляет собой панкреатический фермент. Термин «панкреатический фермент», который используется в данном документе, относится к любому из типов ферментов, присутствующих в панкреатическом секрете, например, амилазе, липазе, протеазе, или их смесям, или к любому экстракту панкреатического происхождения, имеющему ферментативную активность, такому как панкреатин. Панкреатический фермент может быть получен путем извлечения из поджелудочной железы, создан искусственно или получен из источников, отличных от поджелудочной железы, таких как микроорганизмы, растения или иные ткани животных.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент является панкрелипазой. Термины «панкрелипаза» или «панкреатин» обозначают смесь нескольких типов ферментов, включая амилазу, липазу и протеазу. Панкрелипаза поступает в продажу, например, от Nordmark Arzneimittel GmbH или Scientific Protein Laboratories LLC.

В одном варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит липазу. Термин «липаза» относится к ферменту, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот.

Примеры липаз, пригодных для настоящего изобретения, включают, без ограничения перечисленными, липазу животных (например, свиную липазу), бактериальную липазу (например, липазу Pseudomonas и/или липазу Burkholderia), грибковую липазу, растительную липазу, рекомбинантную липазу (например, полученную посредством технологии рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, находящихся в культуре; или рекомбинантные липазы, которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности; липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей липазу, и так далее), химически модифицированную липазу или их смеси.

В другом варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит амилазу. Термин «амилаза» относится к гидролизирующим гликозиды ферментам, которые расщепляют крахмал, например, α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-гликозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и так далее.

Амилазы, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленными, животные амилазы, бактериальные амилазы, грибковые амилазы (например, амилаза аспергилл и предпочтительно амилаза Aspergillus oryzae), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, находящихся в культуре; или рекомбинантные амилазы, которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности; амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей амилазу, и так далее), химически модифицированные амилазы или их смеси.

В другом варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит протеазу. Термин «протеаза», в целом, относится к ферментам (например, протеиназы, пептидазы или протеолитические ферменты), которые разрушают пептидные связи между аминокислотами белков. Протеазы, как правило, идентифицируют по их каталитическому типу, например, пептидазы аспарагиновой кислоты, цистеиновые (тиоловые) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом.

Неограничивающие примеры протеаз, пригодных для применения в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, протеазы аспарагиновой кислоты (например, плазмепсин), металлопротеазы, глутаминовые протеазы и так далее; кроме того, протеазы, пригодные для применения в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленными, животные протеазы, бактериальные протеазы, грибковые протеазы (например, протеаза Aspergillus melleus), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные посредством технология рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, находящихся в культуре; или рекомбинантные протеазы, которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности протеаз, кодируемой нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей протеазу, и так далее), химически модифицированные протеазы или их смеси.

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать одну липазу или более (то есть одну липазу или две липазы или более), одну амилазу или более (то есть одну амилазу или две амилазы или более), одну протеазу или более (то есть одну протеазу или две протеазы или более), смеси одной липазы или более с одной амилазой или более, смеси одной липазы или более с одной протеазой или более, смеси одной амилазы или более с одной протеазой или более или смеси одной липазы или более с одной амилазой или более и одной протеазой или более.

В одном варианте осуществления пищеварительный фермент представляет собой экстракт свиной поджелудочной железы, содержащий различные липазы (например, липаза, колипаза, фосфолипаза A2, холестеринэстераза), протеазы (например, трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазы A и B, эластаза, кининогеназа, ингибитор трипсина), амилазы и необязательно нуклеазы (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза). В другом варианте осуществления пищеварительный фермент по существу подобен соку поджелудочной железы человека. Еще в одном варианте осуществления пищеварительный фермент является панкрелипазой, соответствующей фармакопее США. В еще одном варианте осуществления пищеварительный фермент - это панкрелипаза ESP с активностью липазы 69-120 ЕД USP/мг, активностью амилазы 216 ЕД USP/мг или более, активностью протеазы 264 ЕД USP/мг и общей протеазной активностью 264 ЕД USP/мг или более.

Активность липаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может быть равна приблизительно 4500-25000 МЕ, например, приблизительно 4500-5500 МЕ, приблизительно 9000-11000 МЕ, приблизительно 13500-16500 МЕ и приблизительно 18000-22000 МЕ. Активность амилаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может равняться приблизительно 8100-180000 МЕ, например, приблизительно 8000-45000 МЕ, приблизительно 17000-90000 МЕ, приблизительно 26000-135000 МЕ, приблизительно 35000-180000 МЕ. Активность протеаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 8000-134000 МЕ, например, приблизительно 8000-34000 МЕ, 17000-67000 МЕ, 26000-100000 МЕ, 35000-134000 МЕ. В одном варианте осуществления активность липазы находится в диапазоне приблизительно 4500-5500 МЕ, активность амилазы - приблизительно 8000-45000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 8000-34000 МЕ. В другом варианте осуществления активность липазы находится в диапазоне приблизительно 9000-11000 МЕ, активность амилазы - приблизительно 17000-90000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 17000-67000 МЕ. Еще в одном варианте осуществления активность липазы находится в пределах приблизительно 13500-16500 МЕ, активность амилазы - приблизительно 26000-135000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 26000-100000 МЕ. В еще одном варианте осуществления активность липазы находится в границах приблизительно 18000-22000 МЕ, активность амилазы - приблизительно 35000-180000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 35000-134000 МЕ.

Соотношение липаза:протеаза:амилаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может находиться в пределах от около 1:10:10 до около 10:1:1 или около 1,0:1,0:0,15 (по активности ферментов). Соотношение амилаза/липаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 1,8-8,2, например, приблизительно 1,9-8,2 или приблизительно 2,0-8,2. Отношение протеаза/липаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может находиться в диапазоне приблизительно 1,8-6,2, например, приблизительно 1,9-6,1 или приблизительно 2,0-6,1.

В другом варианте осуществления активность липазы, протеазы и амилазы может соответствовать приведенной в таблице A, ниже):

Таблица A
Состав	1		2		3		4
Активность, МЕ	мин	макс	мин	макс	мин	макс	мин	макс
Липаза	4500	5500	9000	11000	13500	16500	18000	22000
Амилаза	8100	45000	17100	90000	26100	135000	35100	180000
Протеаза	8100	34000	17100	67000	26100	100000	35100	134000
Соотношение	мин	макс	мин	макс	мин	макс	мин	макс
Амилаза/липаза	1,8	8,2	1,9	8,2	1,9	8,2	2,0	8,2
Протеаза/липаза	1,8	6,2	1,9	6,1	1,9	6,1	2,0	6,1

Общее количество пищеварительных ферментов (по массе) в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30% или приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90% или приблизительно 100%. В одном варианте осуществления общее количество пищеварительных ферментов составляет 60-90%. В другом варианте осуществления общее количество пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) составляет приблизительно 68-72%.

В одном варианте осуществления в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, влагосодержание составляет приблизительно 3% или менее, приблизительно 2,5% или менее, приблизительно 2% или менее, приблизительно 1,5% или менее или приблизительно 1% или менее, включая все диапазоны и поддиапазоны, подпадающие под данные рамки (то есть любые из приблизительно 2,5-3%, 2-3%, 1,5-3%, 1-3%, 2-2,5%, 1,5-2,5%, 1-2,5%, 1,5-2%, 1-2%, 1-1,5% и так далее). Обнаружено, что при сохранении низкого влагосодержания композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению по существу стабильнее обычных композиций с более высоким влагосодержанием, составляющим, например, более приблизительно 3% или выше.

Термин «влагосодержание», также называемый «содержание воды», означает количество воды, которую содержит композиция. Для композиций, которые не изменяют объем при изменении влагосодержания, влагосодержание можно выразить волюметрически (то есть по объему) как отношение массы влаги к объему сухого вещества. Для композиций, которые изменяют объем при изменении влагосодержания, влагосодержание можно выразить гравиметрически (то есть по массе) как массу воды, удаленной после сушки, на единицу сухой массы образца. Определение влагосодержания можно произвести любым обычным способом, известным в данной области техники. Например, влагосодержание может быть определено химическим титрованием, таким как титрование по Карлу Фишеру, при котором проба растворяется в электрохимической ячейке для титрования. Вода из образца потребляется в ходе электрохимической реакции, момент окончания которой определяется потенциометрически, таким образом, количество воды в образце измеряется непосредственно. Альтернативно, могут использоваться относительно простые термогравиметрические методы, такие как «потеря при сушке» (LoD), в котором масса пробы измеряется до и после контролируемой сушки. Потеря массы после сушки считается потерей влажности. Имеющиеся в продаже анализаторы влажности (например, доступные от Mettler Toledo, Sartorius AG и так далее) также могут использоваться для определения влагосодержания. Влагосодержание композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению может быть измерено любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, "потеря при сушке".

В другом варианте осуществления в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, активность воды составляет приблизительно 0,6 или менее, приблизительно 0,5 или менее, приблизительно 0,4 или менее, приблизительно 0,3 или менее, приблизительно 0,2 или менее или приблизительно 0,1 или менее, включая все диапазоны и поддиапазоны, подпадающие под данные рамки (то есть любые из приблизительно 0,5-0,6, 0,4-0,6, 0,3-0,6, 0,2-0,6, 0,1-0,6, 0,4-0,5, 0,3-0,5, 0,2-0,5, 0,1-0,5, 0,3-0,4, 0,2-0,4, 0,1-0,4, 0,2-0,3, 0,1-0,3, 0,1-0,2 и так далее). Обнаружено, что при сохранении низкой активности воды композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению по существу стабильнее обычных композиций пищеварительных ферментов с более высокой активностью воды.

Активность воды ("aw") представляет собой относительную доступность воды в веществе. Используемый в данном документе термин «активность воды» определяется как давление пара воды из пробы, разделенное на давление пара чистой воды при той же самой температуре. У чистой дистиллированной воды активность воды точно равна единице. Активность воды зависит от температуры. Таким образом, активность воды изменяется по мере изменения температуры. В настоящем изобретении активность воды измеряется при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C, предпочтительно от приблизительно 10°C до приблизительно 40°C.

Активность воды продукта может быть определена путем измерения относительной влажности воздуха, окружающего пробу в равновесном состоянии. Соответственно, измерение активности воды в пробе обычно выполняется в замкнутом (обычно изолированном) пространстве, где такое равновесие может иметь место. В равновесии активность воды образца и относительная влажность воздуха равны, и поэтому измерение равновесной относительной влажности воздуха в камере служит мерой активности воды пробы. В продаже имеется по меньшей мере два различных типа измерителей активности воды. В одном типе измерителей активности воды используется технология точки росы охлаждаемого зеркала (например, измерители активности воды AquaLab™, поставляемые Decagon Devices, Inc), в то время как в других относительная влажность измеряется с помощью датчиков, в которых меняется электрическое сопротивление или емкость (например, измерители активности воды от Rotronic). Активность воды композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению может быть измерена любым подходящим способом, известным в данной области техники.

В другом варианте осуществления после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности у композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, потеря ферментной активности составляет не более приблизительно 25%, не более приблизительно 20%, не более приблизительно 15%, не более приблизительно 12%, не более приблизительно 10%, не более приблизительно 8% или не более приблизительно 5%.

Термин «ускоренное тестирование стабильности» или «ускоренное тестирование хранения» относится к методам испытания, используемым, чтобы моделировать влияние относительно длительных условий хранения на активность ферментов; эти методы могут быть выполнены в относительно короткое время. Как известно в данной области техники, ускоренные методы тестирования стабильности являются надежной альтернативой тестированию стабильности в реальном времени и могут точно предсказать срок годности биологических продуктов. Такие условия «ускоренного тестирования стабильности» известны в технике и находятся в соответствии с International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A - эти материалы полностью включены в данный документ посредством ссылки.

Один метод ускоренного тестирования стабильности предусматривает хранение проб композиции пищеварительных ферментов в герметичном пакете из Nialene (нейлон, алюминий, слоистый полиэтилен; GOGLIO SpA, Милан) при 40°C/75% относительной влажности в течение 6 месяцев.

После хранения (или периодически во время хранения) ферментную активность проб можно проверять, используя обычные способы анализа активности пищеварительных ферментов (например, United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity; включено в данный документ полностью посредством ссылки).

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению также могут дополнительно содержать один стабилизатор и более, которые увеличивают или улучшают стабильность композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают пролин, трегалозу, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин, безводные соли металлов, такие как гидрокарбонат натрия, оксид магния, оксид кальция, оксид алюминия и их смеси. Влагосодержание у одного стабилизатора или более может составлять приблизительно 3% или менее и/или активность воды - 0,6 или менее.

Неограничивающие примеры подходящих форм трегалозы, которые могут использоваться в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают трегалозы дигидрат (ТД), аморфную трегалозу (AT), безводную трегалозу (например, безводная аморфная трегалоза [БАТ], безводная кристаллическая трегалоза [БКТ]). Измельченная в порошок безводная трегалоза может содержать БАТ и/или БКТ. Как используется в данном документе, термин «трегалоза» относится к любой физической форме трегалозы, включая безводную, частично гидратированную, полностью гидратированную, а также их смеси и растворы. Термин «безводная трегалоза» относится к любой физической форме трегалозы, содержащей менее 2% воды. Безводные формы трегалозы могут содержать 0-2% воды. Аморфная трегалоза содержит приблизительно 2-9% воды, а дигидрат трегалозы содержит приблизительно 9-10% воды. Безводную трегалозу можно получить, как описано в PCT/GB97/00367, который включен в данный документ полностью посредством ссылки. В одном варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению содержат один стабилизированный пищеварительный фермент или более и безводную трегалозу.

Количество безводной трегалозы (БАТ или БКТ) в композиции по настоящему изобретению может находиться в пределах приблизительно 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15% или составлять приблизительно 5%, приблизительно 7%, приблизительно 10%, приблизительно 15% или приблизительно 20%.

Безводная трегалоза может быть включена в композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению в виде порошка. Размер частиц безводного порошка трегалозы может находиться в диапазоне приблизительно 2-2000 мкм.

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению содержат один стабилизированный пищеварительный фермент или более и безводную трегалозу, придающие ферментам улучшенную стабильность. Считается, что безводная трегалоза стабилизирует композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению за счет поглощения или связывания влаги из окружающей среды или остаточной влажности, оставшейся после производства или находящейся в самом составе.

В зависимости от предполагаемого назначения и требования к композициям, соотношение по массе стабилизированного пищеварительного фермента к стабилизатору находится в диапазоне от приблизительно 99:1 до 80:20. Стабилизатор может быть включен в композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению путем влажного или сухого смешивания по меньшей мере одного стабилизированного пищеварительного фермента по меньшей мере с одним стабилизатором. В одном варианте осуществления один стабилизированный пищеварительный фермент или более в сухом виде смешивается с одним стабилизатором или более. В другом варианте осуществления один стабилизированный пищеварительный фермент или более во влажном виде смешивается с одним стабилизатором или более.

Помимо стабилизированного пищеварительного фермента и/или стабилизатора(ов) композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один фармацевтически приемлемый наполнитель или более. Термин «наполнители» включает другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, добавленные к активному компоненту(ам) композиции (например, стабилизированным пищеварительным ферментам), чтобы улучшить обработку, стабильность, вкусовую привлекательность и так далее. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают фармацевтически приемлемые связующие, стабилизаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, разбавители и их смеси и так далее. Специалистам в области техники фармацевтических составов будет ясно, что конкретный наполнитель может выполнять в композиции многочисленные функции. Так, например, связующее также может функционировать как разбавитель и так далее. Влагосодержание наполнителей может составлять приблизительно 3% или менее, и/или их активность воды - приблизительно 0,6 или менее.

Неограничивающие примеры подходящих связующих включают крахмалы, сахара (например, лактоза), сахарные спирты (например, ксилит, сорбит, мальтит), целлюлозу (например, микрокристаллическая целлюлоза), модифицированную целлюлозу (например, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон) и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих разрыхлителей включают двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, набухающие ионообменные смолы, альгинаты, формальдегид-казеин, целлюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон), микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, гликолят крахмала натрия, крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал) и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих смазывающих веществ включают стеарат кальция, стеарат магния, натрийстеарилфумарат, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, воски, Sterotex^®, Stearowet^® и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих глидантов включают коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают маннит, сахарозу, безводный двухосновный фосфат кальция, безводный дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, целлюлозу, лактозу, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают трегалозу, пролин, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин и их смеси.

В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон (например, POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10). В другом варианте осуществления разрыхлитель представляет собой натрийкроскармеллозу (например, AC-DI-SOL). В другом варианте осуществления разрыхлитель - это гликолят крахмала натрия (например, EXPLOTAB, EXPLOTAB CV). В другом варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разрыхлителей, например, микрокристаллическую целлюлозу и гликолят крахмала натрия или натрийкроскармеллозу и кросповидон.

Количество разрыхлителя может находиться в любом диапазоне, составляющем приблизительно 0,1-30%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25% или 5-30%. В одном варианте осуществления количество разрыхлителя составляет приблизительно 2-4% или приблизительно 2-3%, или приблизительно 2,5%.

Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, фосфат кальция, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит и их комбинации. В одном варианте осуществления разбавитель является микрокристаллической целлюлозой (например, Avicel). В другом варианте осуществления разбавитель представляет собой крахмал. В другом варианте осуществления разбавитель является лактозой (например, Pharmatol). В другом варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и лактоза.

Количество разбавителя может находиться в любом диапазоне, составляющем приблизительно 0,1-99%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25% или 5-30%. В одном варианте осуществления количество разбавителя составляет приблизительно 2-5%, 3-5% или приблизительно 4%.

Один или более наполнителей композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению могут функционировать как поглотитель влаги, чтобы дополнительно стабилизировать композицию. Подходящие наполнители, пригодные в качестве осушителей, включают любой фармацевтически приемлемый наполнитель, который прочно связывает воду или снижает активность воды композиции. Например, композиция по настоящему изобретению может содержать приблизительно 1-4% силикагеля или приблизительно 2,5% силикагеля.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде любой подходящей пероральной лекарственной формы. Неограничивающие примеры подходящих лекарственных форм включают таблетки, капсулы и саше. Поскольку определенные пищеварительные ферменты, такие как панкреатические липазы, до высвобождения в двенадцатиперстной кишке должны быть защищены против инактивации в желудке, может быть желательно, чтобы стабилизированные композиции пищеварительных ферментов или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению были сформированы в виде составов с контролируемым или отсроченным высвобождением. Такие составы с контролируемым или отсроченным высвобождением могут включать таблетки или частицы, покрытые кишечнорастворимым покрытием, которое служит для защиты чувствительных к pH пищеварительных ферментов от инактивации в желудке до высвобождения пищеварительных ферментов в двенадцатиперстной кишке. Альтернативно, составы с контро