Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

Реферат

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к адгезивной композиции, содержащей донепезил.

[Уровень техники]

Обычный лекарственный препарат донепезила действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно, требуются меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако поскольку в адгезивной композиции для парентерального введения среда, окружающая находящееся в ней лекарственное средство, весьма отличается от среды в препарате для перорального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан обычно употребляемый в пероральных препаратах антиоксидант (стабилизатор), совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, тогда как, напротив, количество образующихся родственных донепезилу соединений может возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и сложноэфирные производные такового, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, таковые не сообщают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому по-прежнему существует необходимость исследования условий стабилизации донепезила антиоксидантами.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения, и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

[Описание изобретения]

[Проблемы, разрешаемые изобретением]

В таких обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в сокращении количества родственных донепезилу соединений, образующихся в содержащей донепезил адгезивной композиции.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования с точки зрения сокращения количества образующихся конкретных родственных донепезилу соединений, присутствие сравнительно большого количества которых было обнаружено в содержащих донепезил адгезивных композициях, авторы настоящего изобретения нашли стабилизатор, способный эффективно ингибировать образование этих родственных соединений, и неожиданно выяснили, что общее количество образующихся родственных соединений также снижается при выборе более предпочтительного стабилизатора, что тем самым привело к осуществлению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающая отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки,

в которой

стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(2) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (е) и от (g) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(3) адгезивная композиция, описанная выше в пунктах (1) или (2), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (b), (d), (е) и от (g) до (i):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин;

(4) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (1)-(3), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (с), (е), (g), (h) и (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(5) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (1)-(4), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (с), (е), (h) и (j):

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(6) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(7) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (6), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (е) и от (g) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(8) адгезивная композиция, описанная выше в пунктах (6) или (7), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (b), (d), (е) и от (g) до (i):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин;

(9) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (6)-(8), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (с), (е), (g), (h) и (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(10) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (6)-(9), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (с), (е), (h) и (j):

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(11) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающий отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки, в которой

стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов; и,

(12) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку количество конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, может быть наверняка сокращено, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, поскольку может быть сокращено не только количество образующегося конкретного родственного донепезилу соединения, но также общее количество образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута предельно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, поскольку количество конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, может быть надежно сокращено применением комбинации двух конкретных видов стабилизаторов, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, комбинированием двух или более видов стабилизаторов количество образующихся родственных соединений может быть сокращено даже в большей степени (а именно, в результате синергического ингибирования) по сравнению со средним арифметическим значением для образующегося количества родственных соединений, полученных с каждым из этих стабилизаторов по отдельности. Таким образом, может быть эффективно получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, без необходимости применения большого количества стабилизатора.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает по меньшей мере донепезил, отверждаемое под давлением клеевое средство и стабилизатор.

Здесь термин «донепезил» охватывает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры такового.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количество таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму), либо любую из его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства с точки зрения характеристик чрескожного всасывания предпочтительно содержит донепезил (в свободной форме).

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности. Примеры комбинаций используемых соединений включают:

(а) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевые соли);

(d) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин, и применяются один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из этих комбинаций соединений.

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли, и тому подобные.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует до того момента, пока это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно, общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих физических характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно большом количестве в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и образуются в связи с донепезилом (соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила), и конкретно касаются родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 12,8 минут (далее называемого как «родственное соединение 1»), и родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемого как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. Главной целью изобретения является по меньшей мере ингибирование образования этого конкретного родственного соединения 1, обнаруживаемого в сравнительно большом количестве в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства такового (и преимущественно по меньшей мере ингибирования образования родственного соединения 1 и родственного соединения 2), и эта цель достигается введением конкретных стабилизаторов в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Образование по меньшей мере родственного соединения 1 может быть ингибировано использованием вышеупомянутых стабилизаторов (комбинации двух соединений). Однако, даже если образование родственного соединения 1 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого может увеличиваться общее количество образующихся родственных соединений (общее количество родственного соединения 1, родственного соединения 2 и других образующихся родственных соединений). Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных комбинаций соединений в качестве стабилизаторов могут быть эффективно снижены не только количество образующегося родственного соединения 1, но также общее количество образующихся родственных соединений. Примеры комбинаций соединений этого предпочтительного аспекта включают комбинации из (а), (b), (с), (d), (e), (g), (h), (i) и (j) среди комбинаций двух соединений, ранее описанных в пунктах (a)-(j). Могут быть выбраны и использованы один тип или два, или более типов комбинаций этих соединений.

Далее, даже если ингибируется образование не только родственного соединения 1, но также образование родственного соединения 2, может возрастать образование прочих родственных соединений (родственных соединений, иных, нежели родственное соединение 1 и родственное соединение 2), и в результате этого может увеличиваться общее количество образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения нашли, что не только количество образующихся родственного соединения 1 и родственного соединения 2, но также общее количество образующихся родственных соединений может быть снижено в случае присутствия выбранных определенных комбинаций соединений. Примеры комбинаций соединений этого предпочтительного аспекта включают комбинации из (а), (b), (d), (e), (g), (h) и (i) в том числе комбинации из двух соединений, ранее описанных в пунктах (a)-(j). Могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

В дополнение, среди комбинаций двух соединений, описанных в пунктах (a)-(j), существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых степени снижения количества образующегося родственного соединения 1 синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 1, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, в результате комбинирования двух соединений, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации (а), (с), (e), (g), (h) и (j), и могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений не только синергически усиливаются степени снижения количества образующегося родственного соединения 1, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 1, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, но также для которых степени снижения общего количества образующихся родственных соединений синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения общего количества образующихся родственных соединений, получаемых для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации из (с), (e), (h) и (j), и могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений степени снижения количества образующегося родственного соединения 2 синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 2, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации (с) и (h), и могут быть использованы каждая или обе из этих комбинаций.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений не только синергически усиливаются степени снижения количества образующегося родственного соединения 2, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 2, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, но также для которых степени снижения общего количества образующихся родственных соединений синергически усиливается, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения общего количества образующихся родственных соединений, получаемых для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации из (с) и (h), и могут быть использованы каждая или обе из этих комбинаций.

В настоящем изобретении, хотя нет конкретных ограничений в плане соотношения в смеси (молярного отношения) соединений из комбинаций двух видов соединений, использованных для стабилизатора (от (а) до (j)), с точки зрения достижения преимущественных эффектов стабилизации донепезила соотношение в смеси предпочтительно варьирует от 10000:1 до 1:10000, более предпочтительно от 1000:1 до 1:1000, еще более предпочтительно от 100:1 до 1:100 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 1:10.

Далее, в настоящем изобретении могут быть предпочтительно использованы стабилизаторы, полученные комбинированием любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений относительно отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использовано одно соединение, или может быть применена смесь двух или более соединений из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и тому подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционноспособными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и, предпочтительно, акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы) такового. Как применяемый здесь, термин «(мет)акриловый» имеет отношение к акриловому или метакриловому. Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобных.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или ему подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила и тому подобного. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые н