Способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1)

Способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной Заявки США № 60/792099, поданной 14 апреля 2006 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения индазолилмочевин, которые полезны в качестве ингибиторов ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1). Изобретение также относится к промежуточным соединениям в способе, которым получают индазолилмочевины и к их применению.

Предшествующий уровень техники

Соединения общей формулы (I), которые являются антагонистами ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), были первоначально получены синтетическим путем, описанным в USSN: 10/864 068. Синтетическое направление в настоящем изобретении основывается на обработке нитритом натрия нитроаналина с образованием промежуточного нитроиндазола. Современные разработки предоставляют новое высокоэффективное направление синтеза, с помощью которого получают меньше примесей и представляют более затратный эффективный способ для производства указанного дорогостоящего соединения. Новое направление также включает следующие инновационные химические способы: новый способ получения 4-галоиндазолов посредством конденсации соответствующих галогенированных бензальдегидов или некоторых бензольных колец, замещенных галогенированным кетоном с гидразином; способ для избирательной защиты галоиндазолов в N1 и N2 положениях и способ превращения галоиндазолов в индазоилмочевины.

Соединения общей формулы (I), которые представляют собой антагонисты ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), пригодны для лечения расстройств, связанных с повышенной активностью ваниллоидных рецепторов подтипа 1, описанных в USSN: 10/864068.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение раскрывает новый способ получения соединений формулы (I),

где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF₃)₂(HO)C-, R_B(SO)₂R_AN-, R_AO(SO)₂-, R_BO(SO)₂-, Z_AZ_BN-, (Z_AZ_BN)алкила, (Z_AZ_BN)карбонила, (Z_AZ_BN)карбонилалкила и (Z_AZ_BN)сульфонила;

R₉, R_10, R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, арила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF₃)₂(HO)C-, R_B(SO)₂R_AN-, R_AO(SO)₂-, R_BO(SO)₂-, Z_AZ_BN-, (Z_AZ_BN)алкила, (Z_AZ_BN)карбонила, (Z_AZ_BN)карбонилалкила и (Z_AZ_BN)сульфонила;

R_A представляет собой водород или алкил;

R_B представляет собой алкил, арил или арилалкил; и

Z_A и Z_B независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, алкилкарбонил, формил, арил или арилалкил,

включающий стадии:

(а) нагревания смеси соединения формулы (III), основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, фосфата калия и карбоната цезия, и композиции, содержащей соединение формулы (IIa), соединения формулы (IIb) или их смесь, где Р выбран из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила, R₁ имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и Y представляет собой хлор или бром, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда на основе фосфина

с получением композиции, состоящей из соединения формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, в которой R₁, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные для соединения формулы (I),

последующей

(b) обработки композиции, содержащей соединение формулы (IVа), соединение формулы (IVb) или их смесь, в условиях, которые дают соединение формулы (I). Соединения формулы (I) полезны для регулирования боли и заболеваний мочевой системы у млекопитающих ингибированием VR1 рецептора.

Понятно, что способ изобретения может быть осуществлен в инертной атмосфере, предпочтительно в азоте. Не выходя за рамки изобретения, ясно, что палладиевые катализаторы, которые могут быть использованы на стадии (а), включают, но не ограничены этим, ацетат палладия и Pd₂(DBA)₃. Ясно, что в объеме настоящего изобретения лиганд на основе фосфина может включать фосфиновые лиганды, которые используются специалистом в данной области в реакциях сочетания этого типа. Наиболее предпочтительные фосфиновые лиганды включают, но не ограничены этим, Xantphos, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'Н-[1,4']бипиразолил. Также понятно, что в способе настоящего изобретения основанием стадии (а) может быть фосфат калия, карбонат калия или карбонат цезия, предпочтительно карбонат цезия.

Также ясно, что в способе настоящего изобретения смесь стадии (а) нагревают до температуры кипения растворителя в течение 2-20 часов, в органическом растворителе, включающем, но не ограничиваясь перечисленным, THF, толуол, DMF, NMP или диметиловый эфир этиленгликоля, предпочтительно диметиловый эфир этиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, где Y представляет собой бром, смесь стадии (а) обычно нагревают в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов в диметиловом эфире этиленгликоля. В некоторых случаях, когда Y представляет собой бром, смесь стадии (а) нагревают в течение 5 часов. В некоторых вариантах осуществления, где Y представляет собой бром, предпочтительные условия включают использование Pd₂(DBA)₃, Xantphos и карбоната цезия на стадии (а).

В других вариантах осуществления, где Y представляет собой хлор, смесь стадии (а) обычно нагревают в течение от приблизительно 5 до приблизительно 20 часов в диметиловом эфире этиленгликоля. Если Y представляет собой хлор, предпочтительным палладиевым катализатором является ацетат палладия. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, где Y представляет собой хлор, раскрыто использование на стадии (а) ацетата палладия, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтила и фосфата калия. За указанными стадиями, в общем случае, следуют фильтрация и/или осаждение для получения композиции, состоящей из соединения формулы (IVа) или (IVb) или их смеси.

Настоящее изобретение также включает способ получения соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb), описанный на схеме 1. В рамках варианта осуществления описывают способ получения соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb) на стадии (а), где обработка мета-хлор- или мета-бромфторбензола основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, в растворителе осуществляют при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно -78°С в течение приблизительно от 1 до 3 часов. Способ дополнительно включает обработку охлажденной смеси соединением формулы R₁С(=O)-X, где R₁ представляет собой водород, алкенил или алкил, и X представляет собой хлор, (CH₃)₂N-, фенокси- или нитрофенокси, для получения соединения формулы (V),

Способ настоящего изобретения дополнительно включает обработку соединения формулы (V) гидразином в растворителе, включающем, без ограничения перечисленным, DMF, DMSO или THF, предпочтительно DMSO, для получения соединения формулы (VI),

Способ дополнительно включает обработку соединения формулы (VI) реагентом P-Z, где Р выбран из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, ацетилхлорид, уксусный ангидрид, бензилбромид, бензилхлорформиат и ди-трет-бутилдикарбонат, с получением композиции, состоящей из соединения формулы (IIа), соединения формулы (IIb) или смеси соединения формулы (IIа) и соединения формулы (IIb),

В одном варианте осуществления изобретения раскрывают способ, который дополнительно включает нагревание и перемешивание смеси соединения формулы (VI) и бензилбромида в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде, DMA, NMP, предпочтительно DMF, при температуре от приблизительно 40°С до приблизительно 120°С в течение периода от приблизительно 4 часов до приблизительно 30 часов для введения защитной бензильной группы на один из атомов азота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает обработку соединения формулы (VI) бензилбромидом в N,N-диметилформамиде при температуре от приблизительно 105°С до приблизительно 115°С в течение периода от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов для получения соединения формулы (VIIа),

В другом варианте осуществления способ также раскрывает нагревание и перемешивание смеси соединения формулы (VI) и бензилбромида в N,N-диметилформамиде при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 60°С в течение периода от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов для получения соединения формулы (VIIb),

Способ настоящего изобретения также раскрывает обработку соединения формулы (VIII), как описано на схеме 3, для получения соединения формулы (III),

Способ также описывает обработку композиции, состоящей из соединения формулы (VIIа), соединения формулы (VIIb) или их смеси, где R₁ имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и Y представляет собой хлор или бром, соединением формулы (III), основанием, выбранным из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда на основе фосфина, для получения композиции, состоящей из соединений формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, где группа Р представляет собой бензил. Способ дополнительно описывает обработку композиции, состоящей из соединения формулы (IVа), соединения формулы (IVb) или их смеси, где группа Р представляет собой бензил, палладиевым катализатором, содержащим палладий на углероде, гидроксид палладия или палладий на сульфате бария, предпочтительно гидроксид палладия, более предпочтительно 20% гидроксид палладия и донор водорода, включающий атмосферу водорода, муравьиную кислоту или циклогексадиен, предпочтительно муравьиную кислоту, в растворителе, включающем спиртовые растворители, тетрагидрофуран или этилацетат; предпочтительно тетрагидрофуран, для получения соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также включает способ получения соединения формулы (IX),

включающий стадии: нагревания, предпочтительно в течение 5-10 часов, смеси соединения формулы (XI), основания, состоящего из фосфата калия, карбоната калия или карбоната цезия, предпочтительно карбоната цезия, и композиции, состоящей из соединения формулы (Xа), соединения формулы (Хb) или их смеси, где Y представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, Pd₂(DBA)₃ и лиганда на основе фосфина, включая, но не ограничиваясь перечисленным, Xantphos, 2-ди-трет-бутилфосфино-1-1'-бинафтил и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'Н-[1,4']бипиразолил, в атмосфере азота,

для получения композиции, состоящей из соединения формулы (XIIа), соединения формулы (XIIb) или их смеси,

последующей обработки композиции, состоящей из соединения формулы (XIIa), соединения формулы (XIIb) или их смеси, палладиевым катализатором, включающим палладий на углероде, гидроксид палладия или палладий на сульфате бария, предпочтительно гидроксид палладия, более предпочтительно 20% гидроксидом палладия и донором водорода, включающим атмосферу водорода, муравьиную кислоту или циклогексадиен, предпочтительно муравьиную кислоту, в растворителе, включая спиртовые растворители, тетрагидрофуран или этилацетат; предпочтительно тетрагидрофуран, для получения соединения формулы (IX). Настоящее изобретение включает композицию, состоящую из соединения формулы (IIа), соединения формулы (IIb) или их смеси,

где Y представляет собой хлор или бром; и R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF₃)₂(HO)C-, R_B(SO)₂R_AN-, R_AO(SO)₂-, R_BO(SO)₂-, Z_AZ_BN-, (Z_AZ_BN)алкила, (Z_AZ_BN)карбонила, (Z_AZ_BN)карбонилалкила и (Z_AZ_BN)сульфонила.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы (III),

где R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гетероарила, гетероцикла, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, меркаптоалкила, нитро, (CF₃)₂(HO)C-, R_B(SO)₂R_AN-, R_AO(SO)₂-, R_BO(SO)₂-, Z_AZ_BN-, (Z_AZ_BN)алкила, (Z_AZ_BN)карбонила, (Z_AZ_BN)карбонилалкила и (Z_AZ_BN)сульфонила.

Настоящее изобретение также включает композицию, содержащую соединение формулы (Ха), соединение формулы (Xb) или их смесь, где Y представляет собой хлор или бром,

которая применима в способе получения соединения формулы (IX). Настоящее изобретение также включает соединение формулы (XI),

которое применимо в способе получения соединения формулы (IX). Ясно, что соединения формулы (IIa), (IIa₁), (IIb), (IIb₂) и (III) пригодны в способе получения соединения формулы (I), которое является представителем соединений настоящего изобретения и которое полезно для лечения расстройства путем подавления ваниллоидных рецепторов подтипа 1 у млекопитающих, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Ясно, что расстройство включает боль, воспалительную гиперальгезию, недержание мочи и сверхреактивность мочевого пузыря. Также понятно, что соединения формулы (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) и (Xi) пригодны в способе получения соединения формулы (IX), которое применяется для лечения расстройства путем ингибирования ваниллоидных рецепторов подтипа 1 у млекопитающих, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Ясно, что расстройство включает боль, воспалительную гиперальгезию, недержание мочи и сверхреактивность мочевого пузыря.

Определения

Использованные в данном документе и в формуле изобретения нижеперечисленные термины имеют следующие значения:

Термин «алкенил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, образованную удалением двух атомов водорода. Типичные примеры алкенилов включают, но не ограничены перечисленным, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкокси», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничены перечисленным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин «алкоксиалкокси», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничены перечисленным, метоксиметокси, этоксиметокси и 2-этоксиэтокси.

Термин «алкоксиалкил», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин «алкоксикарбонил», использованный в данном документе, означает алкоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничены перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин «алкоксикарбонилалкил», использованный в данном документе, означает алкоксикарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, 3-метоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил и 2-трет-бутоксикарбонилэтил.

Термин «алкил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничены перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилкарбонил», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничены перечисленным, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин «алкилкарбонилалкил», использованный в данном документе, означает алкилкарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилкарбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, 2-оксопропил, 3,3-диметил-1-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.

Термин «алкилкарбонилокси», использованный в данном документе, означает алкилкарбонильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничены перечисленным, ацетилокси, этилкарбонилокси и третбутилкарбонилокси.

Термин «алкилсульфонил», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничены перечисленным, метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин «алкилтио», использованный в данном документе, означает алкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством атома серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничены перечисленным, метилсульфанил, этилсульфанил, трет-бутилсульфанил и гексилсульфанил.

Термин «алкинил», использованный в данном документе, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Типичные примеры алкинилов включают, но не ограничены перечисленным, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «арил», использованный в данном документе, означает фенильную группу или бициклическую или трициклическую конденсированную систему, где одно или более конденсированных колец представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные системы проиллюстрированы фенильной группой, конденсированной с циклоалкильной группой, как определено в данном документе, или другой фенильной группой. Трициклические конденсированные системы проиллюстрированы бициклическими конденсированными системами с циклоалкильной группой, как определено в данном документе, или другой фенильной группой. Типичные примеры арила включают, но не ограничены перечисленным, антраценил, азуленил, флюоренил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил.

Арильные группы настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, этилендиокси, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, меркапто, меркаптоалкила, нитро, Z_СZ_DN-, (Z_СZ_DN)алкила, (Z_СZ_DN)карбонила, (Z_СZ_DN)карбонилалкила, и (Z_СZ_DN)сульфонила, -NR_AS(O)₂R_B, -S(O)₂OR_A и -S(O)₂R_A, где R_A и R_В определены в данном документе.

Термин «арилалкил», использованный в данном документе, означает арильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничены перечисленным, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин «карбокси», использованный в данном документе, означает -СО₂Н группу.

Термин «карбоксиалкил», использованный в данном документе, означает карбоксигруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры карбоксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.

Термин «циано», использованный в данном документе, означает -СN группу.

Термин «цианоалкил», использованный в данном документе, означает цианогруппу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничены перечисленным, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин «циклоалкил», использованный в данном документе, означает систему с насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «циклоалкилалкил», использованный в данном документе, означает циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе.

Термин «этилендиокси», использованный в данном документе, означает -О(СН₂)₂О-группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством одного атома углерода, образуя пятичленное кольцо, или атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством двух смежных атомов углерода, образуя шестичленное кольцо.

Термин «формил», использованный в данном документе, означает -С(О)H группу.

Термин «формилалкил», использованный в данном документе, означает формильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе.

Термин «гало» или «галоген», использованный в данном документе, означает -Cl, -Br, -I или -F.

Термин «галоалкокси», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкокси включают, но не ограничены перечисленным, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси, 2-хлор-3-фторпентилокси и пентафторэтокси.

Термин «галоалкил», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкила включают, но не ограничены перечисленным, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин «галоалкилтио», использованный в данном документе, означает, по меньшей мере, один галоген, как определено в данном документе, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту посредством алкилтиогруппы, как определено в данном документе. Типичные примеры галоалкилтио включают, но не ограничены перечисленным, трифторметилтио.

Термин «гетероарил», использованный в данном документе, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленное кольцо содержит две двойных связи, может содержать один, два, три или четыре атома азота, один атом азота и один атом кислорода, один атом азота и один атом серы или один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо содержит три двойных связи, может содержать один, два, три или четыре атома азота, один атом азота и один атом кислорода, один атом азота и один атом серы, один или два атома кислорода или один или два атома серы. Пяти- или шестичленный гетероарил соединен с исходным молекулярным фрагментом посредством любого атома углерода или какого-либо атома азота, входящего в состав гетероарила. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены перечисленным, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, триазолил, тиенил, тиазолил и триазинил. Бициклический гетероарил содержит моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил присоединен к исходному молекулярному фрагменту посредством какого-либо атома углерода или какого-либо замещаемого атома азота, входящего в состав бициклического гетероарила. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничены перечисленным, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, циннолинил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил и тиенопиридинил.

Гетероарильные группы настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными независимо друг от друга из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, циано, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, этилендиокси, формила, формилалкила, галоалкокси, галоалкила, галоалкилтио, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, меркапто, меркаптоалкила, нитро, Z_СZ_DN-, (Z_СZ_DN)алкила, (Z_СZ_DN)карбонила, (Z_СZ_DN)карбонилалкила, (Z_СZ_DN)сульфонила, -NR_AS(O)₂R_B, -S(O)₂OR_A и -S(O)₂R_A, где R_A и R_В определены в данном документе.

Термин «гетероцикл», использованный в данном документе, означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Трехчленное кольцо не содержит двойных связей. Четырех- и пятичленное кольцо или не содержит или содержит одну двойную связь. Шестичленное кольцо или не содержит или содержит одну или две двойных связи. Семичленные и восьмичленные кольца или не содержат или содержат одну, две или три двойных связи. Гетероциклические группы настоящего изобретения могут быть присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома углерода или азота. Типичные примеры гетероциклических соединений включают, но не ограничены перечисленным, азабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[2.2.1]октанил, азетидинил, гексагидро-1Н-азепинил, гексагидроазоцин-(2Н)-ил, индазолил, морфолинил, октагидроизохинолин, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пирролидинил и тиоморфолинил.

Гетероциклические соединения настоящего изобретения необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкинила, карбокси, циано, формила, галоалкокси, галоалкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, пиперидинила и оксо.

Термин «гидрокси», использованный в данном документе, означает -ОН группу.

Термин «гидроксиалкил», использованный в данном документе, означает по меньшей мере одну гидроксигруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничены перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Термин «меркапто», использованный в данном документе, означает -SH группу.

Термин «меркаптоалкил», использованный в данном документе, означает меркаптогруппу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры меркаптоалкила включают, но не ограничены перечисленным, 2-меркаптоэтил и 3-меркаптопропил.

Термин «метилендиокси», использованный в данном документе, означает -ОСН₂О-группу, в которой атомы кислорода метилендиокси присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством двух смежных атомов углерода.

Термин «нитро», использованный в данном документе, означает -NO₂ группу.

Термин «защитная группа азота», использованный в данном документе, означает группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Предпочтительными защитными группами азота являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил). Способы, описывающие введение или удаление таких групп, описаны в Protecting Groups In Organic Synthesis, 3 Ed. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. или известны специалисту в данной области.

Термин «оксо», использованный в данном документе, означает =О.

Термин «P-Z», использованный в данном документе, означает защитную группу азота, выбранную из группы, состоящей из алкоксиалкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила и арилоксикарбонила. Предпочтительные Р группы включают, но не ограничены перечисленным, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкил и арилоксикарбонил.

Термин «R_A», использованный в данном документе, означает заместитель, который выбран из группы, состоящей из водорода и алкила.

Термин «R_В», использованный в данном документе, означает заместитель, который выбран из группы, состоящей из алкила, арила и арилалкила.

Термин «сульфонил», использованный в данном документе, означает -S(O)₂-группу.

Термин «Z_AZ_BN», использованный в данном документе, означает две группы, Z_A и Z_B, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Z_A и Z_B каждая независимо друг от друга выбрана из водорода, алкила, алкилкарбонила, формила, арила и арилалкила. Типичные примеры Z_AZ_BN- включают, но не ограничены перечисленным, амино, метиламино, ацетиламино, бензиламино, фениламино и ацетилметиламино.

Термин «(Z_AZ_BN)алкил», использованный в данном документе, означает Z_AZ_BN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (Z_AZ_BN)алкила включают, но не ограничены перечисленным, аминометил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил и (этилметиламино)метил.

Термин «(Z_AZ_BN)карбонил», использованный в данном документе, означает Z_AZ_BN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (Z_AZ_BN)карбонила включают, но не ограничены перечисленным, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.

Термин «(Z_AZ_BN)карбонилалкил», использованный в данном документе, означает (Z_AZ_BN)карбонильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (Z_AZ_BN)карбонилалкила включают, но не ограничены перечисленным, (аминокарбонил)метил, 2-((метиламино)карбонил)этил и ((диметиламино)карбонил)метил.

Термин «(Z_AZ_BN)сульфонил», использованный в данном документе, означает Z_AZ_BN-группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы, определенной в данном документе. Типичные примеры (Z_AZ_BN)сульфонила включают, но не ограничены перечисленным, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.

Термин «Z_СZ_DN-», использованный в данном документе, означает две группы, Z_C и Z_D, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Z_С и Z_D каждая незави