Полиморфы ингибитора c-met/hgfr

Полиморфы ингибитора c-met/hgfr

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США (U.S. Provisional Application) No. 60/991169, выданной 29 ноября 2007 года, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к солям и полиморфам 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)-пиразол-1-ил]этанола, применяемым при лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к композициям, включающим такие соли и полиморфы, и к способам применения таких композиций при лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в частности у человека.

Уровень техники

Соединение 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанол (называемое здесь также как "соединение 1"), представленное формулой 1

является сильнодействующим синтетическим ингибитором активности c-Met/HGFR (рецептора фактора роста гепатоцитов) киназы и активности ALK (киназы анапластической лимфомы). Соединение 1 обладает противоопухолевыми свойствами, которые фармакологически опосредованы через ингибирование c-Met/HGFR, который вовлечен в регуляцию роста и метастатическое развитие большого разнообразия типов опухолей, и ALK, которая вовлечена в патогенез ALCL (анапластической крупноклеточной лимфомы). Соединение 1 раскрыто в международной заявке No. PCT/IB2007/001142 и в патентной заявке US No. 11/745921, содержание которых приводится здесь путем ссылки на них в полном объеме.

Онкологические заболевания у людей включают разнообразное множество заболеваний, которые в совокупности являются одной из ведущих причин смертности в развитых странах во всем мире (Американское общество борьбы с раковыми заболеваниями, Рак. Факты и цифры. 2005. Атланта: Американское общество борьбы с раковыми заболеваниями; 2005). Развитие онкологических заболеваний вызывается рядом комплексных разнообразных генетических и молекулярных явлений, включающих мутации генов, хромосомные транслокации и кариотипические нарушения (Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Несмотря на то что лежащие в основе рака генетические причины являются и разнообразными, и комплексными, обнаружено, что каждый тип рака проявляет общие черты и приобретенные возможности, которые содействуют его развитию. Эти приобретенные возможности включают неуправляемый клеточный рост, стабильную способность образовывать кровеносные сосуды (то есть способность к ангиогенезу) и способность опухолевых клеток распространяться местно, а также метастазировать во вторичные органы (Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Поэтому возможность выявления новых терапевтических средств, которые 1) ингибируют молекулярные мишени, которые изменяются в процессе развития рака, или 2) нацелены на множество процессов, которые являются общими при развитии рака при различных опухолях, представляет большую важность.

В примере 209 патентной заявки US No. 11/745921 описано получение мезилатной соли соединения 1, которое, как было обнаружено, является кристаллическим полиморфом. Важно иметь соль и полиморфные соли, обладающие улучшенными свойствами, такими как улучшенная кристалличность, характеристики растворения и/или пониженная гигроскопичность, при сохранении свойств химической и энантиомерной стабильности.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение, включающее соль, выбранную из группы, состоящей из гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола и тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В конкретных аспектах этого изобретения соль является безводной. В дополнительном аспекте соль является кристаллической. В дополнительном аспекте соль является кристаллической безводной солью. В дополнительном аспекте соль является практически чистым полиморфом. В дополнительном аспекте соль является соединением, включающим гидрохлоридную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте соль является соединением, включающим малеатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте соль является соединением, включающим фосфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте соль является соединением, включающим сульфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте соль является соединением, включающим тозилатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы 1.

при условии, что фармацевтически приемлемая соль не является мезилатной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является кристаллической. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является кристаллической безводной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является практически чистым полиморфом. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является гидрохлоридной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является малеатной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является фосфатной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемая соль является сульфатной солью. В дополнительном аспекте фармацевтически приемлемой солью является тозилатная соль.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, представляющее собой кристаллическую гидрохлоридную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, которое характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пик при следующем значении угла дифракции (2θ): 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,7±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,7±0,2, 24,5±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,7±0,2, 24,5±0,2, 26,5±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,7±0,2, 24,5±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 11,6±0,2, 17,7±0,2, 24,5±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 11,6±0,2, 17,7±0,2, 20,3±0,2, 24,5±0,2, 25,6±0,2, 26,5±0,2 и 27,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая гидрохлоридная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): практически таких же, как приведенные на фиг.1.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, включающее кристаллическую малеатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пик при следующем значении угла (2θ): 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 22,6±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 13,2±0,2, 22,6±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-ил-метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 12,9±0,2, 13,2±0,2, 22,6±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 12,9±0,2, 13,2±0,2, 16,6±0,2, 22,6±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 12,9±0,2, 13,2±0,2, 16,1±0,2, 16,6±0,2, 22,6±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 12,9±0,2, 13,2±0,2, 16,1±0,2, 16,6±0,2, 22,6±0,2, 23,9±0,2 и 24,6±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): практически таких же, как приведенные на фиг.2.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, включающее кристаллическую фосфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пик при следующем значении угла (2θ): 17,0±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2 и 20,9±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2, 20,9±0,2 и 24,8±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2, 20,9±0,2, 24,8±0,2 и 25,8±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2, 20,9±0,2, 24,8±0,2, 25,8±0,2 и 28,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2, 20,9±0,2, 24,8±0,2, 25,8±0,2, 27,0±0,2 и 28,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 17,0±0,2, 20,9±0,2, 24,8±0,2, 25,8±0,2, 27,0±0,2, 28,4±0,2 и 28,9±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): практически таких же, как приведенные на фиг.3.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, включающее кристаллическую сульфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пик при следующем значении угла (2θ): 15,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2 и 18,0±0.2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2, 18,0±0,2 и 25,0±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2, 18,0±0,2, 25,0±0,2 и 27,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2, 18,0±0,2, 25,0±0,2, 25,7±0,2 и 27,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2, 18,0±0,2, 22,0±0,2, 25,0±0,2, 25,7±0,2 и 27,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 15,2±0,2, 18,0±0,2, 22,0±0,2, 25,0±0,2, 25,7±0,2, 27,2±0,2 и 27,8±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): практически таких же, как приведенные на фиг.4.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, включающее кристаллическую полиморфную форму тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пик при следующем значении угла (2θ): 24,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 16,5±0,2 и 24,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 16,5±0,2, 17,2±0,2 и 24,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 14,9±0,2, 16,5±0,2, 17,2±0,2 и 24,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 10,7±0,2, 14,9±0,2, 16,5±0,2, 17,2±0,2 и 24,4±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 10,7±0,2, 14,9±0,2, 16,5±0,2, 17,2±0,2, 24,4±0,2 и 27,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): 10,7±0,2, 14,9±0,2, 16,5±0,2, 17,2±0,2, 24,4±0,2, 26,6±0,2 и 27,2±0,2. В дополнительном аспекте кристаллическая тозилатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при следующих значениях угла (2θ): практически таких же, как приведенные на фиг.5.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую гидрохлоридную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую малеатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую фосфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую сульфатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую тозилатную соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает капсулу, включающую указанную фармацевтическую композицию. В конкретных аспектах этого варианта осуществления капсула включает от 0,2 до 200 мг кристаллической гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте капсула включает от 25 до 150 мг кристаллической гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном варианте осуществления капсула включает от 50 до 100 мг кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В конкретных аспектах этого варианта осуществления капсула включает от 0,2 до 200 мг кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте капсула включает от 25 до 150 мг кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном варианте осуществления капсула включает от 50 до 100 мг кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В конкретных аспектах этого варианта осуществления капсула включает от 0,2 до 200 мг кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте капсула включает от 25 до 150 мг кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном варианте осуществления капсула включает от 50 до 100 мг кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В конкретных аспектах этого варианта осуществления капсула включает от 0,2 до 200 мг кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте капсула включает от 25 до 150 мг кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном варианте осуществления капсула включает от 50 до 100 мг кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В конкретных аспектах этого варианта осуществления капсула включает от 0,2 до 200 мг кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном аспекте капсула включает от 25 до 150 мг кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В дополнительном варианте осуществления капсула включает 50 до 100 мг кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, включая человека, капсулы настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, если есть необходимость в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, если есть необходимость в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, если есть необходимость в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, если есть необходимость в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, если есть необходимость в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост опосредуется по меньшей мере одной генетически измененной тирозинкиназой. В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост опосредуется рецептором фактора роста гепатоцитов (c-Met/HGFR) киназы или киназой анапластической лимфомы (ALK). В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост опосредуется рецептором фактора роста гепатоцитов (c-Met/HGFR) киназы. В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост опосредуется киназой анапластической лимфомы (ALK).

В другом варианте осуществления аномальным клеточным ростом является рак. В другом варианте осуществления рак выбирают из рака легких, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака полового члена, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, гипернефроидной опухоли почки, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза и их комбинаций.

В еще одном варианте осуществления рак выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легких (NSCLC), плоскоклеточной карциномы, гормон-рефрактерного рака предстательной железы, папиллярной гипернефроидной опухоли почки, колоректальной аденокарциномы, нейробластом, анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL) и рака желудочно-кишечного тракта.

Определения

Используемый здесь термин "аномальный клеточный рост", если не указано иначе, означает, что он не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, отсутствие контактного торможения).

Используемый здесь термин "практически чистая" в отношении конкретной полиморфной или аморфной формы означает, что полиморфная или аморфная форма включает менее чем 10%, предпочтительно, менее чем 5%, предпочтительно, менее чем 3%, предпочтительно, менее чем 1% по массе любой из других физических форм соединения.

Используемый здесь термин "лечение", если не указано иначе, означает обратное течение, облегчение, приостановление развития или предотвращение расстройства или состояния, для которых такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин "лечение", если не указано иначе, относится к акту "лечения", определенному только что выше.

Используемый здесь термин "практически такой же" относительно расположений пика рентгенограммы означает, что учитываются вариабельность типичного расположения пика и его интенсивности. Например, для специалиста в этой области является очевидным, что расположения пиков (2θ) будут характеризоваться некоторой вариабельностью, свойственной для рентгеновской установки, которая обычно составляет величину вплоть до 0,2°. Кроме того, для специалиста в этой области является очевидным, что относительные интенсивности пиков будут характеризоваться вариабельностью, свойственной для рентгеновской установки, так же как и вариабельностью, связанной со степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, поверхностью приготовленного образца и другими факторами, известными специалистам в этой области, которые следует учитывать только как качественные показатели.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.2 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.3 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.4 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.5 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.6 приведена термогравиметрическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической гидрохлоридной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.7 приведена термогравиметрическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.8 приведена термогравиметрическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.9 приведена термогравиметрическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

На фиг.10 приведена термогравиметрическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической тозилатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

Подробное описание изобретения

Были получены несколько индивидуальных кристаллических солей 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола. Соединение 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанол в форме свободного основания может быть получено в соответствии со способами, описанными в патентном документе United States Patent Application No. 11/745921, содержание которого приводится здесь путем ссылки на него.

Соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола могут быть получены путем обработки соединения в форме свободного основания подходящим количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в среде подходящего органического растворителя, такого как метанол, ацетонитрил, этанол или этилацетат. Требуемую твердую соль получают при осторожном испарении растворителя. Требуемая соль кислоты может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Гидрохлоридная соль

HCl соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола может быть получена с хорошей кристалличностью, например, путем перемешивания соединения в форме свободного основания в любом подходящем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, с 2 M HCl при повышенной температуре (например, ~68°C), затем охлаждая до комнатной температуры. После охлаждения раствора осаждается в кристаллической форме образовавшаяся HCl соль, которая может быть выделена фильтрацией.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической HCl соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола приведена в таблице 1. Термогравиметрическая кривая DSC для HCl соли приведена на фиг.6.

Таблица 1: PXRD табличные данные для кристаллической полиморфной формы 1 гидрохлорида 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола (Пример 1)

Таблица 1
2θ (°)	Интенсивность, %	2θ (°)	Интенсивность, %
6,5	24,2	24,5	79,1
8,7	21,3	25,6	69,3
11,6	64,1	26,5	69,4
13,0	17	27,6	100
13,7	32,6	29,9	29,2
17,1	36,2	30,6	41,3
17,7	97,7	31,5	25,9
19,8	40,7	32,8	20,4
20,3	55,9	34,2	27,1
22,5	33,1	35,5	17
23,3	45,8	36,9	13,5

Малеатная соль

Малеатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола может быть получена с хорошей кристалличностью, например, путем помещения малеиновой кислоты и 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола в пробирку и расстворения в любом подходящем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, затем добавления подходящего сорастворителя, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, и затем кристаллизации из любого подходящего растворителя, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической малеатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола приведена в таблице 2. Термогравиметрическая кривая DSC для малеатной соли приведена на фиг.7.

Таблица 2
2θ (°)	Интенсивность, %	2θ (°)	Интенсивность, %
6,5	31,4	20,8	49,5
12,9	62,5	22,6	62,8
13,2	62,8	23,9	50,1
15,0	48,1	24,6	100
16,1	53,9	26,1	49,8
16,6	56,7	27,0	47,7
17,2	45	28,1	43
18,4	48,4	29,6	34,2
19,6	40,7

Фосфатная соль

Фосфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола может быть получена с хорошей кристалличностью, например, путем перемешивания 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола с H₃PO₄ в соответствующем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, затем перемешивания полученного твердого вещества в соответствующем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, и затем кристаллизации из соответствующего растворителя, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола приведена в таблице 3. Термогравиметрическая кривая DSC для фосфатной соли приведена на фиг.8.

Таблица 3
2θ (°)	Интенсивность, %	2θ (°)	Интенсивность, %
6,0	14,7	20,9	97,8
6,9	23,4	23,1	49,8
8,4	22,3	24,8	94,9
9,7	19,4	25,8	81,5
10,3	25	27,0	64,5
11,4	38,7	28,4	75
13,8	28,2	28,9	51,1
16,3	46,6	30,6	19,8
17,0	100	31,9	22,3
18,0	71	34,8	16,8
19,7	46,9	37,4	13,3

Сульфатная соль

Сульфатная соль 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола может быть получена с хорошей кристалличностью, например, путем перемешивания 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола с H₂SO₄ в соответствующем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, затем перемешивания полученного твердого вещества в соответствующем растворителе, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь, и затем кристаллизации из соответствующего растворителя, включая, но этим не ограничиваясь, CH₂Cl₂, ацетон, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, воду, изопропиловый спирт или их смесь.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) кристаллической сульфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола приведена в таблице 4. Термогравиметрическая кривая DSC для сульфатной соли приведена на фиг.9.

Таблица 4
2θ (°)	Интенсивнос