2446171 - Способы и промежуточные продукты

Способы и промежуточные продукты

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способам получения протеазных ингибиторов, в особенности ингибиторов сериновых протеаз. Протеазные ингибиторы пригодны для лечения инфекций HCV. 6 н. и 37 з.п. ф-лы, 14 пр., 1 табл.

Реферат

Перекрестная ссылка

В данной заявке заявляется приоритет по своду законов США 35 119(e) патентов США № 60/709964, зарегистрированного 19 августа 2005 г., и 60/810042, зарегистрированного 1 июня 2006 г., каждый из которых включен здесь во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения ингибиторов протеаз, в частности ингибиторов сериновых протеаз.

Известный уровень техники

Инфицирование вирусом гепатита C («HCV») является непреодолимой медицинской проблемой для человека. HCV известен как причинный фактор для большинства случаев гепатита не-A, не-B, с оцененным доминированием серотипа у человека во всемирном масштабе 3% (A. Alberti et al., «Natural History of Hepatitis C», J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)). Около четырех миллионов индивидуумов может быть инфицировано только в Соединенных Штатах Америки (M.J. Alter et al., «The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States», Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter «Hepatitis C Virus Infection in the United States», J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)).

При первичной экспозиции с HCV только у приблизительно 20% инфицированных индивидуумов развивается острый клинический гепатит, тогда как у других, очевидно, инфекция разрешается спонтанно. В почти 70% случаев, однако, вирус индуцирует хроническую инфекцию, которая может продолжаться десятилетиями (S. Iwarson, «The Natural Course of Chronic Hepatitis», FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, «Global Surveillance and Control of Hepatitis C», J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). Продолжительная хроническая инфекция может приводить к рецидивам и прогрессивно усиливающемуся воспалению печени, которое часто ведет к более тяжелым патологическим состояниям, таким как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома (M.C. Kew, «Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma», FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., «Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma», Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)). К сожалению не существует высокоэффективного лечения для подтачивающей здоровье прогрессии хронического HCV.

Соединения, описанные как ингибиторы протеаз, и в частности ингибиторы сериновых протеаз, пригодны для лечения инфекций HCV, как описано в WO 02/18369. В этой публикации также раскрыты способы и промежуточные продукты для получения этих соединений, что ведет к рацемизации определенных стерических углеродных центров. См., например, страницы 223-22. Остается, однако, потребность в экономичных способах получения этих соединений.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте в изобретении предлагаются способы и промежуточные продукты для получения бициклического производного пирролидина формулы 1, которое пригодно для получения ингибиторов протеаз.

В формуле 1 R₃ представляет собой кислотную защитную группу, которая может быть удалена в кислых, щелочных условиях или условиях гидрогенизации. В кислых условиях R₃ представляет собой, например, трет-бутил; в щелочных условиях R₃ представляет собой, например, метил или этил; в условиях гидрогенизации R₃ представляет собой, например, бензил.

Другой аспект изобретения включает способы и промежуточные продукты для получения соединения формулы 2, которое также пригодно для получения ингибиторов протеаз.

В формуле 2

R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R'₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R'₅ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R'₄ и R'₅ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

Описанные здесь способы и промежуточные соединения пригодны также для способа получения ингибирующего протеазу соединения формулы 3, описанного ниже.

в отношении формулы 3,

R₁ представляет собой RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂- или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-;

P₂ представляет собой

P₃-L₂-P₂- представляет собой

P₄-L₃-P₃-L₂-P₂- представляет собой

W представляет собой связь, -CO-, -O-CO-, -NR^X-, -NR^X-CO-, -O- или -S-;

T представляет собой -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

R представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R₅ представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группы, арил или гетероарил; каждая из которых, за исключением H, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J, где группа J включает галоген, циклоалифатическую группу, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевину, тиомочевину, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическую оксигруппу, гетероциклоалифатическую оксигруппу, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

каждый из R₇ и R₇' независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; или R₇ и R₇', вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное циклоалифатическое или гетероциклоалифатическое кольцо; или

R₇ и R₆, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, где каждое гетероциклическое или арильное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; или

когда R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, R₇ и кольцевая система, образованная R₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную кольцевую систему, где бициклическая конденсированная кольцевая система может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом с образованием необязательно замещенной 10-16-членной трициклической конденсированной кольцевой системы;

R₈ представляет собой H или защитную группу;

R^X представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, (циклоалифатическую)алифатическую группы, арил, аралифатическую, гетероциклоалифатическую, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группы, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатическую)карбонильную группу, (циклоалифатическую)карбонильную группу, ((циклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, арилкарбонил, (аралифатическую)карбонильную группу, (гетероциклоалифатическую)карбонильную группу, ((гетероциклоалифатическую)алифатическую)карбонильную группу, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатическую)карбонильную группу;

R₂ представляет собой -(NH-CR₄'R₅'-C(O)-C(O))-NHR₄ или -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)-C(O))-NHR₄;

R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

каждый из R'₄ и R'₅ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 включает стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6,

где R' представляет собой C_1-5алкил, с получением рацемической смеси цис- и транс- октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7.

В некоторых вариантах осуществления каждый из P₂, P₃ и P₄ независимо представляет собой связь, H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилсульфанил, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный аралкилсульфанил, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный моно- или диариламино или необязательно замещенный моно- или дигетероариламино.

В некоторых вариантах осуществления каждый из L₂ и L₃ независимо представляет собой связь, -C(O)- или -SO₂-.

В некоторых вариантах осуществления R₅ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкил-C_1-12 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-6 алкил, C_3-10 гетероциклил, C_6-10гетероциклил-C_1-6 алкил, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-6 алкил; каждый из которых необязательно замещен от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₅ может быть независимо заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильной структуре.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₅ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления R₇' представляет собой H; R₇ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкил-C_1-12 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-6 алкил, C_3-10 гетероциклил, C_6-10 гетероциклил-C_1-6 алкил, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-6 алкил; и R₁ необязательно замещен от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₁ может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂ в химически стабильной структуре.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇ представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкенил, C_3-10 циклоалкил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкенил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 гетероциклил, C_3-10 гетероциклил-C_1-12 алифатическую группу, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-12 алифатическую группу; каждые из которых необязательно замещены от одного до трех заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

и R₁₀ представляет собой H, C_1-12 алифатическую группу, C_6-10 арил, C_6-10 арил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкил, C_3-10 циклоалкенил, C_3-10 циклоалкил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалкенил-C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 гетероциклил, C_3-10 гетероциклил-C_1-12 алифатическую группу, C_5-10 гетероарил или C_5-10 гетероарил-C_1-12 алифатическую группу.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R представляет собой

В некоторых вариантах осуществления стадия карбоксилирования в способе получения соединений формулы 3 включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразующего агента и последующую обработку 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

В некоторых дополнительных вариантах осуществления 2-анион соединения формулы 6 получают обработкой соединения формулы 6 сильным основанием лития в присутствии комплексообразующего агента и апротонового растворителя.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления основание, применяемое в получении 2-аниона, представляет собой втор-бутиллитий.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент, применяемый в получении 2-аниона, представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-ди(C_1-6 алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, такой как, например, 3,7-ди(н-пропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент представляет собой тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-ди(C_1-6 алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления комплексообразующий агент представляет собой D-спартеин.

В некоторых вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 1 к 2.

В некоторых вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 40 к 60.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение в рацемической смеси соединений формулы 7 составляет 1 к 1.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 60 к 40.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 80 к 20.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет 90 к 10.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления транс-/цис- отношение составляет более 98 к 2.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси соединений формулы 7

в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8,

где транс-/цис- отношение составляет более 80 к 20.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис- отношение составляет более 90 к 10.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис- смеси формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-цис рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис- отношение составляет более 98 к 2.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание, применяемое при уравновешивании транс-/цис- смеси формулы 7, представляет собой гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гексаметилдисилазид лития.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой втор-бутиллитий и комплексообразующий агент представляет собой 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с получением смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которых транс-/цис- отношение составляет более 90 к 10.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота представляет собой транс-N-трет-бутоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновую кислоту.

В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает разделение рацемической транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты с получением (1S,2S,3R) транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления разделение рацемической смеси соединений включает стадии i) образования соли с оптически активным основанием; и ii) кристаллизации соли, образованной на стадии i), с получением оптически активной соли формулы 9.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активное основание, применяемое для растворения рацемической смеси соединений, представляет собой (R) [α]-аминоэтилбензол.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активное основание представляет собой (S) 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает стадии этерификации карбоновой кислоты формулы 9 соединением, содержащим группу R₃; и удаления -COOR' защитной группы с получением соединения формулы 1,

где R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил или аралкил.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает взаимодействие аминоэфира формулы 1 с R₁COOH в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 1a.

В некоторых вариантах осуществления реакция между аминоэфиром формулы 1 и R₁COOH может быть осуществлена дополнительно в присутствии гистамина, глицина или лизина в дополнение к конъюгирующему агенту.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₃-L₂-P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ представляет собой RW-.

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает стадии гидролиза сложного эфира соединения формулы 1a, что дает карбоновую кислоту, и взаимодействия полученной таким образом карбоновой кислоты с соединением, содержащим группу R₂, где R₂ представляет собой -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)C(O))-NHR₄, в присутствии конъюгирующего реагента с получением соединения формулы 3.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₄ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R₄' представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R₅' представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₂ представляет собой

Изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы 4

В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 4 включает стадии:

i) обеспечения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октаном;

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;

iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс- смеси N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;

iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением по существу чистой транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;

v) образования соли карбоновой кислоты с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации соли, полученной на стадии vi);

viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением (lS,3aR,6aS)-трет-бутил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата, трет-бутилового эфира;

ix) взаимодействия бициклического соединения со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26,

где Z представляет собой аминозащитную группу, в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидоэфира формулы 27;

x) удаления защитной группы Z из амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28;

xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

в присутствии конъюгирующего реагента с получением трипептида формулы 30;

xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31;

xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии конъюгирующего реагента с получением амидтрипептидного эфира формулы 33;

xiv) гидролиза сложного эфира амидтрипептидного эфира формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18

в присутствии конъюгирующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35; и

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4.

В некоторых вариантах осуществления окисляющий реагент, применяемый на стадии xvi), описанной выше, представляет собой гипохлорит натрия, и окисление осуществляют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент, применяемый на стадии xvi), описанной выше, представляет собой 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ дополнительно включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением его раствора и последующее добавление кислоты к раствору. Подходящий органический растворитель может представлять собой любой растворитель, в котором соединение формулы 4 растворяется, например метиленхлорид. Кислота может быть любой кислотой, неорганической или органической, например уксусной кислотой или пропионовой кислотой.

В еще одних дополнительных вариантах осуществления способ дополнительно включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Такой способ концентрирования может представлять собой, например, отгонку растворителя при пониженном давлении (например, в вакууме) с помощью естественного выпаривания растворителя. Твердая форма, в которой получено соединение формулы 4, может представлять собой, например, кристаллическую или полукристаллическую форму и может быть более высокой чистоты, чем перед растворением в органическом растворителе и последующим концентрированием в кислых условиях.

Как таковое изобретение также относится к способу очистки соединения формулы 4.

В некоторых вариантах осуществления способ включает первоначальное растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением его раствора, добавление кислоты к раствору соединения формулы 4 и последующее концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Примеры подходящих растворителей, кислот и твердых форм представлены выше.

Изобретение дополнительно характеризует соединения формулы 1a,

где R₁ представляет собой P₂-;

P₂- представляет собой

R₅ представляет собой H, алифатическую, циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил; каждая из которых, за исключением H, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, причем каждый независимо выбран из группы J, состоящей из галогена, циклоалифатической группы, арила, гетероарила, алкокси, ароила, гетероароила, ацила, нитро, циано, амидо, амино, сульфонила, сульфинила, сульфанила, сульфокси, мочевины, тиомочевины, сульфамоила, сульфамида, оксо, карбокси, карбамоила, циклоалифатической оксигруппы, гетероциклоалифатической оксигруппы, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, где каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R₈ представляет собой H или защитную группу; и

R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых других вариантах осуществления P₂- представляет собой

В некоторых дополнительных вариантах осуществления P₂- представляет собой

Изобретение дополнительно относится к соединениям формулы 1a, представленной выше, в которых R₁ представляет собой P₃-L₂-P₂-;

P₃-L₂-P₂- представляет собой

R₆ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; или R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, где каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

R₇ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; или

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, где каждое гетероциклическое или арильное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S-, или -NR^X-; или

R₈ представляет собой H или защитную группу; и

R₃ представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- представляет собой

Также в объем настоящего изобретения входят соединения 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан и 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.

Описание изобретения

I. Определения

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно общие принципы органической химии описаны Thomas Sorrell в Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999), и M.B. Smith и J. March в Advanced Organic Chemistry, 5^th Ed., John Wiley & Sons, New York (2001), полное содержание которых включено здесь в качестве ссылки.

Как здесь описано, соединения изобретения могут необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как проиллюстрированные в общем виде выше или как представленные в виде примеров конкретными классами, подклассами и видами изобретения.

Применяемый здесь термин «алифатический» охватывает термины алкил, алкенил и алкинил, каждый из которых необязательно замещен указанным ниже.

При применении здесь, «алкильная» группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) углеродных атомов. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, замещаемые (т.е. необязательно замещенные) одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J («Группа J»), которая состоит из галогена, циклоалифатической группы (например, циклоалкила или циклоалкенила), гетероциклоалифатической группы (например, гетероциклоалкила или гетероциклоалкенила), арила, гетероарила, алкокси, ароила, гетероароила, ацила (например, (алифатической)карбонильной, (циклоалифатической)карбонильной или (гетероциклоалифатической)карбонильной групп), нитро, циано, амидо (например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила или гетероариламинокарбонила), амино (например, алифатической аминогруппы, циклоалифатической аминогруппы или гетероциклоалифатической аминогруппы), сульфонила (например, алифатической-SO₂-группы), сульфинила, сульфанила, сул

Способы и промежуточные продукты

Патент 2446171