Применение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона для лечения лимфом из клеток мантийной зоны

Применение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона для лечения лимфом из клеток мантийной зоны

Реферат

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способам лечения, предупреждения или регулирования развития некоторых типов лимфом с применением иммуномодулирующего соединения, имеющего химическое наименование 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, которое известно также как леналидомид, Revlimid^® или Revimid^®. В частности, настоящее изобретение охватывает способы лечения, предупреждения или регулирования развития неходжкинских лимфом, включая, но не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, и лимфому мантийной зоны, с применением только указанного соединения в качестве терапевтического средства.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение определенных комбинаций или «коктейлей», состоящих из Revlimid^®'а и других средств лечения, например, действия радиации или других химиотерапевтических средств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, противораковые средства, иммунодепрессивные средства и противовоспалительные средства, например стероиды. Помимо этого, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и режимам введения указанного соединения самого по себе, когда оно применяется в качестве терапевтического средства.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раковое заболевание в первую очередь характеризуется увеличением количества аномальных клеток, образовавшихся из той или иной нормальной ткани, проникновением этих аномальных клеток в соседние ткани или распространением злокачественных клеток по лимфатической или кровеносной системе в регионарные лимфатические узлы или на удаленные участки (метастазы). Клинические данные и данные молекулярно-биологических исследований показывают, что раковое заболевание является многостадийным процессом, который начинается с минимальных изменений, предшествующих новообразованию, которые в определенных условиях могут развиться до возникновения опухоли. Неопластическое поражение может развиваться клонально и проявлять возрастающую способность к внедрению, росту, образованию метастазов и гетерогенность, особенно в условиях, в которых клетки новообразования устойчивы к иммунологическому надзору организма хозяина. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3^rd ed., Mosby, St.Louis, Mo., 1993).

Существует огромное количество раковых заболеваний, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают раковые заболевания крови, легких, ободочной кишки, прямой кишки, простаты, груди, мозга и кишечника. Различные формы раковых заболеваний, таких как лимфомы, описаны в предварительной заявке на патент США № 60/380 842, поданной 17 мая 2002, все содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки (смотрите, например, раздел 2.2 типы раковых заболеваний).

Лимфома представляет собой группу разнородных неопластических заболеваний, развивающихся в ретикулоэндотелиальной и лимфатической системах. The Merck Manual, 955 (17^th ed. 1999). Термин «неходжкинские лимфомы» (NHL) относится к злокачественной моноклональной пролиферации лимфоцитов в иммунной системе, включая лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень и желудочно-кишечный (GI) тракт. The Merck Manual, 958.

Лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) является явно выраженной разновидностью неходжкинских лимфом. Drach.J., et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp.477-485. В Проекте Международной Классификации Лимфом считается, что частота MCL составляет 8% всех неходжкинских лимфом. В Уточненной Европейско-Американской Классификации Лимфом и в классификации Международной Организации Здравоохранения MCL выделяют в качестве отдельного клиникопатологического проявления. MCL не рассматривалась предшествующими схемами классификации лимфом; и ее часто относили к диффузным лимфомам из мелких клеток с расщепленными ядрами на основании Международной Рабочей Формулировки или к центроцитарным лимфомам по классификации Kiel. The Merck Manual, 958-959.

MCL представляет собой лимфопролиферативное расстройство, возникающее из подгруппы наивных клеток прегерминального центра, локализованных в первичных фолликулах или в мантийной области вторичных фолликул. MCL характеризуется специфической хромосомной транслокацией, а именно t(11;14)(q13;q32). Drach J.; et al., Expert Review of Anticancer Theraphy, 2005, 5(3), 477-485. Эта транслокация затрагивает ген тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14 и локус BCL1 на хромосоме 11. Drach J.; et al., 477. Последствием транслокации на молекулярном уровне является избыточная экспрессия белка циклина D1 (кодируемого геном PRAD1, который расположен недалеко от точечного разрыва). Смотрите цитированный выше источник. Циклин D1 играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла и развитии клетки от фазы G1 до фазы S за счет активации циклин-зависимых киназ. Смотрите цитированный выше источник.

NHL связывали с вирусной инфекцией (вирусом Эпштейна-Барра, ВИЧ, T-лимфотропным вирусом человека типа I, вирусом герпеса человека 6), факторами окружающей среды (пестицидами, красителями для волос), а также первичной и вторичной иммунной недостаточностью. Не было выявлено факторов, являющихся причиной для MCL или для большинства пациентов с NHL других типов.

MCL имеет плохой клинический исход и представляет собой не поддающуюся лечению лимфому с ограниченными терапевтическими возможностями для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формами заболевания. Drach J.; et al, 477. Следовательно, существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые можно применять для лечения пациентов с MCL.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение охватывает способы лечения, предупреждения или регулирования развития некоторых типов лимфом, включая первичные и метастатические разновидности рака, а также виды рака, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми к традиционной химиотерапии. В частности, способы по настоящему изобретению включают способы лечения, профилактики или регулирования развития различных форм лимфом, таких как лимфома из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарная лимфома с промежуточной дифференцировкой, промежуточная лимфоцитарная лимфома, т.е. ILL, диффузная с трудом дифференцируемая лимфоцитарная лимфома, т.е. PDL, центроцитарная лимфома, диффузная лимфома из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фоликуллярная лимфома и лимфома мантийной зоны, включая виды лимфом, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или плохо поддающимися лечению.

Указанные способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предупреждении или регулировании развития опухоли, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства. В предпочтительном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение применяют само по себе, т.е. без других химиотерапевтических средств.

В других способах по настоящему изобретению, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с терапией, традиционно применяемой для лечения, профилактики или регулирования развития лимфом. Примеры таких традиционных видов терапии включают, не ограничиваясь перечисленными, хирургию, химиотерапию, радиационную терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию и их комбинации.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, дозированные лекарственные формы и режимы введения препаратов, которые включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически активную соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство, а также второе или дополнительное действующее средство или ингредиент. Вторые действующие средства или ингредиенты включают определенные комбинации или «коктейли» лекарственных препаратов или терапевтических способов или обоих указанных средств лечения.

Предпочтительное соединение, которое предполагается применять в способах и композициях, представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid^®).

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый вариант осуществления изобретения охватывает способы лечения, регулирования или профилактики определенных типов лимфом, которое включает введение пациенту, у которого имеется необходимость в таком лечении, регулировании или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства. В частности, способы по настоящему изобретению охватывают способы лечения, профилактики или регулирования различных форм лимфом, включая, но не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фолликулярную лимфому и лимфомы из клеток мантийной зоны любого типа, которые могут быть видны с помощью микроскопа (нодулярную, диффузную, лимфобластную лимфомы и лимфому мантийной зоны). В одном из вариантов осуществления, лимфома является рефрактерной, рецидивирующей или устойчивой к химиотерапевтическим средствам, которые не являются соединением по настоящему изобретению.

В отдельном и отличающемся от других варианте осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с другим лекарственным препаратом («второе действующее средство или ингредиент») или другим видом терапии для лечения, регулирования или профилактики рака. В число вторых действующих средств могут входить малые молекулы и макромолекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в настоящем описании, а также стволовые клетки или пуповинная кровь. Способы или виды терапии, которые можно применять в комбинации с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, хирургические способы, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, радиационную терапию и другие виды нелекарственной терапии, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или регулирования развития рака.

Кроме того, в объем изобретения входят фармацевтические композиции (например, дозированные лекарственные формы), которые могут применяться в способах, раскрытых в настоящей заявке. Конкретные фармацевтические композиции включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство, а также второе действующее средство или ингредиент.

4.1. Иммуномодулирующие соединения

Соединения, применяемые в настоящем изобретении, включают соединения, являющиеся рацемическими, стереомерно обогащенными или стереомерно чистыми. В некоторые варианты осуществления включены их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), клатраты и пролекарства. Предпочтительными соединениями, применяемыми в настоящем изобретении, являются малые органические молекулы, имеющие молекулярную массу менее примерно 1000 г/моль, которые не являются белками, пептидами, олигонуклеотидами, олигосахаридами или другими макромолекулами.

В настоящем описании, если не указано иное, термины «иммуномодулирующие соединения» и «IMiDs^®» (Celgene Corporation) включают малые органические молекулы, которые в заметной степени ингибируют выработку TNF-α, IL1β и IL-12 LPS-индуцированными моноцитами и частично ингибируют выработку IL6. Ниже обсуждаются конкретные иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления словосочетание «иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению» относится к 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диону (леналидомиду, известному также как Revlimid^® или Revimid^®). Указанное соединение, т.е. 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеет следующую химическую структуру:

Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений включают, не ограничиваясь перечисленными, циано и карбокси производные замещенных стиролов, например, раскрытые в патенте США № 5929117; 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил) изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил) изоиндолины, например, описанные в патенте США 5874448; тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США № 5798368; 1-оксо и 1,3-диоксо-2-(2,5-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, раскрытые в патенте США № 5635517; замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, например, описанные в патентах США №№ 6281230 и 6316471; группу неполипептидных циклических амидов, раскрытых в патентах США №№ 5698579 и 5877200; аналоги талидомида, в т.ч. продукты гидролиза, метаболиты и предшественники талидомида, например, описанные в патентах США №№ 5593990, 5629327 и 6071948, выданных D'Amato; и изоиндол-имидные соединения, например, описанные в патентной публикации США № 2003/0096841 и международной заявке №PCT/US01/50401 (международная публикация № WO 02/059106). Содержание каждого из этих патентов и заявок на патенты, упомянутых в настоящей заявке, целиком включено в заявку посредством ссылки. Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению не включают талидомид.

Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению могут быть либо приобретены на коммерческой основе, либо получены согласно способам, описанным в упомянутых в настоящей заявке патентах или патентных публикациях (смотрите, например, патент США № 5635517, включенный в настоящую заявку с помощью ссылки). Кроме того, оптически чистые соединения могут быть получены асимметрическим синтезом или разделены с применением известных способов разделения или хиральных колонок, а также других стандартных методик синтетической органической химии.

В настоящем описании, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные соли соединений, к которым относится этот термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в технике, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболовую кислоту, энантовую кислоту и т.п.

Соединения, которые имеют кислую природу, способны образовывать соли с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислотных соединений, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, не ограничиваясь перечисленными, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Подходящие органические основания включают, не ограничиваясь перечисленными, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, хлоин, диэтаноламин, этилендиамин, меглутамин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин.

В настоящем описании, если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое в биологических условиях может претерпевать гидролиз, окисление или вступать в другие реакции (in vitro или in vivo) с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь перечисленными, производные иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению, которые включают биогидролизуемые фрагменты, например биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению, в которых содержатся фрагменты -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂. Пролекарства, как правило, могут быть получены с помощью хорошо известных способов, например, описанных в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E.Wolff ed., 5^th ed., 1995), и Design of Prodrugs (H.Bundggard ed., Elselvier, New York, 1985).

В настоящем описании, если не указано иначе, термины «биогидролизуемый амид», «биогидролизуемый сложный эфир», «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид», «биогидролизуемый фосфат» означают соответственно амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреид или фосфат соединения, которые либо: 1) не оказывают неблагоприятного влияния на биологическую активность соединения, но могут придавать соединению полезные свойства in vivo, такие как абсорбция, продолжительность действия или начало действия; или 2) являются биологически неактивными, но превращаются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, не ограничиваясь перечисленным, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры низших оксиалкилов (такие как ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые или пивалоилоксиэтиловые сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиниловые и тиофталидиниловые сложные эфиры), сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие как метоксикарбонил-оксиметиловые, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры холина и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры). Примеры биогидролизуемых амидов включают, не ограничиваясь этим, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиацил амиды и алкиламиноалкилкарбонил амиды. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, не ограничиваясь этим, производные низших алкиламинов, замещенных этилендиаминов, аминокислот, гидроксиалкиламинов, гетероциклических и гетероароматических аминов и полиэфир аминов.

Иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению содержит хиральный центр, и, следовательно, соединение может существовать в виде рацемической смеси R и S энантиомеров. Изобретение охватывает применение стереомерно чистых форм соединения, а также применение смесей этих форм. Например, в способах и композициях по настоящему изобретению могут применяться смеси, включающие одинаковые или неодинаковые количества энантиомеров. Эти изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом или разделены с применением стандартных методик, например хиральных колонок или хиральных реагентов для разделения. Смотрите, например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents и Optical Resolutions, p.268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

В настоящем описании, если не указано иное, термин «стереомерно чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и в основном свободна от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, должна быть в основном свободна от другого энантиомера этого соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, должна быть в основном свободна от других диастереомеров данного соединения. Типовое стереомерно чистое соединение включает более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров этого соединения, более предпочтительно более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% по массе других стереоизомеров этого соединения, еще более предпочтительно более чем 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров этого соединения и наиболее предпочтительно более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров этого соединения. В настоящем описании, если не указано иначе, термин «стереомерно обогащенный» означает композицию, которая включает более чем примерно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно более чем примерно 70% по массе, более предпочтительно более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения. В настоящем описании, если не указано иначе, термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин «стереомерно обогащенный» означает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Другими словами, в объем изобретения входит применение в способах по настоящему изобретению R или S энантиомеров иммуномодулирующего соединения.

Следует отметить, что если имеется несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенной структуре следует придавать большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или фрагмента структуры не показана с помощью, например, жирных и пунктирных линий, эту структуру или часть структуры следует понимать как включающую все ее стереоизомеры.

4.2. Второе действующее средство

Иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению может применяться в способах и композициях по настоящему изобретению совместно или в комбинации с другими фармакологически активными соединениями («вторыми действующими средствами или ингредиентами»). Считается, что некоторые комбинации при лечении определенных типов лимфом действуют синергически. Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению могут также применяться для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с некоторыми из вторых действующих средств, и некоторые из вторых действующих средств могут применяться для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с иммуномодулирующими соединениями по настоящему изобретению.

Совместно с иммуномодулирующим соединением по настоящему изобретению в способах и композициях по настоящему изобретению могут применяться одно или несколько вторых действующих средств или ингредиентов. Вторые действующие средства могут представлять собой макромолекулы (например, белки) или малые молекулы (например, синтетические неорганические, металлоорганические или органические молекулы).

Примеры действующих средств, являющихся макромолекулами, включают, не ограничиваясь перечисленными, гематопоэтические факторы роста, цитокины, а также моноклональные и поликлональные антитела. Типовыми макромолекулами, применяемыми в качестве действующих средств, являются биологические молекулы, например природные и искусственно полученные белки. Белки, которые конкретно применимы в настоящем изобретении, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro или in vivo. Другие стимулируют деление и дифференцировку коммитированных клеток-предшественников эритроидов in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, не ограничиваясь перечисленными, интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II (“rIL2”) и canarypox IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; GM-CF и GM-CSF и EPO.

Конкретные белки, которые могут применяться в способах и композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, филграстим, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); сарграмостим, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); и рекомбинантный EPO, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Рекомбинантные и мутировавшие формы GM-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 5391485; 5393870 и 5229496; причем все указанные патенты включены в настоящую заявку с помощью ссылки. Рекомбинантные и мутировавшие формы G-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; причем все указанные патенты включены в настоящую заявку с помощью ссылки.

Настоящее изобретение включает применение нативных, природных и рекомбинантных белков. Кроме того, изобретение охватывает мутировавшие формы и производные (например, модифицированные формы) природных белков, которые демонстрируют in vivo как минимум часть фармакологической активности исходных белков. Примеры мутировавших белков включают, не ограничиваясь указанными, белки, в которых имеется один или несколько аминокислотных остатков, отличающихся от соответствующих остатков в природных формах белков. Кроме того, термином «мутировавшие формы» охвачены белки, в которых отсутствуют углеводородные фрагменты, обычно присутствующие в их природных формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают, не ограничиваясь перечисленным, ПЭГилированные производные или слитые белки, как, например, белки, полученные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активным фрагментом представляющего интерес белка. Смотрите, например, Penichet, M.L. и Morrison, S.L., J.Immunol.Methods 248:91-101 (2001).

Антитела, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают, не ограничиваясь перечисленным, трастузумаб (Herceptin^®), ритуксимаб (Rituxan^®), бевацизумаб (Avastin^TM), пертузумаб (Omnitarg^TM), тозитумомаб (Bexxar^®), эдреколомаб (Panorex^®) и G250. Соединения по настоящему изобретению также могут быть скомбинированы или применены в комбинации с антителами против TNF-α.

Макромолекулярные действующие средства могут вводиться в форме противораковых вакцин. Например, в способах, фармацевтических композициях и комплектах по настоящему изобретению могут применяться вакцины, которые выделяют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF. Смотрите, например, Emens, L.A.. et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84(2001).

В одном из вариантов осуществления изобретения, макромолекулярные действующие средства уменьшают, устраняют или предотвращают неблагоприятные эффекты, связанные с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от конкретного иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению и подвергаемого лечению заболевания или расстройства, неблагоприятные эффекты могут включать, не ограничиваясь перечисленным, вялость и сонливость, головокружение и ортостатическую гипотензию, нейтропению, инфекции, которые являются следствием нейтропении, увеличенную ВИЧ-вирусную нагрузку, брадикардию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также конвульсии (например, большой эпилептический припадок). Конкретным неблагоприятным эффектом является нейтропения.

Кроме того, для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению, может применяться второе действующее средство, представляющее собой малую молекулу. Однако, как и в случае некоторых макромолекул, считается, что многие из них способны вызывать синергический эффект при введении вместе (например, до, после или одновременно) с иммуномодулирующими соединениями по настоящему изобретению. Примеры вторых действующих средств на основе малых молекул включают, не ограничиваясь перечисленными, противораковые средства, антибиотики, иммунодепрессивные средства и стероиды.

Примеры противораковых средств включают, не ограничиваясь перечисленными, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бортезомиб (Velcade^®); бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор COX-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; этрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; масопрокол; майтанзин; меклоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомин; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфирмицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотере; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил иприт; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; циностатин и зорубицина гидрохлорид.

В число других противораковых лекарственных средств входят, не ограничиваясь перечисленными, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адецифенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргинин деаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактамов; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновая кислота; ингибиторы bFGF; бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотекина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибиторы, полученные из хряща; карзелезин; ингибиторы казеин киназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналоги комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол-9; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналоги эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec^®), имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йоддоксорубицин; ипомеанол-4; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; изасетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларина-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкемию; альфа-интерферон лейкоцитов; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; аналоги линейных полиаминов; липофильные дисахаридпептиды; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефосин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; Erbitux, т.е. хориальный гонадотропин человека; монофосфорил-липид A - клеточная стенка микобактерий sk; мопидамол; противораковые средства на основе иприта; микапероксид B; экстракт клеточных стенок микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; наксолон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота (V); нитроксидные антиоксиданты; нитруллин; облимерсен (Genasense^®); O⁶-бензилгуанидин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; онд