Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Производные азабициклооктана, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к производным азабициклооктана, к способу их получения и к композициям, содержащим их, и к их применениям, в частности, к их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет относится к механизму заболевания, которое возникает в результате многих причинных факторов и характеризуется повышенным уровням глюкозы в плазме, или гипергликемией, наряду с расстройством сахарного, жирового и белкового метаболизма, вызванным нарушениями секреции и/или действия инсулина. Диабет является древним заболеванием и вследствие абсолютного или относительного недостатка инсулина в человеческом организме приводит в результате к повышенным концентрациям глюкозы в крови, которая значительно выводится с мочой наряду с высоким потреблением питья, большим количествам мочи, высокому потреблению пищи, потере массы, головокружению, слабости и другим симптомам.

Дипептидилпептидаза-IV (DPPIV) представляет собой сериновую протеазу, которая отщепляет N-концевые дипептиды от пептидной цепи, содержащей преимущественно остаток пролина в предпоследнем положении. Хотя биологическая роль DPPIV в системах млекопитающих полностью не установлена, считают, что она играет важную роль в метаболизме нейропептидов, активации Т-клеток, прикреплении раковых клеток к эндотелию и проникновении ВИЧ в лимфоидные клетки (WO 98/19998).

Недавно было сделано открытие, что DPPIV ответственна за ингибирование секреции глюкагоноподобного пептида (GLP)-1. Более конкретно DPPIV отщепляет аминоконцевой дипептид His-Ala GLP-1, в результате чего активный GLP-1 (7-36)NH₂ деградирует до неактивного GLP-1 (9-36)NH₂ (Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). В физиологических условиях время полужизни полноразмерного GLP-1 в кровообращении является коротким, неактивный метаболит из GLP-1, разрушенный DPPIV, может объединяться с рецептором GLP-1 с антагонизацией активного GLP-1, поэтому физиологический ответ на GLP-1 сокращен. Как эндогенный, так и экзогенный GLP-1 может быть полностью защищен ингибитором DPPIV от инактивации под действием DPPIV, и биологическая активность GLP-1 может быть значительно повышена (в 5-10 раз). Поскольку GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и может непосредственно воздействовать на утилизацию глюкозы, ингибитор DPPIV весьма полезен для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) (US 6110949).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IB), или к их фармацевтически приемлемым солям:

где R имеет приведенную ниже формулу:

.

R₁ выбран из группы, состоящей из -С(O)NR₃R₄, -С(O)R₃ и -С(O)ОR₃;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;

и

R₃ и R₄ соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;

R₅ представляет собой водород;

R₆ представляет собой циано;

R₇ представляет собой водород; и

W представляет собой атом С.

В данном изобретении предложены соединения, имеющие формулу (IВ), или их фармацевтически приемлемые соли, где эти соли включают соли, образованные с кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно кислоты представляют собой пара-толуолсульфоновую кислоту, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту.

В особенно предпочтительном воплощении соединения, имеющие формулу (IВ), или их фармацевтически приемлемые соли включают:

Пример №	Структура	Название
1		цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид
2		цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид
3		цис-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
4		цис-1-{2-[2-(Пиперидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
5		цис-1-[2-{2-Ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
6		цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида гидрохлорид
7		цис-1-{2-[2-(Морфолин-4-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
8		цис-1-{2-[2-(Пирролидин-1-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид
9		цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутат
10		транс-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифлутат

Далее данное изобретение относится к соединениям приведенной ниже формулы (I-1с) в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений, имеющих формулу (IB):

где

R₁ представляет собой -С(O)NR₃R₄;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;

и

R₃ и R₄ соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (IB), где этот способ получения включает приведенные ниже стадии:

взаимодействие исходного вещества 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (I-1а) с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметане в бане лед-вода с получением гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b);

взаимодействие гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b) с хлорангидридом или метилхлорформиатом в присутствии основания с получением соединений формулы (I-1с), где хлорангидрид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты, морфолин-4-карбонилхлорида и пирролидин-1-карбонилхлорида;

взаимодействие указанных соединений формулы (I-1с) с эквивалентными количествами 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в растворителе метаноле при комнатной температуре с получением соединений формулы (IB);

где

R и R₁ такие, как определено для соединения формулы (IB).

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их соли, имеющие формулу (IB), в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений или их фармацевтически приемлемых солей, имеющих формулу (IB), при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPPIV).

Иными словами, данное изобретение подразумевает разработку новых производных азабициклоалкана формулы (ID) и их таутомеров, энантиомеров, не энантиомеров, рацематов и фармацевтически приемлемых солей, а также метаболитов и предшественников метаболизма или пролекарств.

где

R₁ выбран из группы, состоящей из -С(O)NR₃R₄, -С(O)R₃ и -С(O)ОR₃;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-10 алкила, где алкил необязательно замещен одним гидроксилом;

и

R₃ и R₄ соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;

n равно 0;

R₅ представляет собой водород; и

R₇ представляет собой водород.

Предпочтительно данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям формулы (IF):

где

R₁ выбран из группы, состоящей из -С(O)NR₃R₄, -С(O)R₃ и -С(O)ОR₃;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-10 алкила, где алкил необязательно замещен гидроксилом; и

R₃ и R₄ соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, где 5-6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один гетероатом О;

R₅ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IB), или к их фармацевтически приемлемым солям, где соединения, имеющие формулу (IB), находятся в фармацевтически приемлемой свободной форме и в формах солей присоединения кислоты и образуют их фармацевтически приемлемые (нетоксичные, физиологически приемлемые) соли; где эти фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, состоящей из гидрохлорида, пара-толуолсульфоната, тартрата, малеата, лактата, метансульфоната, сульфата, фосфата, цитрата, ацетата и трифлутата. Предпочтительно соли представляют собой пара-толуолсульфонат, гидрохлорид и трифторацетат.Более предпочтительно соли представляют собой гидрохлорид и трифлутат.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обсуждаемые ниже.

"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включая C₁-C₂₀ прямоцепочечные и разветвленные группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Более предпочтительно она представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, группы заместителей предпочтительно независимо представляют собой галогено, гидроксил, низший алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероциклоалкил, С(O)R₃ и С(O)NR₃R₄.

"Циклоалкил" относится к 3-8-членной полностью углеродной моноциклической кольцевой, полностью углеродной 5-членной/6-членной или 6-членной/6-членной конденсированной бициклической кольцевой или полициклической конденсированной кольцевой ("конденсированная" кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом в системе) группе, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированной системы пи-электронов. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, группы заместителей представляют собой предпочтительно одну или более чем одну, независимо выбранную из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, арила (необязательно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), арилокси (необязательно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 6-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 атомов азота на кольце, где атомы углерода на кольце необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 5-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и азота этой группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), 5- или 6-членного гетероциклоалкила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и азота (если присутствуют) этой группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), меркапто, (низший алкил)тио, арилтио (необязательно замещенный одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низший алкил или низший алкокси), циано, ацила, тиоацила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, С(O)R₃, С(O)NR₃R₄ и -С(O)ОR₃.

"Алкенил" относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-, 3-бутенил и тому подобное.

"Алкинил" относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-, 3-бутинил и тому подобное.

"Арил" относится к группам, имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо, то есть имеющим конъюгированную систему пи-электронов, включая полностью углеродную циклическую арильную, гетероарильную и диарильную группу. Указанная арильная группа может быть необязательно замещена одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогено, тригалогенометила, гидрокси, SR, нитро, циано, алкоксила и алкила.

"Гетероарил" относится к арилу, имеющему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С.Указанное кольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и тому подобное.

"Гетероциклоалкил" относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе из 5-9 кольцевых атомов, где один или два кольцевых гетероатома выбраны из группы, состоящей из N, О и S(O)_n (n представляет собой целое число от 0 до 2), где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С, кроме того, кольцо может также иметь одну или более чем одну двойную связь, но не имеет полностью конъюгированной системы пи-электронов. Незамещенный гетероциклоалкил включает, но не ограничен ими, пирролидил, пиперидин подоснование, пиперазин подоснование, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным. Когда он является замещенным, заместитель представляет собой предпочтительно одну или более чем одну, более предпочтительно одну, две или три, еще более предпочтительно одну или две группы, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшего алкокси, циано и ацила. Предпочтительно гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, низшего алкила, тригалогеноалкила, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо и карбокси.

"Гидрокси" относится к группе -ОН.

"Алкоксил" относится как к группе -О-(алкил), так и к группе -O-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.

"Галогеноалкокси" относится к -О-(галогеноалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, трифторметокси, трибромметокси и тому подобное.

"Арилоксил" относится как к группе -O-арил, так и к группе -O-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и тому подобное, и их производные.

"Меркапто" относится к группе -SH.

"Алкилтио" относится к группе -S-(алкил) и -S-(незамещенный циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и тому подобное.

"Арилтио" относится к группе -S-арил и -S-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими, например, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и тому подобное, и их производные.

"Ацил" относится к группе -C(O)-R", где R" выбран из группы, состоящей из атома водорода, низшего алкила, тригалогенометила, незамещенного циклоалкила, арила (необязательно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогенометил, низший алкокси и галогено), гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) (необязательно замещенного одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогеноалкил, низший алкокси и галогено) и гетероалициклической группы (связанной через кольцевой атом углерода) (необязательно замещенной одним или более чем одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп низший алкил, тригалогеноалкил, низший алкокси и галогено). Репрезентативные ацильные группы включают, но не ограничены ими, ацетил, трифторацетил, бензоил и тому подобное.

"Тиоацил" относится к группе -C(S)-R", где R" является таким, как определено выше.

"Ацетил" относится к группе -С(O)СН₃.

"Галогено" относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, предпочтительно фторо или хлоро.

"Трифторметил" относится к группе -СF₃.

"Циано" относится к группе -С≡N.

"Амино" относится к группе -NH₂.

"Карбоновая кислота" относится к группе -СООН.

"Эфир карбоновой кислоты" относится к группе -COOR, где R представляет собой алкил или циклоалкил.

"Гидроксилалкил" относится к группе -(CH₂)rNH₂, где r представляет собой целое число от 1 до 4.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство может иметь или не иметь место. Например, "гетероциклическая группа, необязательно замещенная алкильной группой", означает, что алкил может присутствовать или отсутствовать, и описание включает ситуации, где гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.

"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного из соединений, описанных здесь, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции состоит в облегчении введения соединения в организм.

СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

С целью выполнения задачи изобретения в изобретении предложено приведенное ниже техническое решение:

Способ получения соединений формулы (IВ) или фармацевтически приемлемых солей по изобретению, включающий приведенные ниже стадии:

Взаимодействие исходного вещества 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира (I-1а) с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметане в бане лед-вода для получения гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b); взаимодействие гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата (I-1b) с хлорангидридом или метилхлорформиатом в присутствии основания с получением соединения формулы (I-1с), где хлорангидрид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты, морфолин-4-карбонилхлорида и пирролидин-1-карбонилхлорида; взаимодействие соединений формулы (I-1с) с эквивалентными количествами 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида, триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в растворителе метаноле при комнатной температуре с получением соединений формулы (IB).

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль, имеющие формулу (IB), в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель, или данное изобретение относится к применению соединений или солей при изготовлении лекарственного средства в качестве ингибитора дипептидилпептидазы. Иными словами, в данном изобретении также предложена композиция, содержащая вышеуказанное соединение в эффективной терапевтической дозе, и применение соединений при изготовлении лекарства в качестве ингибитора дипептидилпептидазы.

КОНКРЕТНЫЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Определение структуры соединений было подтверждено ЯМР и МС. Химические сдвиги ЯМР приведены в млн^-1 (10^-6). ЯМР определяли с помощью аппарата Bruker AVANCE-400. Растворитель представлял собой дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6) с тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в млн^-1 (10^-6).

МС определяли с помощью масс-спектрометра FINNIGA N LCQ Ad (ИЭР (ионизация электрораспылением)).

Средние скорости ингибирования киназы и IC₅₀ определяли с помощью NovoStar ELIASA (BMG Co. Germany).

Тонкослойный силикагель представлял собой пластину силикагеля фирмы YANTAI HUANGHAI HSGF254 или QINGDAO GF254.

При колоночной хроматографии обычно использовали силикагель фирмы YANTAI HUANGHAI 200-300 меш в качестве носителя.

ДМСО-D6: дейтерированный диметилсульфоксид.

CDCl₃: дейтерированный хлороформ.

Пример 1

цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид

Получение [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 1b

N-трет-бутилоксикарбонилглицин 1а (5 г, 28,56 ммоль) и L-пролинамид (3,25 г, 28,50 ммоль) растворяли в 75 мл N.N-диметилформамида, полученный в результате раствор охлаждали до 0° (Цельсия), а затем добавляли 1-гидроксибензотриазол (11,8 г, 87,3 ммоль), N-этил-N'-(диметиламинопропил)-карбодиимид (11,3 г, 59 ммоль) и триэтиламин (12,1 мл, 87,3 ммоль) при перемешивании. После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После того, как тонкослойная хроматография показала исчезновение исходного вещества, N,N-диметилформамид выпаривали до объема менее 50%, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией этилацетатом с получением соединения, указанного в заголовке, [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1b (7,42 г, выход 95,8%) в виде белого порошка.

MC m/z(ИЭР): 272,1 (М+1)

Получение [2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1с

В сухую трехгорлую колбу в атмосфере азота последовательно добавляли 286 мл пиридина, [2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутиловый эфир 1b (13,5 г, 49,8 ммоль) и имидазол (7,11 г, 104,6 ммоль). Реакционную систему охлаждали до -35°С, а затем добавляли к раствору по каплям оксихлорид фосфора (19 мл, 204,2 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 1 часа при -35°С температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 0,5 часа. Пиридин выпаривали при низкой температуре, и реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, [2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты тpeт-бутилового эфира 1с (10,7 г, выход 84,9%) в виде белого порошка.

МС m/z (ИЭР): 254,3 (М+1)

Получение 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 1d

[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 1с (13,7 г, 54,2 ммоль) растворяли в смеси растворителей 140 мл эфира и 40 мл воды, а затем к раствору добавляли по каплям 37% соляную кислоту (90 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в бане лед-вода, растворитель выпаривали, и эфир добавляли к остатку для центрифугирования с получением 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорида 1d (10 г, выход 98%) в виде белого порошка.

MC m/z (ИЭP): 154,4 (М+1)

Получение гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f

5-Оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 1е (0,32 г, 1,42 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, а затем к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (3,27 мл, 42,7 ммоль) в бане лед-вода. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали до сухости с получением соединения, указанного в заголовке, гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f, который непосредственно использовали в следующей реакции.

МС m/z (ИЭР): 126,4 (М+1)

Получение 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1g

Сырой продукт гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутата 1f, полученный выше, растворяли в 15 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли карбонат калия (0,24 г, 1,71 ммоль) с последующим добавлением хлорангидрида N,N-диметилкарбаминовой кислоты (0,14 мл, 1,56 ммоль). После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1g (0,19 г, выход 68,3%) в виде светло-желтого масла.

МС m/z (ИЭР): 197,4 (М+1)

Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1 -ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1h

1-(2-Аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,36 г, 1,91 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, а затем к раствору добавляли 5-оксогексагидро-циклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1g (0,25 г, 1,28 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,22 г, 5,74 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре полученную в результате смесь концентрировали, а затем к смеси добавляли 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×10). Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида 1h (0,3 мг, выход 53%) в виде белого порошка.

MC m/z (ИЭP): 334,5 (М+1)

Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорида 1

цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламид 1h (200 мг, 0,687 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, а затем к раствору в ледяной бане добавляли 0,5 н. соляную кислоту в 2 мл эфира. Раствор выпаривали до сухости, а затем к остатку добавляли 10 мл эфира. Полученный в результате осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, 4ос-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорида 1 (180 мг, выход 80%) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (СD₃OD, 400 МГц) δ 4.82 (dd, 1H, J₁=4 Гц, J₂=5.2 Гц), 4.02 (dd, 2H, J₁=J₂=16.4 Гц), 3.62-3.25 (m, 7H), 2.76 (s, 6H), 2.51-1.49 (m, 10Н).

Пример 2

цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид

Получение 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2а

Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (0,559 г, 2,34 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода последовательно добавляли карбонат калия (0,646 г, 4,68 ммоль) и метилхлорформиат (0,22 мл, 2,8 ммоль). После завершения добавления температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические экстракты последовательно промывали 50 мл насыщенного рассола и 50 мл воды, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2а (0,25 г, выход 58,4%) в виде бесцветного масла.

МС m/z (ИЭР): 184 (М+1)

Получение цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2b

1-(2-Аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,43 г, 2,29 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, а затем к раствору добавляли 5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 2а (0,28 г, 1,53 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,46 г, 6,88 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, затем к смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Объединенные органические экстракты промывали 10 мл насыщенного рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира 2b (0,22 г, выход 41%) в виде белого порошка.

МС m/z (ИЭР):357 (М+1)

Получение (цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира

гидрохлорида 2

цис-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 2b (200 мг, 0,687 ммоль) диспергировали в 10 мл эфира, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли 0,5 н. соляную кислоту в 2 мл эфира. Осадок центрифугировали с получением соединения, указанного в заголовке, цис-5-[2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорида 2 (200 мг) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (СD₃ОD, 400 МГц) δ 4.71 (m, 1Н), 3.93 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 10Н), 2.64 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).

Пример 3

цис-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид

Получение 2-(2-гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 3а

Гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она трифлутат 1f (764,8 мг, 3,2 ммоль) и 2-гидроксиуксусную кислоту (267,5 мг, 3,52 ммоль) растворяли в 10 мл ацетонитрила, а затем к раствору в бане лед-вода добавляли гидроксиуксусную кислоту (1,3 г, 9,6 ммоль), 1-этил-3-диметиламинопропилкарбодиимида гидрохлорид (1,23 г, 6,4 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл, 9,6 ммоль). Затем баню лед-вода удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Растворитель выпаривали, а затем к остатку добавляли 20 мл этилацетата. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали 20 мл воды. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 2-(2-гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-она 3а (0,375 г, выход 64%) в виде бесцветного масла.

МС m/z (ИЭР): 184(М+1)

Получение цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 3b

2-(2-Гидроксиацетил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-он 3а (0,375 г, 2,05 ммоль) и 1-(2-аминоацетил)-пирролидин-2-карбонитрила гидрохлорид 1d (0,78 г, 4,1 ммоль) растворяли в смеси растворителей 5 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,87 г, 4,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем к смеси добавляли метанол (50 мл) и карбонат калия (2 г, 7 ммоль). После 0,5 часа перемешивания смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, цис-1-{2-[2-(2-гидроксиацетил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила 3b, которое непосредственно использовали в следующей реакции.

МС m/z (ИЭР):357 (М+1)

Получение ц