Применение ингибиторов ркс при осложнениях, вызванных диабетом

Применение ингибиторов ркс при осложнениях, вызванных диабетом

Реферат

В настоящем изобретении предлагается новое применение ингибитора РКС при лечении или профилактике диабетических нарушений или осложнений, таких как нефропатия и кардиомиопатия.

Сердечные и почечные нарушения при диабете являются основными причинами смертности и заболеваемости, однако основные процессы в клетках, которые ускоряют их развитие, остаются неизученными. Полагают, что исходное патологическое изменение вызвано метаболическими эффектами, такими как гипергликемия, приводящими к адаптивным изменениям гемодинамических процессов, которые сопровождаются повышенным продуцированном факторов роста и провоспалительных медиаторов, что приводит к воспалению, гипоксии и повышенному отложению внеклеточного матрикса (ВКМ).

Диабетическая нефропатия характеризуется прогрессирующим гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом, которые сопровождаются протеинурией и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что приводит к конечной стадии почечной недостаточности. Диабетическая кардиомиопатия на ранних стадиях характеризуется аномальной диастолической функцией, сопровождающейся незначительными аномалиями систолической функции, которая связана со сниженной функцией продольных волокон. Гистологические исследования ткани сердца пациентов с диагнозом диабета свидетельствуют о повышенных отложениях внеклеточной матрицы, в основном фибриллярного коллагена, и гипертрофии миокарда.

Несмотря на многочисленные способы лечения или профилактики диабета и его осложнений у большинства пациентов-диабетиков наблюдается прогрессирование нефропатии и кардиомиопатии и, следовательно, существует необходимость в разработке эффективного и безопасного лечения указанных осложнений.

В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что ингибиторы протеинкиназы С (РКС), описанные в данном контексте, можно использовать для профилатики или лечения диабетических нарушений или осложнений, прежде всего, нарушений или осложнений, вызванных сахарным диабетом, таких как диабетическая нефропатия и кардиомиопатия.

В настоящем изобретении предлагается применение ингибиторов РКС для профилактики, лечения или замедления развития диабетических нарушений или осложнений, таких как нефропатия, кардиомиопатия или невропатия, при этом ингибиторы РКС выбирают из группы, включающей 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион (соединение А), 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(пиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион (соединение В) и 3-[3-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)изохинолин-1-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (соединение С).

Согласно настоящему изобретению соединения А, В и С используют в форме свободных оснований или в форме фармацевтически приемлемых солей.

Наиболее предпочтительным является соединение А, и еще более предпочтительным является ацетат соединения А.

Соединения А, В и С являются известными и способы их получения описаны, например, в патенте US №6645970 или ЕР 1490355 А1. Соли соединений А, В и С получают по стандартным методикам и проявляют аналогичную активность по сравнению с активностью свободных соединений.

В ряде вариантов осуществления настоящего изобретения предлагаются также:

1. Способ лечения, профилактики или замедления развития осложнений диабета, как описано в данном контексте, при этом указанный способ заключается во введении пациенту, страдающему от указанных осложнений, терапевтически эффективного количества соединения А, В, С или их солей, при этом наиболее предпочтительными являются соединение А или его ацетат.

Термин «осложнения, вызванные диабетом», использованный в данном контексте, означает, без ограничения перечисленным, гипергликемию, гиперинсулинемию, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния нарушенной толерантности к инсулину (IGT), состояния нарушенного уровня глюкозы в плазме натощак, ожирение, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую невропатию, диабетическую кардиомиопатию и синдром X, а также конечную стадию почечного заболевания.

В настоящем изобретении предпочтительно предлагается способ лечения, профилактики или замедления развития осложнений, вызванных диабетом, который заключается во введении пациенту, страдающему от указанных осложнений, терапевтически эффективного количества соединения А или его соли, например его ацетата, при этом осложнения, вызванные диабетом, описаны в данном контексте.

Например, в настоящем изобретении предлагается способ лечения, профилактики или замедления развития диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии или диабетической невропатии, предпочтительно диабетической нефропатии, который заключается во введении пациенту, страдающему от указанных осложнений, терапевтически эффективного количества соединения А, соединения В или его соли, например соединения А или его соли, например соединения А или его ацетата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретении предлагается способ лечения, профилактики или замедления развития гипергликемии, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, гломерулосклероза, диабетической кардиомиопатии и конечной стадии почечного заболевания, который заключается во введении пациенту, страдающему от указанных осложнений, терапевтически эффективного количества соединения С или его соли, например его ацетата.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается:

2. Соединение А, соединение В, соединение С или их фармацевтически приемлемые соли для применения согласно способу по п.1,

3. Соединение А, соединение В, соединение С или их фармацевтически приемлемые соли для применения при получении фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно способу по п.1,

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способу по п.1, включающая соединение А, соединение В, соединение С или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.

В предпочтительном варианте предлагается применение соединения А в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме его ацетата, для лечения или профилактики осложнения, вызванного диабетом, как описано выше, например диабетической нефропатии, диабетической невропатии или диабетической кардиомиопатии, предпочтительно диабетической нефропатии.

В другом предпочтительном варианте предлагается применение соединения С в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме его ацетата, для лечения или профилактики диабетической кардиомиопатии.

Применимость соединения А, В или С для лечения осложнений, вызванных диабетом, как описано в данном контексте, можно продемонстрировать как с использованием модельных животных, так и в ходе клинических испытаний, например, согласно способам, описанным в данном контексте.

А. Связывающую аффинность соединений А, В и С в отношении индивидуальных рецепторов РКС человека можно оценивать методом анализа РКС. Указанный анализ проводят по стандартным методикам (например, как описано в статье D.Geiges и др., Biochem. Pharmacol., т.53, сс.865-875 (1997)), например, как описано в патенте ЕР 1337527 А1, содержание которого в отношении анализа протеинкиназы С включено в данное описание в качестве ссылки.

Б. Анализ in vivo

Крысы Ren-2 (например, как описано в статье D.J.Kelly и др., Kidney Int., т.54, сс.343-352 (1998))

Действие соединения А, В или С на осложнения, вызванные диабетом, исследовали с использованием трансгенных крыс (mRen-2)27 (крысы Ren-2), которые являются моделью гипертензии и многих других структурных и функциональных характеристик диабетической нефропатии человека, при этом диабет вызывали стрептозотоцином, что приводило к развитию прогрессирующего заболевания со множеством структурных, функциональных и молекулярных характеристик диабетической нефропатии человека. Развитие указанного заболевания связано с увеличением уровня почечного и сердечного факторов роста и отложений внеклеточной матрикса.

Действие соединений по настоящему изобретению на диабетическую нефропатию можно оценивать на модели крыс Ren-2, как описано в статье D.J.Kelley и др., Diabetes, т.52, сс.512-518 (февраль 2003). Диабет вызывают инъекцией стрептозотоцина в дозе 55 мг/кг. Всем крысам с вызванным диабетом вводили инсулин (изофан человека) в дозе 2 ед./сут для увеличения массы тела и снижения смертности. Период анализа составлял 16 недель для крыс Ren-2 при исследовании прогрессирующих почечного и сердечного заболеваний. Крыс рандомизировали по следующим группам:

Группа 1: недиабетические крысы Ren-2, лекарственное средство не вводили

Группа 2: недиабетические крысы Ren-2, соединение С

Группа 3: недиабетические крысы Ren-2, соединение А

Группа 4: диабетические крысы Ren-2,

Группа 5: диабетические крысы Ren-2, вводили лекарственное средство, соединение С, доза 1

Группа 6: диабетические крысы Ren-2, вводили лекарственное средство, соединение А, доза 1

Группа 7: диабетические крысы Ren-2, вводили лекарственное средство, соединение С, доза 2

Группа 8: диабетические крысы Ren-2, вводили лекарственное средство, соединение А, доза 2

по 20 крыс в группе (160 крыс)

а) Клинические параметры

Серийные измерения кровяного давления (4, 8, 12, 16 недель), гликемический контроль (еженедельно), измерения уровня HbA1c (конечный параметр) и оценку клинических параметров проводили через стандартные интервалы времени для испытаний на модели животных.

б) Почечная функция (первичные конечные параметры)

Серийные измерения почечной функции проводили при определении уровней креатинина и мочевины в плазме (с использованием автоанализатора), альбуминурии (радиоиммунный анализ) и СКФ (моноимпульсный изотопный метод обследования) по стандартным методикам для испытаний на животных.

в) Структура почек (вторичные конечные параметры). Животных забивали (через 16 недель после развития диабета), вырезали левую почку и фиксировали в формалине. Проводили следующие морфологические измерения:

Три микрон-парафиновых среза проявляли шифф-иодной кислотой, гематоксилином, эозином и трифхромом Массона, и полученные срезы исследовали методом оптической микроскопии (ОМ) для измерения гломерулярного объема, индексов гломерулосклеротических и тубулоинтерстициальных патологических изменений и гипертрофии сердца. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием анализа «авидин-биотин» и определяли:

1. Коллаген типа I, III и IV для оценки степени отложений матрикса,

2. TGF-β и фосфо-Smad 2 для оценки модуляции профибротических факторов роста и их активности.

Пространственное распределение и количественное определение иммуногистохимических параметров оценивали методом визуализации изображений, что позволяло получить информацию о типе клеток и локализации развития заболевания. Для определения состояния клеточного цикла использовали иммунолокализацию фактора TUNEL (апоптоз) и ядерного антигена пролиферации клеток PCNA.

г) Молекулярная биология

Правую почку быстро замораживали в жидком азоте и использовали для молекулярно-биологических исследований. Специфические изменения в тканях и клетках можно оценивать с использованием количественного иммуногистохимического анализа изображений и ПЦР в реальном времени (ABI Prism 7700, фирмы Perkin Elmer Biosystem, Foster City, CA) с использованием набора TaqMan. Указанный анализ ПЦР известен специалистам в данной области техники.

При введении соединения А, соединения В или соединения С внутривенным способом в дозе от 0,1 до 10 мг/кг наблюдается благоприятный эффект на осложнения после диабета.

В. Клинические испытания

Клинические испытания проводили двойным слепым рандомизированным методом в параллельных группах с участием субъектов, страдающих от сахарного диабета типа 2, у которых заболевание не поддается лечению только диетой.

В данные испытания включали субъектов с диагнозом сахарный диабет типа 2, у которых нормальный уровень гликемии (HbA_1C менее 6,8%) не достигается при соблюдении диеты. Эффект в отношении уровня гликемии при введении соединений А, В и С в данном испытании определяли через 24 недели, при этом в качестве контроля использовали группу пациентов, которым вводили плацебо, и все пациенты соблюдали диету, аналогичную диете перед испытанием. Измерение уровня гликемии проводили по маркерным конечным параметрам, установленным для контроля лечения диабета. Величина HbA_1C является единственным наиболее надежным параметром для контроля уровня гликемии (см. статью D. Goldstein и др., Tests of Glycemia in Diadetes, Diabetes Care, т.18, №6, сс.896-909 (1995)) и является первичным параметром ответной реакции, который использовали в данном испытании. Поскольку степень гликозилирования гемоглобина зависит от концентрации глюкозы в момент формирования каждого эритроцита, то уровень HbAic позволяет оценивать средний уровень глюкозы в крови в течение трех предшествующих месяцев.

Перед началом лечения двойным слепым методом в течение 24 недель субъектам вводили плацебо в течение 4 недель перед завтраком, обедом и ужином (период I).

Затем субъектов распределяли на 4 группы для исследования двойным слепым методом в течение 24 недель (период II), как показано в таблице ниже:

Плацебо**
Плацебо*
Соединение А 10 мг*
Соединение А 10 мг**
* Введение перед завтраком, обедом и ужином
** Введение только 1 раз в сут во время завтрака

В каждую группу лечения рандомизировали приблизительно по 100 субъектов. Общая продолжительность испытаний, включающая предварительный период для каждого субъекта, составляла 28 недель. Статистический анализ проводили с использованием стандартных методов.

Субъекту рекомендовали не принимать утреннюю дозу исследуемого лекарственного средства или не завтракать в день визита к врачу согласно схеме испытаний. Утреннюю дозу вводил медицинский персонал после отбора натощак всех образцов для лабораторного анализа и завершения всех запланированных процедур. Визиты к врачу согласно схеме испытаний назначали с интервалами в 2 недели в течение периода I, и с интервалами от 4 до 8 недель в течение периода II. Субъекты не принимали пищи по крайней мере в течение 7 ч перед каждым визитом к врачу. Все образцы крови для лабораторных анализов отбирали от 7:00 до 10:00 утра. Все испытания проводили согласно инструкциям по надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice) по стандартным методикам.

Уровень HbA_1C измеряли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР) и ионообменной хроматографии на анализаторе Bio-Rad Diamat. Если на хроматограммах наблюдались пики измененных форм гемоглобина или продуктов деградации гемоглобина, то использовали дополнительной метод аффинной хроматографии.

Определяли также следующие параметры: уровень глюкозы в крови натощак (FPG), уровень липидов натощак (общие липиды, холестерин ЛПВП (липопротеин высокой плотности) и ЛПНП (липопротеин низкой плотности) и триглицериды), а также масса тела. FPG определяли с использованием гексокиназы, а холестерин ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда, если содержание триглицеридов составляло менее 400 мг/мл (4,5 ммоль/л).

Различные параметры, описанные выше для испытаний, можно модифицировать, например, для оптимизации доз лекарственных средств для определенных заболеваний или показаний, описанных в данном контексте, в связи с проблемами переносимости в ходе испытаний или для упрощения метода испытаний и получения аналогичных или идентичных результатов. Например, данные клинические испытания можно проводить с участием различных популяций субъектов, например субъекты с диагнозом сахарный диабет типа 2, у которых уровень нормогликемии (HbA_1C менее 6,8%) только при соблюдении диеты, субъекты, страдающие от других заболеваний, в отличие от сахарного диабета, например, других метаболических нарушений, или субъекты, которых включали в испытания по другим критериям, таким как возраст или пол, можно также уменьшать число субъектов, например, от 70 до 100 субъектов в составе группы, продолжительность предварительного периода введения плацебо (период I) также можно изменять, т.е. увеличивать, уменьшать или исключать, схему визитов к врачу можно увеличивать, например, каждые 10, 12 или 14 недель, можно изменять методику обследования при визите к врачу, например, необходимость отбора образцов крови для лабораторных анализов в интервале от 7:00 до 10:00 утра, уровень HbA_1C можно определять другим способом, или можно исключить определение одного или более описанных выше параметров в ходе испытаний, например FPG или уровень липидов натощак, или включить другие параметры (см. ниже).

В ходе испытаний можно определять другие параметры, например, с использованием других методов анализа, которые могут включать анализ жидкостей организма для количественной оценки параметров, таких как описано ниже, и которые можно использовать, например, для оценки переносимости вводимых активных ингредиентов: определение гематокрита и гемоглобина, числа тромбоцитов, числа эритроцитов, общего и дифференциального числа лейкоцитов (базофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты, сегментированные нейтрофилы и общие нейтрофилы), определение альбумина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (сывороточной глутаминпируватрансаминазы), аспартатаминотрансферазы (сывороточной глутаминоксалоацетаттрансаминазы), азота мочевины в крови или мочевины в крови, бикарбоната, кальция, хлорида, общей креатинфосфокиназы (СРК), изоферментной фракции креатинфосфокиназы в мышцах и мозге (если наблюдается повышенный уровень СРК), прямого билирубина, креатинина, γ-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, калия, натрия, общего билирубина, общего белка и мочевой кислоты в крови, определение билирубина, глюкозы, кетонов, рН, белка в моче и плотности мочи у субъектов, определение массы тела, кровяного давления (систолического и диастолического через 3 мин после пребывания в сидячем состоянии) и пульсации лучевой артерии (через 3 мин после пребывания в сидячем состоянии).

Результаты исследований свидетельствуют о том, что соединения А, В и С можно использовать для профилактики и предпочтительно для лечения сахарного диабета типа 2 и вызванных им осложнений.

Согласно настоящему изобретению соединения А, В или С можно вводить любым стандартным способом, прежде всего энтеральным способом, например пероральным способом, например в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, местным способом, например, в форме лосьонов или гелей, или назальным способом или в форме суппозиториев.

Фармацевтические композиции, включающие соединения А, В или С в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем получают по стандартным методикам смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.

Суточные дозы, необходимые для осуществления способа по настоящему изобретению, изменяются в зависимости, например, от природы используемого соединения, организма конкретного субъекта, способа введения, тяжести состояния, предназначенного для лечения. Суточная доза для перорального введения крупным млекопитающим, например человеку, составляет приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 2000 мг активного ингредиента, например соединения А, В или С, которые вводят стандартным способом, например в виде разделенных доз до 4 раз в сут или в форме с замедленным высвобождением.

Соединение А или В, предпочтительно соединение А или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде отдельного ингредиента или в комбинации по крайней мере с одним активным ингредиентом, который выбирают из группы, включающей:

(1) агонист PPAR,

(2) соединения, повышающие уровень ЛПВП,

(3) противодиабетические агенты, как указано в данном контексте,

(4) антигипертензивный агент,

(5) модулятор абсорбции холестерина,

(6) аналоги и миметики апо-А1,

(7) ингибиторы ренина,

(8) ингибиторы тромбина,

(9) ингибиторы альдостерона,

(10) агонисты GLP-1,

(11) антагонисты рецептора глюкагона,

(12) антагонисты каннабиноидного рецептора 1,

(13) агенты против ожирения,

(14) ингибиторы агрегации тромбоцитов,

(15) ингибиторы DPP-IV, и

(16) просклеротические факторы роста

или в каждом случае в виде их фармацевтически приемлемых солей и необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение С или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации по крайней мере с одним активным ингредиентом, который выбирают из группы, включающей:

(1) соединения, повышающие уровень ЛПВП,

(2) антигипертензивный агент,

(3) модулятор абсорбции холестерина,

(4) аналоги и миметики апо-А1,

(5) ингибиторы ренина,

(6) ингибиторы тромбина,

(7) ингибиторы альдостерона,

(8) антагонисты рецептора глюкагона,

(9) антагонисты каннабиноидного рецептора 1,

(10) агенты против ожирения,

(11) ингибиторы агрегации тромбоцитов,

(12) ингибиторы DPP-IV, и

(13) просклеротические факторы роста

или в каждом случае в виде их фармацевтически приемлемыхе солей и необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Термин «агонисты PPAR» означает, без ограничения перечисленным, селективные α-агонисты PPAR, γ-агонисты PPAR или δ-агонисты PPAR или двойные α/γ-агонисты и двойные α/δ-агонисты.

Селективные α-агонисты PPAR включают агонисты, описанные в заявке US 2005/32224, опубликованной 16 марта 2006, № публикации WO 06/029349.

α/γ-Агонисты PPAR двойного действия включают агонисты, описанные в заявке РСТ/ЕР 02/13025, опубликованной 30 мая 2003, № публикации WO 03/043985, прежде всего соединение 19, описанное в примере 4 (соединение 4-19)

Антидиабетические соединения включают δ-соединения PPAR, усилители чувствительности к инсулину, которые восстанавливают нарушенную функцию инсулинового рецептора с целью снижения резистентности к инсулину и соответственно увеличивают чувствительность к инсулину.

Примеры δ-соединений PPAR включают соединения формулы:

и

Соответствующим усилителем чувствительности к инсулину является, например, соответствующее гипогликемическое производное тиазолидиндиона (глитазон).

Соответствующим глитазоном является, например, (S)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (продукт DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (продукт ВМ-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (продукт AY-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (продукт YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (продукт AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (продукт DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион(пиоглитазон), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (продукт МСС555), 5-{[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион (продукт Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (продукт KRP297). Предпочтительными являются пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.

Противодиабетические агенты включают γ-агонисты PPAR неглитазонового типа, прежде всего аналоги N-(2-бензоилфенил)-L-тирозина, например продукт GI-262570 и JTT501.

Антигипертензивные агенты включают ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, β-блокаторы, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ингибиторы НЭП), ингибиторы эндотелинконвертирующего фермента (ингибиторы ЭКФ), и антагонисты рецептора ангиотензина II (AT₁), необязательно в комбинации с диуретиком, например продуктом Co-Diovan®. Приостановка ферментативной деградации ангиотезина I до ангиотензина II в присутствии ингибиторов АКФ является перспективным способом регуляции кровяного давления, и таким образом является перспективным подходом к лечению застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АКФ включает соединения различной структуры. Например, такой класс включает соединения, которые выбирают из группы, включающей алацеприл (как описано в патенте ЕР 7477), беназеприл (как описано в патенте ЕР 72352), беназеприлат (как описано в патенте ЕР 72352), каптоприл (как описано в патенте US 4105776), церонаприл (как описано в патенте ЕР 229520), цилазарил (как описано в патенте ЕР 94095), делаприл (как описано в патенте ЕР 51391), эналаприл (как описано в патенте ЕР 12401), энаприлат (как описано в патенте ЕР 12401), фозиноприл (как описано в патенте ЕР 53902), имидаприл (как описано в патенте ЕР 95163), лизиноприл (как описано в патенте ЕР 12401), мовелтиприл (как описано в патенте ZA 82/3779), периндоприл (как описано в патенте ЕР 49658), хинаприл (как описано в патенте ЕР 49605), рамиприл (как описано в патенте ЕР 79022), спираприл (как описано в патенте ЕР 50800), темокаприл (как описано в патенте ЕР 161801), трандолаприл (как описано в патенте ЕР 551927) и моэксиприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами АКФ являются коммерческие препараты, наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.

В настоящем изобретении предлагаются также соответствующие стереоизомеры и соответствующие кристаллогидраты, например сольваты и полиморфные формы, которые описаны в данном контексте, и по возможности, все фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Соединения, предназначенные для комбинации, можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых солей. Если такие соединения содержат, например, по крайней мере одну основную группу, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли можно получать, при необходимости, если соединения содержат еще одну дополнительную основную группу. Соединения, содержащие кислотную группу (например, СООН), также могут образовывать соли с основаниями.

Класс антагонистов рецептора AT₁ включает соединения различной структуры, наиболее предпочтительно непептидной природы. Примеры таких соединений включают соединения, которые выбирают из группы, включающей валсартан (как описано в патенте ЕР 443983), лозартан (как описано в патенте ЕР 253310), кандесартан (как описано в патенте 459136), эпросартан (как описано в патенте ЕР 403159), ирбесартан (как описано в патенте ЕР 454511), олмесартан (как описано в патенте ЕР 503785), тазосартан (как описано в патенте ЕР 539086), телмисартан (как описано в патенте ЕР 522314), соединение Е-4177 формулы

соединение SC-52458 формулы

соединение ZD-8731 формулы

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами рецептора AT₁ являются коммерческие продукты, наиболее предпочтительными являются продукты Diovan® и Со-Diovan® или их фармацевтически приемлемые соли.

Класс блокаторов кальциевых каналов (БКК) предпочтительно включает дигидропиридины (DHP) и соединения другой структуры, такие как БКК типа дилтиазема и верапамила

БКК, использованные в указанной комбинации, предпочтительно являются производные DHP, которые выбирают из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин, или предпочтительно не являются производными DHP, которые выбирают из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Все указанные БКК используют для лечения, например, в качестве антигипертензивных, противостенокардических и противоаритмических лекарственных средств.

Предпочтительные БКК включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил, или в зависимости от конкретного БКК, их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным производным DHP является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего его безилат. Наиболее предпочтительным производным другой структуры является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего его гидрохлорид.

Диуретиком является, например, производное тиазида, которое выбирают из группы, включающей хлортиазид, гидрохлортиазид, метилхлортиазид, амилорид, триамтерен и хлорталидон. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.

β-Блокаторы, пригодные для применения по настоящему изобретению, включают β-адренергические блокирующие агенты (β-блокаторы), которые конкурируют с эпинефрином за связывание с β-адренергическими рецепторами и влияют на действие эпинефрина. Предпочтительные β-блокаторы являются селективными в отношении β-адренергического рецептора по сравнению с α-адренергическими рецепторами и таким образом не оказывают значительный α-блокирующий эффект. Пригодные β-блокаторы включают соединения, которые выбирают из группы, включающей ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол. Если β-блокатор является кислотным или основным соединением или иным способом образует фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, то такие формы включены в объем настоящего изобретения, и следует понимать, что соединения можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, такой как гидролизующийся в физиологических условиях и приемлемый сложный эфир. Например, метопролол обычно вводят в форме тартрата, пропанолол вводят в форме гидрохлорида и т.п.

Ингибиторы НЭП по настоящему изобретению включают соединения, описанные в патентах US №№5223516 и 4610816, включенных в настоящее описание в качестве ссылок, прежде всего N-[N-[1(S)-карбокси-3-фенилпропил]-(S)-фенилаланил)-(S)-изосерин и N-[N-[((1S)-карбокси-2-фенил)этил]-(S)-фенилаланил-β-аланин, соединения, описанные в патенте US №4929641, прежде всего N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, соединение SQ 28603 (N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-β-аланин), описанное в заявке на выдачу патента Южной Африки 84/0670, соединение UK 69578 (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]карбонил]амино]циклогексанкарбоновую кислоту) и ее активный энантиомер(ы), тиорфан и его энантиомеры, ретротиорфан, фосфорамидон и соединение SQ 29072 (7-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]гептановую кислоту). Пригодными также являются любые пролекарственные формы перечисленных выше ингибиторов НЭП, например соединения, в которых одна или более карбоксильных групп этерифицированы.

Ингибиторы НЭП по настоящему изобретению включают также соединения, описанные в патенте US №5217996, прежде всего этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-пара-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилбутановой кислоты, соединения, опсианные в патенте ЕР 00342850, прежде всего (S)-цис-4-[1-[2-(5-инданилоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)пропил]-1-циклопентанкарбоксамидо]-1-циклогексанкарбоновую кислоту, соединения, описанные в патенте GB 02218983, прежде всего 3-(1-[6-эндо-гидроксиметилбицикло[2,2,1]гептан-2-экзо-карбамоил]циклопентил)-2-(2-метоксиэтил)пропановую кислоту, соединения, описанные в заявке WO 92/14706, прежде всего метиловый эфир N-(1-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-(S)-пролиамино)-2(S)-трет-бутоксикарбонилпропил)циклопентанкарбонил)-O-бензил-(S)-серина, соединения, описанные в патенте ЕР 00343911, соединения, описанные в патенте JP 06234754, соединения, описанные в патенте ЕР, 00361365, прежде всего 4-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]бензойную кислоту, соединения, описанные в заявке WO 90/09374, прежде всего 3-[1-(цис-4-карбоксикарбонил-цис-3-бутилциклогексил-r-1-карбамоил)циклопентил]-28-(2-метоксиэтоксиметил)пропановую кислоту, соединения, описанные в патенте JP 07157459, прежде всего N-((2S)-2-(4-бифенилметил)-4-карбокси-5-фенилвалерил)глицин, соединения, описанные в заявке WO 94/15908, прежде всего 1N-(1-(N-гидроксикарбамоилметил)-1-циклопентанкарбонил)-L-фенилаланин, соединения, описанные в патенте U.S. №5273990, прежде всего (S)-(2-бифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)этиламино)метилфосфоновую кислоту, соединения, описанные в патенте U.S. №5294632, прежде всего (S)-5-(N-(2-(фосфонометиламино)-3-(4-бифенил)пропионил)-2-аминоэтил)тетразол, соединения, описанные в патенте U.S. №5250522, прежде всего 3-[1,1'-бифенил]-4-ил-Н-[дифеноксифосфинил)метил]-L-аланил-β-аланин,, соединения, описанные в патенте ЕР 00636621, прежде всего N-(2-карбокси-4-тиенил)-3-меркапто-2-бензилпропанамид, соединения, описанные в заявке WO 93/09101, прежде всего 2-(2-меркаптометил-S-фенилпропионамидо)тиазол-4-илкарбоновую кислоту, соединения, описанные в патенте ЕР 00590442, прежде всего ((L)-(I-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)карбонил)-2-фенилметил)-L-фенилаланил)-β-аланин, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, N-[N-[(L)-1-карбокси-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, этиловый эфир N-[2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионина, N-[2-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропаноил]-(S)-изосерин, N-(S)-[3-меркапто-2-(2-метилфенил)пропионил]-(S)-2-метокси-(R)-аланин, N-[1-[[1-(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, N-[1-[[1-(S)-карбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(8)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-метионин, N-(3-фенил-2-(меркаптометил)пропионил)-(S)-4-(метилмеркапто)метионин, N-[2-ацетилтиометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[2-меркаптометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[1-(2-карбокси-4-фенилбутил)циклопентанкарбонил]-(S)-изосерин, этиловый эфир N-[1-(ацетилтиометил)циклопентанкарбонил]-(S)-метионина, 3(S)-[2-(ацетилтиометил)-S-фенилпропионил]амино-ε-капролактам и соединения, описанные в заявке WO 93/10773,

прежде всего этиловый эфир N-(2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил)метионина.

Ингибиторы ЭКФ включают соединение SLV306.

Аналоги и миметики Аро-А1 включают 18-членный пептид D4F, последовательность ID №5 (патент US №6664230, поданный 16 декабря 2003).

Ингибиторы ренина включают, например, пептидные ингибиторы ренина и предпочтительно непептидные ингибиторы ренина.

Непептидные ингибиторы ренина включают, например, дитекирен, терлакирен, занкирен, соединение SPP-100 или соединение формулы:

или, в каждом случае, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Ингибитор ренина формулы (I) (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид) описан в патенте ЕР 678503 А. Наиболее предпочтительным является его полуфумарат.

Непептидные ингибиторы ренина включают соединения, описанные в заявке WO 97/09311, прежде всего ингибиторы ренина, описанные в пунктах формулы изобретения и примерах, прежде всего соединение SPP100 формулы

прежд