Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов

Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому железосодержащему адсорбенту фосфата, способу его получения, его практическим применениям и фармацевтическим композициям, содержащим этот адсорбент.

Предпосылки создания изобретения

Фосфор необходим для минерализации костей, формирования структуры клеток, генетического кодирования и энергетического метаболизма. Существует множество органических и неорганических форм его существования. Фосфор присутствует почти во всех видах пищи, его абсорбция в желудочно-кишечном тракте протекает очень эффективно. Фосфорный гомеостаз обычно поддерживается посредством нескольких механизмов (почечное выделение, высвобождение клетками, гормональный контроль и другие). В случае, когда количество фосфора, поступающего в организм (в результате абсорбции в желудочно-кишечном тракте, экзогенного поступления или высвобождения клетками), превышает выделяемое почками и тканями, возникает гиперфосфатемия.

Гиперфосфатемию связывают с сильным увеличением заболеваемости и смертности; она может вызывать серьезные осложнения, например гипокальцемию, снижение вырабатывания витамина D, метастатичное накопление солей кальция. Гиперфосфатемия также влияет на увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, и может приводить к патологиям костей.

По крайней мере у 70% пациентов с почечной недостаточностью или отказом почек наблюдается гиперфосфатемия. Во многих случаях ограничения фосфора в пище недостаточно, чтобы снизить содержание фосфата в сыворотке до нормы, и необходим оральный прием связующих фосфатов.

Известны соли кальция и алюминия, которые предназначены для орального приема при лечении гиперфосфатемии. Однако существуют сомнения по поводу их безопасности при применении в течение долгого времени. Традиционные связующие фосфатов на основе алюминия обладают побочными эффектами из-за абсорбции алюминия (остеомаляция, энцефалопатия, микроцитарная анемия). Содержащие кальций связующие фосфатов (карбонат кальция или ацетат кальция) могут усугублять метастатическое накопление солей кальция, особенно когда их принимают вместе с аналогами витамина D, а также при высоких концентрациях кальция в диализате.

Связующее фосфатов на основе железа (цитрат железа), известное под маркой Zerenex™, описано в патенте US 6903235 В. Zerenex™ является неорганической композицией для орального применения на основе железа, которая способна связывать фосфор и образовывать с ним неадсорбируемые комплексы. Поскольку данный препарат растворим, его долговременное применение может вызывать увеличение концентрации железа в желудочно-кишечном тракте, а это может быть небезопасно, как упомянуто выше.

Севеламер представляет собой синтетический полимер, продаваемый фирмой Genzyme под маркой Renagel^®, он имеет формулу поли(аллиламин-со-N,N'-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропан)гидрохлорид и представляет собой гелевую матрицу для ионного обмена с участием железа.

Способность оксигидроксидов металлов связывать фосфаты хорошо известна лицам, квалифицированным в данной области техники. Также описано возможное медицинское применение гидроксидов металлов и оксигидроксидов металлов в качестве связующих фосфатов. Например, в WO 9201458 описан способ регулирования содержания фосфатов в сыворотке у пациентов с применением оксигидроксидов железа, которые связывают фосфаты, принятые внутрь.

Например, в патенте US 6174442, содержание которого полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который содержит полиядерный гидроксид бета-железа, стабилизированный углеводами и/или гуминовой кислотой. В WO 2006/000547, содержание которого также полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который получают из нитрата или сульфата железа (III) и стабилизируют крахмалом и сахарозой.

Емкость в отношении связывания фосфатов известных адсорбентов фосфатов, содержащих оксигидроксиды, ограничена. Кроме того, описанные в литературе способы получения таких соединений не подходят для приготовления больших количеств веществ.

Возможное высвобождение железа в физиологических условиях из любых содержащих железо лекарств или соединений, конкретно, в случае фосфатного адсорбента, описанного в патенте US 6174442, может представлять опасность, поскольку избыточное железо токсично для организма. Предпочтительно количество высвобождаемого железа не должно превышать 20 мг в день. Слишком высокое высвобождение конкретно может представлять опасность для пациентов, страдающих от гемохроматоза. Гемохроматоз представляет собой очень распространенное генетическое расстройство обмена железа в организме, при котором абсорбция железа кишечником неуправляема, даже если организм насыщен железом.

Кроме того, доступные связующие фосфатов и адсорбенты фосфатов, описанные ранее в данной области техники, способны связывать не более 120 мг фосфата на грамм продукта. Из-за довольно низкой адсорбционной емкости этих фосфатных адсорбентов количество адсорбента, например количество и/или количество порций препарата, содержащего адсорбент, которое нужно принимать внутрь каждый день, должно быть большим. Например, средняя ежедневная дозировка, которую должны принимать пациенты, нуждающиеся в гемодиализе, чтобы избежать/вылечить гиперфосфатемию, составляет примерно 9 капсул Zerenex™ и 14 покрытых пленкой таблеток в случае, если применяется Renagel^®. Это показывает, что восприимчивость к доступным адсорбентам фосфатов у пациентов очень низкая.

Из-за большого содержания фосфатов в пище и относительно низкой адсорбционной емкости доступных или ранее описанных в данной области техники адсорбентов фосфатов их необходимо назначать в больших количествах, чтобы эффективно регулировать содержание фосфатов в крови. Следовательно, даже небольшое увеличение емкости в отношении связывания фосфатов может дать возможность снизить ежедневные дозировки назначаемого адсорбента, например, чтобы снизить количество порций препарата, назначаемых каждый день. Поэтому даже небольшое увеличение способности препарата связывать фосфор было бы удобно для пациента, например, могло бы улучшать отношение пациента к препарату.

Следовательно, существует потребность в создании адсорбента фосфата с высокой адсорбционной емкостью по отношению к фосфатам, который можно будет использовать как лекарство.

Кроме того, существует потребность в создании способа получения гомогенного и стабильного адсорбента, который можно легко готовить по рецептуре и/или упаковывать; способ должен быть пригоден для применения в больших масштабах, причем масштабирование не должно влиять на свойства адсорбента, то есть его способность к связыванию фосфатов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новый адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа (III), обладающий более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, доступными до настоящего времени, или по сравнению с фосфатными адсорбентами на основе железа (III), описанными ранее в данной области техники, а также его практические применения и содержащие этот адсорбент фармацевтические композиции. Конкретно, настоящее изобретение относится к полиядерному адсорбенту фосфата на основе железа (III), включающему: 1) материал-основу для адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерные оксигидроксиды железа (III), и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод включен, например частично включен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). Полиядерные оксигидроксиды железа могут быть стабилизированы растворимыми углеводами. Адсорбент фосфата на основе железа (III) может дополнительно включать карбонат; карбонат может быть частично включенным в полиядерные оксигидроксиды железа (III).

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает адсорбент фосфата на основе железа (III), содержащий полиядерные оксигидроксиды железа (III), причем полиядерные оксигидроксиды железа включают полиядерные гамма-оксигидроксиды железа, и, необязательно, ферригидрит, например ферригидрит в следовых количествах. Полиядерный оксигидроксид железа может быть стабилизирован растворимыми углеводами.

Существует мнение, что адсорбент фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), нерастворимыми углеводами, например крахмалом, и растворимыми углеводами, например производными глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином). Оксигидроксид железа, содержащийся в адсорбенте фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, должен представлять собой комплекс, стабилизированный производным глюкозы и, как единое целое, нерастворимый в физиологических условиях. Предположительно, производное глюкозы предохраняет адсорбент фосфата от пересушивания при очистке, поскольку пересушивание может вести к снижению емкости в отношении связывания фосфатов.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фосфатного адсорбента на основе железа (III). Конкретно, в настоящем изобретении обеспечивается способ производства и выделения фосфатного адсорбента на основе железа (III) в форме, которую можно легко упаковать, например, в виде сухого порошка, подходящего для непосредственной фасовки в пакеты.

Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления оксигидроксида железа, имеющего гамма-конфигурацию из железа (III), т.е. способ приготовления оксигидроксида железа (III), имеющего гамма-конфигурацию.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Оптическая микроскопия адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения.

Фиг.2: Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), а также энергодисперсионный рентгеновский анализ (EDX) (блок-фазовый анализ) адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения. Данный рисунок представляет более подробное изображение одной из частиц, показанной на фиг.1.

Подробное описание сущности изобретения

Адсорбент фосфатов на основе железа (III)

Неожиданно было найдено, что при использовании соответствующих реакционных условий в процессе производства полиядерного железа можно получить полиядерный адсорбент фосфатов на основе железа (III), который имеет более высокую емкость в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники, конкретно, по сравнению с адсорбентами фосфатов на основе железа, ранее известными в данной области техники.

Кроме того, для получения оксигидроксида железа, обладающего хорошей емкостью в отношении связывания фосфатов, который можно использовать как фармацевтический препарат, необходимо получить стабильное соединение на основе железа. Известно, что оксигидроксиды железа, конкретно оксигидроксиды железа (III), не являются стабильными соединениями: со временем происходит старение, которое ведет к перегруппировке молекул, которые изначально находились в случайном порядке, и к образованию более или менее правильной кристаллической решетки. Старение обычно включает не только кристаллизацию, но и увеличение частиц в размере. Такое старение может влиять на способность адсорбента фосфатов на основе железа связывать фосфат.

Такое старение может также вести к получению адсорбента фосфатов на основе железа, который выделяет железо. Возможное высвобождение железа железосодержащим лекарством может представлять опасность, поскольку избыток железа токсичен для организма. Следовательно, существует необходимость получить адсорбент фосфатов на основе железа (III), который не выделяет железо, или выделяет только малое количество железа в физиологических условиях, например количество железа, которое меньше, чем приемлемая дневная дозировка, составляющая 20 мг железа. Это означает, что существует потребность в обеспечении адсорбента фосфатов на основе железа (III), который обладает низкой биодоступностью, предпочтительно не обладает биодоступностью.

Следовательно, необходимо избегать нежелательного превращения в оксиды железа, которые обладали бы более низкой емкостью в отношении связывания фосфатов и/или более высокой биодоступностью. Неожиданно было найдено, что можно предотвратить старение оксигидроксида железа при использовании соответствующих реакционных условий и вспомогательных материалов, таких как растворимые углеводы, например, крахмала и сахарозы.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается новый адсорбент фосфатов на основе железа для адсорбции фосфата, который обладает более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов, по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники; в настоящем описании его определяют как «адсорбент фосфатов по настоящему изобретению» или «соединение по настоящему изобретению».

Более высокая емкость в отношении связывания фосфатов означает такую емкость, которая примерно на 15% больше, чем у адсорбентов фосфатов, ранее известных в данной области техники, например по крайней мере на 20% больше, например по крайней мере на 25% больше, например по крайней мере на 30% больше, чем, например, емкость адсорбента, описанного в патенте US 6174442. Например, соединение по настоящему изобретению может адсорбировать более чем примерно 12 мас.%/мас. фосфата, более предпочтительно более чем примерно 14 мас.%/мас., еще более предпочтительно примерно или более чем примерно 20 мас.%/мас. В настоящем описании под выражением «мас.%/мас.» понимают количество процентов массы в расчете на массу, то есть количество фосфата (рассчитанное как количество PO₄ ^3-) (в граммах), которое поглощает 1 грамм адсорбента фосфата.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается адсорбент фосфата на основе железа, включающий 1) базовый материал адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерный оксигидроксид железа (III) и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод частично введен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). В настоящим описании под выражением «частично введенный» понимают, что примерно от 10 до 20 мас.% растворимого углевода в расчете на общую массу адсорбента фосфата введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III), то есть углевод нельзя удалить промыванием адсорбента фосфата.

В настоящем описании под выражением «базовый материал адсорбента» понимают пористый материал, предпочтительно содержащий органические или неорганические гидроксильные группы, например нерастворимые углеводы; органический полимер или сополимер; природные, полусинтетические или синтетические линейные и/или разветвленные, растворимые или нерастворимые полигидрокси-соединения (например, поливиниловый спирт); неорганические носители, например, на основе диоксида кремния и/или силикатов, такие как стекла, модифицированные глицерином. Предпочтительными материалами для носителя адсорбента являются нерастворимые углеводы.

Примеры нерастворимых углеводов включают крахмал, агарозу, декстран, декстрин, целлюлозу. Предпочтительным нерастворимым углеводом является крахмал.

В соответствии с настоящим изобретением под выражением «растворимый углевод» понимают производные глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин, или их смеси. Предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.

Предпочтительно адсорбент фосфата на основе железа в соответствии с настоящим изобретением представляет собой содержащее оксигидроксид железа (III) соединение, включающее растворимый углевод, например производное глюкозы (например, сахарозу или мальтодекстрин) и крахмал.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата можно определить как комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), крахмалом и производным глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином, предпочтительно сахарозой). В особенно предпочтительном варианте полиядерный оксигидроксид железа связан с базовым материалом адсорбента, например с крахмалом.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению включает частицы крахмала, покрытые оксигидроксидом железа (III) и, необязательно, стабилизированные производным глюкозы, например сахарозой, мальтодекстрином или их смесью. Предпочтительно железо гомогенно распределено по поверхности частиц.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа, который выделяет незначительное количество железа в искусственных желудочных жидкостях (как описано в Фармакопее). Например, адсорбент фосфата по настоящему изобретению выделяет незначительные количества железа в диапазоне pH от 2 до 10. В одном из примеров 10 г адсорбента фосфата по настоящему изобретению может выделять менее чем примерно 20 мг железа при pH более 2.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может содержать от примерно 10 до примерно 35 мас.%, например от примерно 20 до примерно 30 мас.%, предпочтительно по крайней мере примерно 20 мас.% нерастворимого углевода, например, крахмала, например от примерно 10 до 30, например примерно 30, например примерно 28 мас.% крахмала в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III) и крахмал, который содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% растворимого углевода, например от примерно 10 до примерно 40 мас.%, например от примерно 12 до примерно 30 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента. Например, адсорбент в соответствии с настоящим изобретением содержит по крайней мере 10 мас.% сахарозы, мальтодекстрина, или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например по крайней мере примерно 14 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например примерно 28 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы) в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III), который содержит более чем примерно 5 мас.% воды, например от примерно 5 до примерно 10 мас.%, например от примерно 5 до примерно 8 мас.% в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения адсорбент фосфата по настоящему изобретению содержит по крайней мере примерно 10 мас.% железа, например по крайней мере примерно 18 мас.%, например примерно 30 мас.%, например, железа (III) в расчете на общую массу адсорбента. В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит от примерно 10 до примерно 35 мас.% железа, например от примерно 15 до примерно 30 мас.%, например от примерно 25 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу соединения.

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий крахмал и производное глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин или их смесь (предпочтительно сахарозу), который содержит от примерно 5 до примерно 10 мас.% воды, от примерно 20 до примерно 30 мас.% железа в расчете на общую массу адсорбента.

Предпочтительно адсорбент фосфата по настоящему изобретению включает железо (III), более предпочтительно гамма-оксигидроксид железа (III), необязательно, смешанный с ферригидритом. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения полиядерный оксигидроксид железа в составе адсорбента фосфата состоит из гамма-оксигидроксида железа (предпочтительно, из гамма-оксигидроксида железа (III)), или из смеси гамма-оксигидроксида железа с ферригидритом.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению аморфно по данным рентгенофазового анализа.

Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением получают по реакции водного раствора соли железа, предпочтительно соли железа (III), с водным раствором основания, причем осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Получившийся оксигидроксид железа стабилизирован добавлением растворимого углевода к осадку до проведения стадии старения гидроксида железа.

Способ получения гамма-железа (III)

Неожиданно было найдено, что существует возможность селективно получить оксигидроксид гамма-железа (III) (γ-железа(III)), а также смеси гамма-оксигидроксида железа (III) с ферригидритом непосредственно из источника железа (III) (например, хлорида железа (III)) без необходимости применять железо (II) и последующую стадию окисления.

Настоящее изобретение также включает новый способ приготовления оксигидроксида гамма-железа (III), который включает стадии реагирования водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH в диапазоне от 6 до 10, необязательно в присутствии крахмала. Крахмал можно добавлять после реакции, соответствующей стадии а), то есть после завершения смешивания соли железа с водным основанием.

Если крахмал не присутствует на стадии а), его можно добавить в последующей стадии (стадии б)), например, после полного смешивания соли железа с основанием. В другом предпочтительном варианте крахмал добавляют на стадии а) и дополнительное количество крахмала добавляют на стадии б).

В обоих предпочтительных вариантах осаждение соли основанием осуществляют в присутствии крахмала.

Необязательно полученный осадок отделяют и промывают, как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте реакции водное основание может состоять из водной смеси основания и крахмала, имеющей щелочную реакцию. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды, или, предпочтительно, при пониженной температуре.

Соль железа может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III), или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа.

Оксигидроксид железа (III), полученный описанным способом, имеет гамма-конфигурацию. Могут также присутствовать малые количества ферригидрита, например следовые количества ферригидрита.

Способ получения адсорбента фосфата на основе железа (III)

Неожиданно было найдено, что можно получить адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа, отличного качества, то есть гомогенный и стабильный, проводя реакцию железа с основанием в присутствии углевода, например, крахмала и/или сахарозы, и/или путем тщательного регулирования pH этой реакции. Присутствие углеводов предотвращает старение оксигидроксида железа, то есть превращение изначально образовавшегося оксигидроксида железа в более слабое связующее фосфатов. Неожиданно было найдено, что при тщательном регулировании pH реакции можно получить продукт с неожиданно высокой емкостью в отношении связывания фосфатов.

Приготовление оксигидроксидов железа известно в данной области техники и описано, например, в U.Schwertmann и M.R.Cornell "Iron oxides in the laboratory" Wiley-VCH, издание второе, переработанное, дополненное и расширенное, 1991. В этом источнике показано, что можно приготовить бета-гидроксид железа (III), то есть получить гидроксид железа (III), обладающий бета-конфигурацией, из железа (III), а также можно получить гамма-оксигидроксид железа (II), то есть получить оксигидроксид железа (II), обладающий гамма-конфигурацией, из железа (II). Известно, что даже небольшие изменения реакционных условий приготовления оксигидроксида железа, например pH, соотношения количества основания к количеству железа, концентрации железа и т.д., могут не позволить получить желаемый конечный продукт (см. с.65 U.Schwertmann и M.R.Cornell). Конкретно, простое масштабирование количеств реагирующих веществ в большую или меньшую сторону с целью получения других количеств оксигидроксида железа, конкретно больших количеств оксигидроксида железа, может повлечь за собой получение продукта, обладающего иной структурой.

С целью получения соединения на основе железа, которое можно использовать как лекарство, необходимо разработать способ, который всегда позволяет получить продукт, обладающий высокой емкостью в отношении связывания фосфата, то есть всегда обладающий одинаковой структурой. Эту потребность особенно необходимо удовлетворить в случае увеличения объемов производства. Неожиданно было найдено, что можно готовить большие количества гомогенного фосфатного адсорбента на основе железа (III), например несколько граммов, путем применения необходимых реакционных условий, то есть путем использования стабилизатора, например, сахарозы, при термической обработке, и/или посредством выделения продукта мягким методом, например распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение также включает способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), включающего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (например, крахмал) и растворимый углевод (например, производное глюкозы); способ включает следующие стадии:

а) проведение реакции, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH от 6 до 10, например от 6 до 8, от 6,5 до 7,5, предпочтительно около 7,

Стадию а) проводят в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, необязательно, с добавлением дополнительного нерастворимого углевода после завершения смешивания;

или добавляют нерастворимый углевод после реакции, соответствующей стадии а), например, после завершения смешивания, причем в обоих случаях нерастворимый углевод добавляют до завершения осаждения соли;

б) выделение образовавшегося осадка, необязательно, промывание, например, водой;

в) суспендирование осадка, например, в воде; и

г) добавление растворимого углевода; и, необязательно,

д) добавление по крайней мере одного наполнителя, выбранного из консерванта и связующего агента.

На стадии а) смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания сначала ведет к зародышеобразованию, а затем к осаждению оксигидроксида железа. Зародышеобразование можно проводить в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, или углевод можно добавлять после зародышеобразования, но перед осаждением. В соответствии с настоящим изобретением осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Нерастворимый углевод можно добавлять перед началом осаждения или в процессе осаждения.

Предпочтительно нерастворимый углевод добавляют до завершения процесса осаждения.

Предпочтительно водный раствор соли железа (III) смешивают с водным основанием в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала. Необязательно затем добавляют дополнительный нерастворимый углевод. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения нерастворимый углевод добавляют только после смешивания водного раствора основания с солью железа, например, после того, как началось осаждение соли железа.

Существует мнение, что нерастворимый углевод может стабилизировать осадок. Неожиданно было найдено, что осуществление осаждения в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала, увеличивает емкость в отношении связывания фосфата соединения на основе железа (III), полученного таким образом. Полученный в результате оксигидроксид железа можно стабилизировать добавлением растворимого углевода к осадку до начала старения гидроксида железа.

Соль железа (III) может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III) или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа (III), например твердый гексагидрат хлорида железа (III). Водный раствор соли железа (III) может конкретно представлять собой раствор соли железа (III), как указано выше, в воде. Раствор соли железа может включать от примерно 3 до примерно 35 мас.%, например от 20 до примерно 30 мас.% соли железа, предпочтительно примерно 25 мас.% соли железа в расчете на общую массу соли железа. Предпочтительно используют раствор хлорида железа (III) с содержанием хлорида железа (III) от примерно 20 до 30 мас.%, предпочтительно примерно 25 мас.% в расчете на общую массу соли железа.

В соответствии с настоящим изобретением можно также использовать другой водный раствор железа, например квасцы (например, KFe(SO₄)₂ или NH₄Fe(SO₄)₂), или растворы железа (III), содержащие серную кислоту, например сульфат железа (III).

Применяемое основание может представлять собой гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Предпочтительно применять карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов и гидроксиды щелочных металлов (например, натрия). Конкретно основание может быть выбрано из LiOH, КОН, NaOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Li₂CO₃, К₂СО₃, СаСО₃, MgCO₃, предпочтительно Na₂CO₃. Раствор основания может включать от примерно 20 до примерно 30, например от примерно 22 до примерно 27, например примерно 25,5 об.% основания, в расчете на общий объем раствора.

Водный раствор основания может состоять из водного раствора, содержащего основание, как определено выше, и нерастворимого углевода, например, крахмала.

Количество основания выбирают так, чтобы получить желаемую величину pH, например, чтобы установить pH раствора, полученного из смеси, содержащей водный раствор соли железа (III), в диапазоне от примерно 6 до 10, предпочтительно от примерно 6 до 8, более предпочтительно от примерно 6,5 до 7,5, еще более предпочтительно около 7.

Крахмал можно выбрать из кукурузного, пшеничного, рисового, маисового или картофельного крахмала, а также их смеси. Крахмал также может содержать часть растворимого крахмала (например, мальтодекстрина). Например, крахмал может представлять собой смесь 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее растворимого крахмала, например 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее мальтодекстрина. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения крахмал заменяют пищевой клетчаткой, например, Benefiber^® (произведен Novartis AG). Предпочтительно крахмал представляет собой картофельный крахмал.

Предпочтительно нерастворимый углевод, например, крахмал в количестве, например, 1 г прибавляют к соли железа в количестве, например, от примерно 0,5 до примерно 30 г, например от примерно 1,0 до примерно 20 г, например от примерно 1,5 до примерно 10 г, например от примерно 2,0 до примерно 15 г.

В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения на стадии а) pH раствора поддерживают на постоянном уровне, составляющем от 6 до 8, предпочтительно около 7, в течение всего процесса смешивания. При одновременном добавлении соли железа и основания pH можно установить равным желаемому значению.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию, конкретно, на стадии а) предпочтительно проводят при температуре от примерно 1 до 20, предпочтительно от 2 до 10, предпочтительно примерно при 5°С. В другом предпочтительном варианте стадию а) проводят при температуре окружающей среды.

После стадии б) суспензию можно оставить стоять на короткое время, например более 1 часа, предпочтительно от 1 до 5 часов, еще более предпочтительно на ночь. В это время суспензию можно перемешивать.

В соответствии с настоящим изобретением, растворимый углевод может представлять собой производное глюкозы. Производные глюкозы могут быть выбраны из агарозы, декстрана, декстрина, производных декстрана, целлюлозы, производных целлюлозы, сахарозы, мальтозы, лактозы, маннитола и их смеси. Предпочтительными производными глюкозы являются сахароза, мальтодекстрин и их смесь. Наиболее предпочтительным производным глюкозы является сахароза.

В соответствии с настоящим изобретением количество растворимого углевода, например, производного глюкозы, которое добавляют на стадии г), может составлять от примерно 5 до примерно 15 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента фосфата. Предпочтительно применяют от примерно 5 до примерно 15 мас.% или от примерно 5 до примерно 10 мас.% сахарозы.

В соответствии с настоящим изобретением осадок, полученный на стадии а), можно промывать, по меньшей мере, однократно.

В соответствии с настоящим изобретением на стадии б) полученный осадок выделяют, например, декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием, а затем промывают. Промывание производят водой или водным раствором NaHCO₃, предпочтительно водой. Можно применять комбинации промываний водой и водным раствором NaHCO₃. Осадок промывают один или несколько раз, предпочтительно несколько раз. Промывание можно производить до тех пор, пока содержание примесей не снизится до заданного уровня, например от нескольких часов до нескольких дней. Предпочтительно производят от 2 до 5 промываний, более предпочтительно от 3 до 5. После каждого промывания воду или промывной раствор удаляют декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием. Предпочтительно продукту не дают полностью высохнуть.

Продукт затем повторно суспендируют в воде. Необходимо некоторое минимальное количество воды, чтобы суспензия была пригодна для обработки. Например, отношение количества воды к количеству конечного адсорбента фосфата может составлять от примерно 0,8 до примерно 2, предпочтительно от 1,1 до 1,5, более предпочтительно примерно 1.

Получаемая водная суспензия адсорбента фосфата обладает примерно нейтральным pH, составляющим от примерно 6,5 до 7,5.

Суспендирование можно также проводить в присутствии растворимого углевода, как указано выше, например, в присутствии сахарозы, например, суспендирование проводят в водном растворе растворимого углевода. В качестве альтернативы, растворимый углевод добавляют на последующей стадии, после того как осадок повторно суспендируют.

На стадии г) предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.

На стадии г) консервант может представлять собой растворимый консервант, например, хлоргексидин, или сложный эфир пара-гидроксибензойной кислоты, или спирт, например, этанол, метанол, 2-пропанол, или их комбинации. Предпочтительно консервант представляет собой спирт. Предпочтительный спирт представляет собой этанол.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата, получаемый на стадии д), не сушат, например сушат не полностью.

Необязательно можно добавить дополнительную стадию (то есть стадию е)), которая включает выделение адсорбента фосфата. Такое выделение можно осуществлять посредством фильтрования, декантирования, распылительной сушки или распылительной сушки в псевдоожиженном состоянии. Предпочтительно применяют распылительную сушку или распылительную сушку в псевдоожиженном состоянии, например, проводят распылительную сушку в псевдоожиженном слое. Неожиданно было найдено, что такая методика позволяет получить хорошо гранулированный легкосыпучий порошок без пыли, который подходит для упаковки в пакеты без применения формообразующих агентов. С таким порошком легко работать, например, при обработке или упаковке.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ производства адсорбента на основе железа (III), имеющего высокую емкость в отношении связывания фосфатов, в форме сухого порошка, как описано выше, причем способ дополнительно включает стадию выделения продукта распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном состоянии. Неожиданно было найдено, что распылительная сушка в псевдоожиженном слое хорошо подходит для прямого и непрерывного получения хорошо гранулированного легкосыпучего порошка, не содержащего пыли, который пригоден для прямой упаковки в пакеты или который можно легко гранулировать с получением гранулята.