Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов

Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 2,4,6-тризамещенным 5-аминопиримидинам, способам их получения, к их применению для борьбы с эктопаразитами, в особенности насекомыми и клещами у животных, не являющихся людьми, в особенности у продуктивного домашнего скота и домашних животных, а также к пестицидным композициям, которые содержат одно или большее количество этих соединений.

В WO 2005/85211 раскрыта большая группа 4,6-бис-фенокси-5-аминопиримидинов с разными заместителями в положении 2, в частности, 4,6-бис-(4-фтор-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидин, который замещен положении 2 фенилом. Однако биологические характеристики, в частности, эффективность этого соединения для борьбы с эктопаразитами неудовлетворительна для обеспечения борьбы с вредителями. Поэтому необходимо найти другие соединения, обладающие улучшенными пестицидными характеристиками, в особенности для борьбы с эктопаразитами. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что 4,6-бис-(4-галогено-3-[трифторметил]фенокси)-5-аминопиримидины, содержащие гетероциклический или замещенный фенильный заместитель в положении 2, обладают превосходными характеристиками при борьбе с эктопаразитами.

Поэтому одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы

в которой X₁ и Х₂ все независимо обозначают галоген; и

А обозначает радикал формулы

в которой (R₁)_1-5 обозначают от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄алкил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппу, COOR₂, CONH₂, CONR₂R₃, SO₃H, SO₂NR₂R₃, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и С₃-С₅-гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N;

или А обозначает радикал формулы

в которой обозначает 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое аннелировано в положениях 3 и 4;

или А обозначает гетероциклический радикал, содержащий от 3 до 9 атомов С и от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот гетероциклический радикал является незамещенным или содержит в качестве заместителей С₁-С₄-алкил, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген или NR₂R₃; и

R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу или С₁-С₄-алкилтиогруппу, в свободной форме или в форме соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше, А обозначает радикал формулы (2) приведенной выше, и (R_l)_1-5 обозначают от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, R₂R₃N-С₁-С₄-алкил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу, С₁-С₄-алкилтиогруппу, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппу, С₁-С₄-алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоил, С₁-С₄-алканоиламиногруппу, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппу, COOR₂, CONH₂, CONR₂R₃, SO₃H, SO₂NR₂R₃, С₁-С₄-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, С₁-С₄-алкилсульфонил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, С₁-С₄-алкилсульфинил, галоген-С₁-С₄-алкилсульфинил, NR₂R₃ и С₃-С₅-гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N; и R₂ и R₃ все являются такими, как определено выше.

Алкил - как отдельная группа или как структурный элемент других групп и соединений, таких как галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, R₂R₃N-алкил, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилоксигруппа или алкилсульфониламиногруппа, в каждом случае с учетом конкретного количества атомов углерода в рассматриваемой группе или соединении, означает обладающий линейной цепью, т.е. метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, или разветвленный радикал, например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил. Предпочтительными значениями алкила являются метил, этил или н- или изопропил, более предпочтительно - С₁-С₂-алкил и особенно предпочтительно - метил или этил.

Алкоксигруппа - как отдельная группа или как структурный элемент других групп - означает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу; предпочтительно - С₁-С₂-алкоксигруппу и особенно предпочтительно - метоксигруппу или этоксигруппу.

Галоген, как отдельная группа или как структурный элемент других групп, предпочтительно означает, например, йод, бром, хлор или фтор, предпочтительно - хлор или фтор.

Галогензамещенные углеродсодержащие группы и соединений, такие как галогеналкил, галоген-С₁-С₄-алкоксигруппа, галоген-С₁-С₄-алкилтиогруппа, галоген-С₁-С₄-алканоил, галоген-С₁-С₄-алканоиламиногруппа, галоген-С₁-С₄-алкилсульфонилоксигруппа или галоген-С₁-С₄-алкилсульфонил, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными и в случае многократного галогенирования галогены могут быть одинаковыми или разными. Примерами предпочтительного галогеналкила, как отдельной группы или как структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналкоксигруппа или галогеналкилтиогруппа, являются метил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CHF₂ или CF₃; этил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₃CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CHCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF; пропил или изопропил, который содержит в качестве заместителей от 1 до 7 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ или СН(CF₃)₂; бутил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 9 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CF(CF₃)CHFCF₃ или СН₂(CF₃)₂CF₃; пентил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 11 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как CF(CF₃)(CHF)₂CF₃ или СН₂(CF₂)₃CF₃; и гексил или один из его изомеров, который содержит в качестве заместителей от 1 до 13 атомов фтора, хлора и/или брома, такой как (CH₂)₄CHBrCH₂Br, CF₂(CHF)₄CF₃, СН₂(CF₂)₄CF₃ или С(CF₃)₂(CHF)₂CF₃.

Примерами алканоила, как отдельной группы или как структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналканоил, алканоиламиногруппа или галогеналканоиламиногруппа, являются пропионил или, предпочтительно, ацетил.

Примерами гетероциклических радикалов или гетероциклических колец являются тиенил, фуранил, пиррил, пирролидинил, диоксоланил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пиридил, пиримидил, сим-триазинил, 1,2,4-триазинил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, бензотиенил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтриазолил, индолил или индазолил, каждый из которых также может быть замещенным, например, С₁-С₂-алкилом или галогеном.

X₁ и Х₂ являются одинаковыми или, предпочтительно, разными и наиболее предпочтительно, если все они означают хлор или фтор, более предпочтительно - фтор.

Предпочтительными значениями R₂ и R₃ являются водород или C₁-C₂-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей хлор, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, тиогруппу, метилтиогруппу или этилтиогруппу. Наиболее предпочтительными значениями R₂ и R₃ являются водород, метил, этил или гидроксиэтил.

Предпочтительными радикалами NR₂R₃ являются аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, N,N-диметиламиногруппа, N,N-диэтиламиногруппа и N-2-гидроксиэтиламиногруппа, более предпочтительно - аминогруппа или N,N-диметил- или диэтиламиногруппа.

Примерами R₂R₃N-С₁-С₄-алкила являются R₂R₃N-этил или, предпочтительно, R₂R₃N-метил, в котором указанные выше значения и предпочтения относятся к R₂ и R₃. Предпочтительными R₂R₃N-C₁-C₂алкил радикалами являются аминометил, N-метиламинометил, N,N-диметиламинометил и N,N-диэтиламинометил.

R₁ в качестве С₃-С₅-гетероциклического радикала может представлять собой, например, любой из указанных выше гетероциклических радикалов, содержащий в основной структуре от 3 до 5 атомов С. Примерами предпочтительных гетероциклических радикалов R₁ являются 1,3-диоксолан-2-ил, 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил, N-пирролидинил или радикал формулы

в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S, предпочтительно - NH, НСН₃ или О, и более предпочтительно - О.

Предпочтительными радикалами R₁ являются незамещенный или галоген-, тио-, C₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный C₁-С_4-алкил, гидроксигруппа, незамещенная или галогензамещенная C₁-С₄-алкоксигруппа, тиогруппа, C₁-С₄-алкилтиогруппа, галоген, C₁-С₂-алкилсульфинил, C₁-С₂-алкилсульфонил, C₁-С₃-алкилсульфониламиногруппа, ацетил, ацетиламиногруппа, радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-C₁-C₂-алкил, в котором каждое из указанных выше значений и предпочтений относится к R₂ и R₃, и радикал формулы

в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S, предпочтительно - NH, NCH₃ или О, и более предпочтительно - О.

Еще более предпочтительные радикалы R₁ включают незамещенный или С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил, гидроксигруппу, незамещенную или галогензамещенную С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкилтиогруппу, галоген, радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-метил, в котором каждое из указанных выше значений и предпочтений относится к R₂ и R₃, и радикал приведенной выше формулы (4), в которой Y обозначает О.

Особенно предпочтительные радикалы R₁ включают метил, этил, изопропил, 1- или 2-гидроксиэтил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, хлор, фтор, аминогруппу, N-моно- или N,N-диметиламиногруппу, N-моно- или N,N-диэтиламиногруппу, N-2-гидроксиэтиламиногруппу, N,N-диметиламинометил, N,N-диэтиламинометил или морфолинил.

Количество радикалов R₁ в фенильном кольце А равно от 1 до 5, предпочтительно - от 1 до 4, более предпочтительно - от 1 до 3, и еще более предпочтительно - 1 или 2. Радикалы R₁ могут находиться в о-, м- и/или п-положении, предпочтительно - в м-положении по отношению к атому С, который связан с пиримидиновым кольцом.

Предпочтительный фенил радикал А представляет собой радикал формулы

в которой к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁, и R_1b обозначает Н или независимо обладает одним из значений, приведенных выше для R₁. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к радикалу приведенной выше формулы (2а), в которой R_1b обозначает Н, галоген, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкил, галоген-С₁-С₂-алкил или галоген-С₁-С₂-алкоксигруппу, предпочтительно - Н, и к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к радикалу формулы (2а), в которой R_1b обозначает Н, хлор, фтор, метил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, предпочтительно - Н, и к R_1a относятся значения и предпочтения, указанные выше для R₁.

В случае, если А обозначает радикал формулы (3), то кольцо (а) представляет собой, например, аннелированное фенильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, которые могут быть дополнительно замещены, например, заместителем, указанным выше для R₁. Предпочтительно, если аннелированное кольцо (а) является 6-членным или, более предпочтительно, 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S и является незамещенным или дополнительно замещенным С₁-С₂-алкилом. Особенно предпочтительными аннелированными кольцами (а) являются 5-членные гетероциклические кольца, содержащие 1 или 2 атома N или О.

Предпочтительный радикал А описывается формулой

в которой Y обозначает -NH-, -N(С₁-С₂-алкил)-, -О- или -S- и Z обозначает СН или N, или, наиболее предпочтительно, Y обозначает -NH- или N(С₁-С₂-алкил)-и Z обозначает СН; и Y₁ обозначает -O-.

В случае, если А обозначает гетероциклический радикал, указанный радикал А предпочтительно является 5-членным или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот радикал может быть дополнительно замещен, например, С₁-С₂-алкилом, С₁-С₂-алкоксигруппой или галогеном, и/или может содержать аннелированное бензольное кольцо. Примеры подходящих гетероциклических радикалов приведены выше. Предпочтительными гетероциклическими радикалами А являются гетероароматические радикалы.

Примерами предпочтительных гетероциклических радикалов А являются тиенил; фуранил; пирролил; бензотиенил; бензофуранил; пиразолил, пиридинил; или пиримидинил; каждый из которых является незамещенным или замещен, например, галогеном или С₁-С₂-алкилом. Гетероциклический радикал может быть присоединен через атом С в о- или м-положении, а в случае 6-членного кольцо - также и в п-положении относительно гетероатома. Особенно предпочтительными гетероциклическими радикалами А являются тиен-2- или -3-ил, которые являются незамещенным или замещены метилом или хлором; бензотиен-3-ил; фуран-2- или -3-ил; пиразол-3- или -4-ил; N-метилпиразол-3- или -4-ил или пиридин-3- или -4-ил.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор или хлор; и А обозначает

(i) радикал приведенной выше формулы (2), в которой (R₁)_1-5 обозначает от 1 до 4, предпочтительно - 1 или 2, одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей незамещенный или галоген-, тио-, С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил; гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₄-алкоксигруппу; тиогруппу; С₁-С₄-алкилтиогруппу; галоген; С₁-С₄-алкилсульфинил; С₁-С₂-алкилсульфонил; С₁-С₂-алкилсульфониламиногруппу; ацетил; ацетиламиногруппу; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-С₁-С₂-алкил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₄-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄-алкоксигруппу, тиогруппу или С₁-С₄-алкилтиогруппу; и радикал приведенной выше формулы (4), в которой Y обозначает NH, NC₁-С₂-алкил, О или S; или обозначает

(ii) радикал приведенной выше формулы (3), в которой аннелированное кольцо (а) является 6-членным или, предпочтительно, 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S; или обозначает

(iii) 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и этот радикал может быть дополнительно замещен, например, С₁-С₂-алкилом, С₁-С₂-алкоксигруппой или галогеном, и/или может содержать аннелированное бензольное кольцо.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает

(i) радикал приведенной выше формулы (2а), в которой R_1a обозначает незамещенным или С₁-С₂-алкокси- или гидроксизамещенный С₁-С₄-алкил гидроксигруппу; незамещенную или галогензамещенную С₁-С₂-алкоксигруппу; С₁-С₂-алкилтиогруппу; галоген; радикал NR₂R₃ или R₂R₃N-метил, в котором R₂ и R₃ все независимо обозначают водород или С₁-С₂-алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей хлор, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, тиогруппу, метилтиогруппу или этилтиогруппу; или морфолинил; и R_1b обозначает Н, галоген, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкил, галоген-С₁-С₂-алкил или галоген-С₁-С_2-алкоксигруппу; или обозначает

(ii) обозначает радикал приведенной выше формулы (3а) или (3b), в которой Y обозначает -NH-, -N(С₁-С₂-алкил)-, -О- или -S- и Z обозначает СН или N; и Y₁ обозначает -O-; или обозначает

(iii) тиенил; фуранил; пирролил; бензотиенил; бензофуранил; пиразолил, пиридинил; или пиримидинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным, например, галогеном или С₁-С₂-алкилом.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает радикал приведенной выше формулы (2а), в которой R_1a обозначает метил, этил, изопропил, 1- или 2-гидроксиэтил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, хлор, фтор, аминогруппу, N-моно- или N,N-диметиламиногруппу, N-моно- или N,N-диэтиламиногруппу, N-2-гидроксиэтиламиногруппу, N,N-диметиламинометил, N,N-диэтиламинометил или морфолинил; и R_1b обозначает Н, хлор, фтор, метил, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, предпочтительно - Н.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы (1), в которой X₁ и Х₂ все обозначают фтор; и А обозначает тиен-2- или -3-ил, которое является незамещенным или содержит в качестве заместителей метил или хлор; бензотиен-3-ил; фуран-2- или -3-ил; пиразол-3- или -4-ил; N-метилпиразол-3-или -4-ил или пиридин-3- или -4-ил.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме соли соответственно, можно получить по методике, например, характеризующейся тем, что соединение формулы

в которой А является таким, как определено выше, и Q₁ и Q₂ обозначают отщепляющиеся группы, вводят в реакцию с соединением формулы

в которой X₁ является таким, как определено выше, и промежуточный продукт после этого или одновременно вводят в реакцию с соединением формулы

в которой X₂ является таким, как определено выше,

и при необходимости соединение формулы (1), получаемое по этой методике или другим образом, соответственно в свободной форме или в форме соли, превращают в другое соединение формулы (1), смесь изомеров, получаемую по этой методике, разделяют и необходимый изомер отделяют и/или свободное соединение формулы (1), получаемое по этой методике, превращают в соль или соль соединения формулы (1), получаемую по этой методике, превращают в свободное соединение формулы (1) или в другую соль.

Соединения формулы (5), (6а) и (6b) являются известными или их можно аналогично тому, как получают известные соединения.

Компоненты реакции можно ввести в реакцию друг с другом в чистом виде, т.е. без прибавления растворителя или разбавителя, например, в расплаве. Однако в большинстве случаев полезно прибавление инертного растворителя или разбавителя, или их смеси. Примерами таких растворителей или разбавителей являются: ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен или тетрахлорэтен; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Предпочтительным является N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или тетрагидрофуран.

Предпочтительными отщепляющимися группами Q являются галогены, предпочтительно - хлор.

Основаниями, подходящими для облегчения протекания реакций, являются, например, гидроксиды, гидриды, амиды, алканоаты, ацетаты, карбонаты, диалкиламиды или алкилсилиламиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов; алкиламины, алкилендиамины, необязательно N-алкилированные, необязательно ненасыщенные, циклоалкиламины, основные гетероциклы, гидроксиды аммония, а также карбоциклические амины. Теми, которых можно отметить в качестве примеров, являются гидроксид, гидрид, амид, метанолят, ацетат, карбонат натрия, трет-бутанолят, гидроксид, карбонат, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)-амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N,N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, бензилтриметиламмонийгидроксид, а также 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU). Предпочтительным является гидрид натрия или калия карбонат.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от примерно 60 до примерно 120°С, предпочтительно - от примерно 80 до примерно 100°С.

Другая предпочтительная методика получения соединений формулы (1) характеризуется тем, что

(i) соединение формулы

в которой Q₁ и Q₂ обозначают отщепляющиеся группы, сначала вводят в реакцию с соединением приведенной выше формулы (6а) и после этого или одновременно с соединением приведенной выше формулы (6b) и получают соединения формулы

в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше:

(ii) соединение формулы (1а) затем превращают в реакционноспособное производное формулы

в которой X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше, и Х₃ обозначает, например, галоген, предпочтительно - бром, или обозначает производное металла, например, В(ОН)₂ или Si(OEt)₃; и

(iii) соединение формулы (1b) вводят в реакцию с соединением формулы

,

в которой А является таким, как описано выше и Х₄ обозначает производное металла, например, Si(OEt)₃ или предпочтительно В(ОН)₂, или обозначает галоген, при условии, что один из Х₃ и Х₄ обозначает галоген и другой обозначает производное металла.

Образование соединения формулы (1а) протекает так, как описано выше для реакции соединения формулы (5) с соединениями формулы (6а) и (6b). Галогенирование соединения формулы (1а) предпочтительно проводят по методикам, известным, например, из пособий по органической химии. Методики синтеза производного металла формулы (1b) или (7) также известны специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы (1b) или (7), в которой Х₃ или Х₄ обозначает галоген, предпочтительно - бром, металлизируют металлоорганическим соединением, например, н-бутиллитием, при низкой температуре и полученное металлоорганическое соединение дополнительно вводят в реакцию с эфиром бороновой или кремниевой кислоты и затем гидролизуют. Реакция сочетания соединения формулы (1b) с соединением формулы (7), в которой один из Х₃ и Х₄ обозначает галоген, например, бром, и другой обозначает производное металла, например, В(ОН)₂, также известна в данной области техники (так называемая реакция Судзуки-Мияура). Эту стадию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, в атмосфере, не содержащей кислорода, и ее можно с успехом катализировать производным металла, например, производным Pd, Cu или Zn.

Соли соединений формулы (1) можно получить известным образом. Соли присоединения с кислотами, например, можно получить из соединений формулы (1) путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями можно получить путем обработки подходящим основанием или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (1) можно превратить в свободные соединения формулы (1) по обычным методикам, например, соли присоединения с кислотами - путем обработки подходящей основной композицией или подходящим ионообменным реагентом и соли с основаниями - путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (1) можно превратить в другие соли соединений формулы (1) известным образом; соли присоединения с кислотами можно превратить, например, в другие соли присоединения с кислотами, например, путем обработки соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, подходящей солью металла, такой как соли натрия, бария или серебра, с кислотой, например, ацетатом серебра, в подходящем растворителе, в котором полученная неорганическая соль, например, хлорид серебра, нерастворима и поэтому осаждается из реакционной смеси.

В зависимости от методики и/или условий проведения реакции соединения формулы (1), обладающие солеобразующими характеристиками, можно получить в свободной форме или в форме солей.

Соединения формулы (1) также можно получить в форме их гидратов и/или также можно включить другие растворители, использующиеся, например, когда это необходимо для кристаллизации соединений, находящихся в твердой форме.

Соединения формулы (1) необязательно могут содержаться в виде оптических и/или геометрических изомеров или их смеси. Настоящее изобретение относится и к чистым изомерам, и ко всем возможным смесям изомеров и выше и ниже в настоящем изобретении его следует понимать именно так, даже если в каждом случае не указаны конкретные стереохимические характеристики.

Смеси диастереоизомеров соединений формулы (1), которые получают по этой методике или другим путем, на основании различий физико-химических характеристик можно известным образом разделить на компоненты, на чистые диастереоизомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации, перегонки и/или хроматографии.

Разделение смесей энантиомеров, которые получают аналогичным образом, можно провести по известным методикам, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью хроматографии на хиральных сорбентах, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с использованием подходящих микроорганизмов, путем разделения специфическими иммобилизованными ферментами, путем образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, с которыми образует комплекс только один энантиомер.

В контексте настоящего изобретения для получения чистых диастереоизомеров или энантиомеров кроме разделения соответствующих смесей изомеров также можно использовать методики диастереоселективного или энантиоселективного синтеза, например, путем проведения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, с использованием эдуктов, обладающих необходимой стереохимией.

Предпочтительно выделять или синтезировать биологически более активный изомер, например, энантиомер, при условии, что отдельные компоненты обладают разной биологической активностью.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются более широким спектром активности и являются ценными активными ингредиентами для борьбы с вредителями. Они являются особенно подходящими для борьбы с эктопаразитами и в определенной степени также для борьбы с эндопаразитами на и внутри животных и в области гигиены, при условии, что они хорошо переносятся теплокровными животными.

В контексте настоящего изобретения эктопаразиты предпочтительно означают насекомых, клещей (обыкновенные клещи и иксодовые клещи) и ракообразных (морские вши). Они включают насекомых следующих отрядов: чешуекрылые, жесткокрылые, равнокрылые, полужесткокрылые клопы, полужесткокрылые, двукрылые, носатки, бахромчатокрылые, прямокрылые, вши, блохи, пухоеды, щетинохвостки, термиты, сеноеды и перепончатокрылые. Однако эктопаразитами, которых можно отметить, в частности, являются такие, которые беспокоят людей или животных и переносят патогены, например, мухи, такие как Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, жалящие мухи, такие как Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, слепни (Tabanids) с подсемействами Tabanidae, такие как Haematopota spp. (например, Haematopota pluvialis) и Tabanus spp, (например, Tabanus nigrovittatus) и Chrysopsinae, такие как Chrysops spp. (например, Chrysops caecutiens); Hippoboscids, такие как Melophagus ovinus (рунец овечий); мухи цеце, такие как Glossinia spp,; другие жалящие насекомые, такие как мошка, такие как Ceratopogonidae (мокрецы), Simuliidae (тля черная), Psychodidae (москит); а также кровососущие насекомые, например, комары, такие как Anopheles spp, Aedes spp и Culex spp, блохи, такие как Ctenocephalides felts и Ctenocephalides canis (кошачьи и собачьи блохи), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, кровососущие вши (вши), такие как Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; а также жующие вши (пухоеды), такие как Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis и other Bovicola spp. Эктопаразиты также включают представителей отряда клещей, таких как обыкновенные клещи (например, Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis и Psorergates spp. и иксодовые клещи. Известными представителями иксодовых клещей являются, например, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius и Ornithodoros и т.п., которые предпочтительно заражают теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы и козы, домашнюю птицу, такую как куры, индейки, цесарки и гуси, пушных зверей, таких как норки, лисицы, шиншиллы, кролики и т.п., а также подопытных животных, таких как хорьки, морские свинки, крысы, хомяки, кошки и собаки, а также людей.

Соединения формулы (1), предлагаемые в настоящем изобретении, также активны на всех или на отдельных стадиях развития животных-вредителей, обладающих нормальной чувствительностью, а также тех, у которых наблюдается резистентность по отношению к широко применяющимся паразитицидам. Это особенно ярко проявляется для резистентных насекомых и представителей отряда клещей. Инсектицидный, овицидный и/или акарицидный эффект активных веществ, предлагаемых в настоящем изобретении, может проявляться непосредственно, т.е. в уничтожении вредителей сразу же или по истечении некоторого времени, например, когда происходит линька, или в разрушении их яиц, или косвенно, например, в уменьшении количества отложенных яиц и/или количества высиженных яиц, хорошая эффективность соответствует пестицидному воздействию (смертности) не менее, чем от 50 до 60%.

Соединения формулы (1) также можно использовать для борьбы с бытовыми вредителями, в особенности отряда двукрылые семейств настоящие мухи, саркофагиды, малярийные комары и настоящие комары; отрядов прямокрылые, носатки (например, семейства Blattidae (тараканы), такими как Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) и перепончатокрылые (например, семейств Formicidae (муравьи) и Vespidae (осы).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы (1) также являются эффективными для борьбы с эктопаразитами рыб, в особенности подкласса веслоногие (например, отряда ракообразные (морские вши)), поскольку они хорошо переносятся рыбами.

Некоторые соединения формулы (1), видимо, также эффективны для борьбы с некоторыми видами глистов.

Глисты являются важными, поскольку они вызывают тяжелые заболевания млекопитающих и домашней птицы, например, у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индеек, цесарок и других сельскохозяйственных птиц, а также экзотических птиц. Типичными нематодами являются: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, в особенности Fasciola hepatica.

Хорошая пестицидная активность соединений формулы (1), предлагаемых в настоящем изобретении, соответствует смертности, составляющей не менее 50-60% указанных вредителей, более предпочтительно - смертности, превышающей 90%, наиболее предпочтительно - составляющей 95-100%. Соединения формулы (1) предпочтительно используют внутренне и наружно в неизмененной форме или, предпочтительно, вместе со вспомогательными веществами, обычно применяющимися в области приготовления препаратов и поэтому их можно обработать известным образом и получить, например, жидкие препараты (например, для намазывания, поливания, опрыскивания, эмульсии, суспензии, растворы, эмульгирующиеся концентраты, концентраты растворов), полужидкие препараты (например, кремы, мази, пасты, гели, липосомные препараты) и твердые препараты (например, таблетки для добавки к кормам, включая, например, капсулы, порошки, включая растворимые порошки, гранулы или активные ингредиенты, включенные в полимерные вещества, такие как имплантаты и микрочастицы). Как и в случае композиций, методику нанесения выбирают в соответствии с назначением и преобладающими условиями.

Композиция, т.е. препараты, содержащие активный ингредиент формулы (1) или комбинации этих активных ингредиентов с другими активными ингредиентами и необязательно твердое, пол