Производные 2-пиразинона для лечения заболевания или состояния, при которых полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы

Производные 2-пиразинона для лечения заболевания или состояния, при которых полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным 2-пиразинона, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Предпосылки изобретения

Эластазы являются, возможно, наиболее разрушительными ферментами в организме, обладая способностью разрушать практически все компоненты соединительной ткани. Неконтролируемый протеолитический распад под действием эластаз вовлечен в ряд патологических состояний. Человеческая нейтрофильная эластаза (hNE), член химотрипсинового суперсемейства сериновых протеаз, представляет собой 33-кДа фермент, который находится в азурофильных гранулах нейтрофилов. В нейтрофилах концентрация NE превышает 5 мМ, и ее общее клеточное количество, как подсчитано, составляет вплоть до 3 пг. При активации NE быстро высвобождается из гранул во внеклеточное пространство, а некоторая часть остается связанной с мембраной плазмы нейтрофилов (см. Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Главная внутриклеточная физиологическая функция NE заключается в деградации чужеродных органических молекул, поглощенных нейтрофилами путем фагоцитоза, тогда как главной мишенью внеклеточной эластазы является эластин (Janoffand Scherer, 1968, J. Exp.Med. 128, 1137-1155). По сравнению с другими протеазами (например, протеиназой 3), NE уникальна тем, что обладает способностью разрушать практически все белки внеклеточного матрикса и ключевые белки плазмы (см. Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Она разрушает широкий спектр внеклеточных матриксных белков, таких как эластин, коллагены типа 3 и типа 4, ламинин, фибронектин, цитокины и т.д. (Ohbayashi, Н, 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). NE является главным общим медиатором многих патологических изменений, наблюдаемых при хронической болезни легких, включая разрушение эпителия (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).

Деструктивная роль NE была установлена почти 40 лет назад, когда Laurell и Eriksson сообщили о связи хронической обструкции дыхательных путей и эмфиземы с дефицитом сывороточного α₁-антитрипсина (Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Впоследствии было определено, что α₁-антитрипсин является наиболее важным эндогенным ингибитором человеческой NE. Дисбаланс между человеческой NE и эндогенной антипротеазой, как полагают, является причиной избытка человеческой NE в легочных тканях, что считается главным патогенным фактором при хронической обструктивной болезни легких (COPD). Избыток человеческой NE демонстрирует заметный деструктивный профиль и активно принимает участие в разрушении нормальных легочных структур с последующим необратимым расширением дыхательных путей, что наблюдается главным образом при эмфиземе. Имеет место увеличение рекрутмента нейтрофилов в легкие, что связано с увеличенной эластазной нагрузкой в легких и эмфиземой у мышей с дефицитом ингибитора α₁-протеиназы (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Индивидуумы с более высокими уровнями комплекса NE-ингибитор α₁-протеазы в бронхоальвеолярном лаваже показывают значительно ускоренное ухудшение функции легких по сравнению с теми, у кого эти уровни ниже (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267). Инстилляция человеческой NE через трахею у крыс вызывает легочное кровотечение, аккумуляцию нейтрофилов в течение острой фазы и эмфизематозные изменения в течение хронической фазы (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Исследования показали, что острая фаза легочной эмфиземы и легочного кровотечения, вызванные NE у хомяков, могут быть ингибированы предварительным лечением ингибиторами NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167).

Нейтрофил-доминирующее воспаление дыхательных путей и слизистая обструкция дыхательных путей являются главными патологическими признаками COPD, включая кистозный фиброз и хронический бронхит.NE нарушает выработку муцина, что приводит к слизистой обструкции дыхательных путей. Сообщается, что NE усиливает экспрессию главного гена респираторного муцина, MUC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). Аэрозольное введение NE морским свинкам вызывает обширное повреждение эпителия в течение 20 минут контакта (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Более того, NE снижает частоту пульсации ресничек человеческого респираторного эпителия in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667), что согласуется со сниженным клиренсом реснитчатого эпителия, который наблюдается у больных COPD (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). Инстилляция NE в дыхательные пути приводит к гиперплазии слизистой железы у хомячков (Lucey et al., 1985, Am. Resp.Crit. Care Med., 132, 362-366). NE также играет роль в гиперсекреции слизи при астме. В модели острой астмы на сенсибилизированных аллергеном морских свинках ингибитор NE предотвращал дегрануляцию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13,190-196).

Также было показано, что NE играет роль в патогенезе легочного фиброза. Комплекс NE-ингибатор α₁-протеиназы повышен в сыворотке у пациентов с фиброзом легких, что коррелирует с клиническими параметрами этих пациентов (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp.J. 11, 120-125). В мышиной модели человеческого фиброза легких NE ингибитор уменьшает фиброз легких, индуцированный блеомицином (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp.Crit. Care Med., 156, 260-265). Более того, исследователи показали, что мыши с дефицитом NE являются резистентными к фиброзу легких, индуцированному блеомицином (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S). Уровень NE в плазме, как обнаружено, повышен у пациентов, у которых развился ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), что подразумевает важность NE в раннем патогенезе ARDS (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Антипротеазы и NE в комплексе с антипротеазой повышены в области рака легких (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp.J. 2, 623-629). Недавние исследования показали, что полиморфизм в промоторной области гена NE ассоциирован с развитием рака легких (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120).

С повышенными уровнями NE ассоциировано острое повреждение легких, вызванное эндотоксином у экспериментальных животных (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp.Crit. Care, 161, 2013-2018). Как было показано, при остром воспалении легких, вызванном интратрахеальной инъекцией липополисахарида у мышей, повышена активность NE в бронхоальвеолярном лаваже, которая в значительной степени ингибируется ингибитором NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). NE также играет важную роль в индуцированном нейтрофилами повышении легочной капиллярной проницаемости, наблюдаемой в модели острого легочного повреждения, вызванного фактором некроза опухоли α (TNFa) и форбол-миристат-ацетатом (РМА) в изолированных перфузированных легких кролика (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).

Также предположили, что NE играет роль в уплотнении легочной сосудистой стенки, индуцированной монокротолином, и сердечной гипертрофии (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). Ингибитор сериновой эластазы реверсирует легочную гипертензию, индуцированную монокроталином, и ремоделирование в легочных артериях крыс (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Последние исследования показали, что сериновая эластаза, то есть NE или сосудистая эластаза, играют важную роль в мускуляризации небольших легочных артерий, вызванной сигаретным дымом у морских свинок (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).

NE играет ключевую роль в экспериментальном церебральном ишемическом повреждении (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60), ишемическо-реперфузионном повреждении легких (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) и ишемии миокарда в сердце крыс (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570). Уровни человеческой NE в плазме значительно повышены по сравнению с нормой при воспалительном заболевании кишечника, например болезни Крона или неспецифическом язвенном колите (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Кроме того, было высказано предположение, что NE вовлечена в патогенез ревматоидного артрита (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). Развитие коллаген-индуцированного артрита у мышей подавляется ингибитором NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32).

Таким образом, человеческая NE известна как одна из самых разрушительных сериновых протеаз и она вовлечена в ряд воспалительных заболеваний. Важным эндогенным ингибитором человеческой NE является α₁-антитрипсин. Дисбаланс между человеческой NE и антипротеазой, как полагают, вызывает избыток человеческой NE, что в результате приводит к неконтролируемому разрушению ткани. Баланс протеаза/антипротеаза может быть нарушен сниженной доступностью α₁-антитрипсина либо посредством инактивации окислителями, такими как сигаретный дым, либо в результате генетической неспособности производить достаточные сывороточные уровни. Человеческая NE вовлечена в активацию или обострение ряда заболеваний, таких как легочная эмфизема, фиброз легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), ишемическо-реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит и легочная гипертензия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I)

где

R¹ представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

W представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода возможно может быть заменен карбонильной группой; и где гетероциклическое кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, CN, ОН, NO₂, C₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F, C₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F, групп NR¹⁰R¹¹, C≡CR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁷, CHO, С₂-С₄алканоила, групп S(O)_xR¹⁸ и OSO₂R¹⁹;

R¹⁴ представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 кольцевых атомов азота; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-C₄алкокси, CN, ОН, NO₂, C₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F, C₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F, групп NR¹²R¹³, C≡CR³⁰, CONR³¹R³², CHO, С₂-С₄алканоила, групп S(O)_pR³³ и OSO₂R³⁴;

R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, С₁-С₆алкил, формил или С₂-С₆алканоил; либо группа -NR¹⁰R¹¹ или -NR¹²R¹³ в совокупности представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR²⁶;

R¹⁵ и R³⁰ независимо представляют собой Н, С₁-С₃алкил или Si(СН₃)₃;

R¹⁸, R¹⁹, R³³ и R³⁴ независимо представляют собой Н или C₁-С₃алкил; причем указанный алкил возможно замещен одним или более атомами F;

R³ представляет собой фенил либо пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-С₆алкила, циано, C₁-С₆алкокси, нитро, метилкарбонила, NR³⁵R³⁶, C₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F, или С₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F;

R³⁵ и R³⁶ независимо представляют собой Н или С₁-С₃алкил; причем указанный алкил возможно дополнительно замещен одним или более атомами F;

R⁴ представляет собой водород или С₁-С₆алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фторо, гидроксила и С₁-С₆алкокси;

Х представляет собой простую связь, О, NR²⁴ или группу -С₁-С₆алкилен-Y-, где Y представляет собой простую связь, атом кислорода, NR²⁴ или S(O)_w; и указанный алкилен возможно дополнительно замещен ОН, галогеном, CN, NR³⁷R³⁸, С₁-С₃алкокси, CONR³⁹R⁴⁰, CO₂R⁶⁶, SO₂R⁴¹ и SO₂NR⁴²R⁴³;

либо R⁴ и Х соединены вместе так, что группа -NR⁴X в совокупности представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR⁴⁴; причем указанное кольцо возможно замещено С₁-С₆алкилом или NR⁴⁵R⁴⁶; и указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН;

либо R⁵ представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из

1) фенокси,

2) фенила,

3) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы,

4) насыщенного или частично ненасыщенного С₃-С₆циклоалкильного кольца, или

5) насыщенного или частично ненасыщенного 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, S(O)_r и NR²⁰, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода возможно может быть заменен карбонильной группой,

либо R⁵ представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой эти два кольца независимо выбраны из моноциклических кольцевых систем, определенных в (2), (3), (4) и (5) выше, где эти два кольца либо конденсированы вместе, либо соединены непосредственно друг с другом, либо отделены друг от друга линкерной группой, выбранной из кислорода, S(O)_t или С₁-С₆алкилена, возможно содержащего один или более внутренних или концевых гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и NR²⁷, и возможно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, оксо и С₁-С₆алкокси,

где моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из кислорода, CN, ОН, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, NR⁴⁷R⁴⁸, NO₂, OSO₂R⁴⁹, CO₂R⁵⁰, C(=NH)NH₂, C(O)NR⁵¹R⁵², C(S)NR⁵³R⁵⁴, SC(=NH)NH₂, NR⁵⁵C(=NH)NH₂, S(O)_vR²¹, SO₂NR⁵⁶R⁵⁷, C₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F, и C₁-С₃алкила, замещенного SO₂R⁵⁸ или одним или более атомами F; причем указанный С₁-С₆алкил возможно дополнительно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, гидроксила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио и -C(O)NR²²R²³;

либо R⁵ также может представлять собой Н;

R²⁰ представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилкарбонил или C₁-С₆алкоксикарбонил;

R²¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил; причем указанная алкильная или циклоалкильная группа возможно дополнительно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, C₁-С₃алкокси и CONR⁵⁹R⁶⁰;

R³⁷ и R³⁸ независимо представляют собой Н, C₁-С₆алкил, формил или С₂-С₆алканоил;

R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой Н, C₁-С₆алкил, формил, С₂-С₆алканоил, S(O)_qR⁶¹ или SO₂NR⁶²R⁶³; причем указанная алкильная группа возможно дополнительно замещена галогеном, CN, С₁-С₄алкокси или CONR⁶⁴R⁶⁵;

R⁴¹ и R⁶¹ независимо представляют собой Н, С₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1 или 2;

t равен 0, 1 или 2;

w равен 0, 1 или 2;

х равен 0, 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

каждый из R¹⁶, R¹⁷, R²², R²³, R²⁴, R²⁶, R²⁷, R³¹, R³², R³⁹, R⁴⁰, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В контексте настоящего описания, если не указано иного, алкильная, алкенильная или алкинильная группа-заместитель или алкильная группировка в группе-заместителе может быть линейной или разветвленной. Аналогично, алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной.

В определении W, 5-членная гетероциклическая кольцевая система может обладать алициклическими или ароматическими свойствами и может, таким образом, представлять собой насыщенную кольцевую систему, или частично ненасыщенную кольцевую систему, или полностью ненасыщенную кольцевую систему.

R¹ представляет собой водород или C₁-С₆алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

В одном воплощении изобретения R¹ представляет собой С₁-С₄- или С₁-С₂алкильную группу, в частности метильную группу.

W представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода возможно может быть заменен карбонильной группой; и где это гетероциклическое кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), С₁-C₄алкила (например, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила или трет-бутила), С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси или трет-бутокси), циано, ОН, NO₂, С₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F (например, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, СН(CF₃)₂ и CH₂CH₂CF₃), С₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F (например, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₂F, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, ОСН(CF₃)₂ и OCH₂CH₂CF₃), NR¹⁰R¹¹, C≡CR¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, СНО, С₂-С₄алканоила (например, метилкарбонила (ацетила), этилкарбонила, н-пропилкарбонила или изо-пропилкарбонила), -S(O)_xR¹⁸ и OSO₂R¹⁹.

В одном воплощении группа R¹⁴ и пиразиноновое кольцо присоединены к 5-членному кольцу W в положениях 1, 2.

В одном воплощении W представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, в частности незамещенное 5-членное гетероароматическое кольцо.

Примерами 5-членных гетероциклических кольцевых систем, которые могут быть использованы и которые могут насыщенными, или частично ненасыщенными, или полностью ненасыщенными, включают любые из следующего: пирролидинил, тетрагидрофуранил, пирролин, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинонил, имидазолидинонил, оксазолил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, имидазолил, фуразанил, триазолил и тетразолил.

Предпочтительные кольцевые системы для группы W включают пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил.

В одном воплощении W представляет собой пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил или имидазолил.

В одном воплощении W представляет собой пиразолил или триазолил.

R¹⁴ представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 (например, один, два или три) кольцевых атома азота; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, выбранным из галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), С₁-С₄алкила (например, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила или трет-бутила), С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси или трет-бутокси), CN, ОН, NO₂, С₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F (например, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, СН(CF₃)₂ и CH₂CH₂CF₃), С₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F (например, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₂F, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, ОСН(CF₃)₂ и OCH₂CH₂CF₃), NR¹²R¹³, C≡CR³⁰, CONR³¹R³², СНО, С₂-С₄алканоила (например, метилкарбонила (ацетила), этилкарбонила, н-пропилкарбонила или изо-пропилкарбонила), S(O)_pR³³ и OSO₂R³⁴.

Примеры 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 кольцевых атомов азота, включают пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил. Предпочтительной кольцевой системой является пиридинил.

В одном воплощении один заместитель на ароматическом кольце группы R¹⁴ должен находиться в 4-(пара)-положении относительно группы W.

В одном воплощении изобретения R¹⁴ представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 кольцевых атома азота; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из F, Cl, CN и CF₃.

В одном воплощении изобретения R¹⁴ представляет собой фенил или пиридинил; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из F, Cl, CN и CF₃.

В одном воплощении изобретения R¹⁴ представляет собой фенильную или пиридинильную группу, возможно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, CN и CF₃.

В одном воплощении изобретения R¹⁴ представляет собой фенил или пиридинил; причем указанное кольцо замещено в 4-(пара)-положении F, Cl или CN и возможно дополнительно замещено.

В одном воплощении изобретения R¹⁴ представляет собой фенил или пиридинил; причем указанное кольцо замещено в 4-(пара)-положении F, Cl или CN.

R³ представляет собой фенил либо пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 (например, один, два или три) гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; причем указанное кольцо возможно замещено по меньшей мере одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, выбранным из галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), С₁-С₆алкила (например, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), циано, C₁-С₆алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси), нитро, метилкарбонила, NR³⁵R³⁶, С₁-С₃алкила, замещенного одним или более атомами F (например, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, СН(CF₃)₂ и CH₂CH₂CF₃), и С₁-С₃алкокси, замещенного одним или более атомами F (например, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₂F, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, ОСН(CF₃)₂ и OCH₂CH₂CF₃).

В одном воплощении R³ представляет собой фенильное или пиридинильное кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя или тремя заместителями), независимо выбранным из галогена, циано, нитро, метила, трифторметила и метилкарбонила.

В одном воплощении R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, циано, нитро и трифторметила.

В другом воплощении R³ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора и трифторметила.

В еще одном воплощении R³ представляет собой фенильную группу, замещенную трифторметильным заместителем (предпочтительно в мета-положении).

В еще одном воплощении R³ представляет собой фенильную группу, замещенную в метаположении Br, Cl, CF₃ или CN.

R⁴ представляет собой водород или С₁-С₆алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем (например, одним или двумя заместителями), независимо выбранным из фторо, гидроксила и С₁-С₆алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси).

В одном воплощении R⁴ представляет собой водород или С₁-С₄алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксила и С₁-С₄алкокси.

В другом воплощении R⁴ представляет собой водород.

В одном воплощении изобретения Х представляет собой простую связь или группу -С₁-С₆алкилен-Y-, где Y представляет собой простую связь, атом кислорода, NR²⁴ или S(O)_w; причем указанный алкилен возможно дополнительно замещен ОН, галогеном, CN, NR³⁷R³⁸, С₁-С₃алкокси, CONR³⁹R⁴⁰, CO₂R⁶⁶, SO₂R⁴¹ и SO₂NR⁴²R⁴³.

В одном воплощении изобретения Х представляет собой простую связь или группу -С₁-С₆алкилен-Y-, где Y представляет собой простую связь, атом кислорода, NR²⁴ или S(O)_w; причем указанный алкилен возможно дополнительно замещен ОН, галогеном, CN, NR³⁷R³⁸, С₁-С₃алкокси, CONR³⁹R⁴⁰, SO₂R⁴¹ и SO₂NR⁴²R⁴³.

В одном воплощении изобретения Х представляет собой группу -С₁-С₆алкилен-Y-, и Y представляет собой простую связь, а алкиленовая группировка представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₆-, или С₁-С₄-, или С₁-С₂алкилен, возможно замещеный ОН, галогеном, CN, CO₂R⁶⁶ или С₁-С₃алкокси.

В одном воплощении изобретения Х представляет собой группу -С₁-С₆алкилен-Y-, и Y представляет собой простую связь, а алкиленовая группировка представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₆-, или С₁-С₄-, или С₁-С₂алкилен, возможно замещенный ОН, галогеном, CN или С₁-С₃алкокси.

В другом воплощении изобретения Х представляет собой незамещенный С₁-C₂алкилен, в частности метилен.

В другом воплощении изобретения Х представляет собой простую связь.

В одном воплощении изобретения R⁴ и Х соединены вместе так, что группа -NR⁴X в совокупности представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR⁴⁴; причем указанное кольцо возможно замещено С₁-С₆алкилом или NR⁴⁵R⁴⁶; и указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН.

Примеры 5-7-членного азациклического кольца, возможно включающего один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR⁴⁴, включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и пергидроазепин.

R⁵ представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из

(1) фенокси,

(2) фенила,

(3) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома), независимо выбранный из азота, кислорода и серы,

(4) насыщенного или частично ненасыщенного С₃-С₆циклоалкильного кольца или

(5) насыщенного или частично ненасыщенного 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома), независимо выбранный из кислорода, S(O)_r и NR²⁰, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода возможно может быть заменен карбонильной группой,

либо R⁵ представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой эти два кольца независимо выбраны из моноциклических кольцевых систем, как определено в (2), (3), (4) и (5) выше, где эти два кольца либо конденсированы вместе, либо соединены непосредственно друг с другом, либо отделены друг от друга линкерной группой, выбранной из кислорода, S(O)_t или С₁-С₆алкилена, возможно содержащего один или более (например, один или два) внутренних или концевых гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и NR²⁷, и возможно замещены по меньшей мере одним заместителем (например, одним или двумя заместителями), независимо выбранным из гидроксила, оксо и С₁-С₆алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси);

причем эта моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно замещена (по кольцевому атому) по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя или тремя заместителями), независимо выбранным из кислорода (например, с образованием N-оксида), CN, ОН, С₁-С₆алкила (например, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), С₁-С₆алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси), галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), NR⁴⁷R⁴⁸, NO₂, OSO₂R⁴⁹, CO₂R⁵⁰, C(=NH)NH₂, C(O)NR⁵¹R⁵², C(S)NR⁵³R⁵⁴, SC(=NH)NH₂, NR⁵⁵C(=NH)NH₂, -S(O)_vR²¹, SO₂NR⁵⁶R⁵⁷, С₁-С₃алкокси, который замещен одним или более атомами F (например, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂CH₂F, OCH₂CF₃, OCH₂CF₃, ОСН(CF₃)₂ и OCH₂CH₂CF₃), и С₁-С₃алкила, который замещен SO₂R⁵⁸ или одним или более атомами F (например, CH₂SO₂R⁵⁸, CH₂CH₂SO₂R⁵⁸, CH(SO₂R⁵⁸)CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, СН(CF₃)₂ и CH₂CH₂CF₃); где указанный С₁-С₆алкил возможно дополнительно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, гидроксила, С₁-Свалкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси), С₁-С₆алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, изо-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио или н-гексилтио) и -C(O)NR²²R²³;

либо R⁵ может также представлять собой водород.

Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил и пиразинил. Предпочтительные гетероароматические кольца включают изоксазолил, пиридинил, имидазолил и триазолил.

Если не указано иного, "насыщенное или частично ненасыщенное С₃-С₆циклоалкильное кольцо" означает 3-6-членное неароматическое циклоалкильное кольцо, возможно включающее одну или более двойных связей, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительным циклоалкильным кольцом является циклопропил.

Если не указано иного, "насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо", как оно уточнено выше, означает 4-7-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, возможно включающее одну или более двойных связей и возможно включающее карбонильную группу, примеры которого включают тетрагидрофуранил, тетраметиленсульфонил, тетрагидропиранил, 4-оксо-4Н-пиранил (4H-пиран-4-онил), пирролидинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 1,3-диоксоланил (1,3-диоксациклопентанил), пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пергидроазепинил (гексаметилениминил), пирролидонил и пиперидонил. Предпочтительным насыщенным или частично ненасыщенным 4-7-членным гетероциклическим кольцом является пирролидонил.

Примеры бициклических кольцевых систем, в которых два кольца либо конденсированы вместе, либо соединены непосредственно друг с другом, либо отделены друг от друга линкерной группой, включают бифенил, тиенилфенил, пиразолилфенил, феноксифенил, фенилциклопропил, нафтил, инданил, хинолил, тетрагидрхинолил, бензофуранил, индолил, (изо-индолил, индолинил, бензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, изо-хинолил, хроманил, инденил, хиназолил, хиноксалил, хроманил, узо-хроманил, 3Н-индолил, 1H-индазолил, хинуклидил, тетрагидронафтил, дигидробензофуранил, морфолин-4-илфенил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксинил и 3,4-дигидро-изо-хроменил.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой замещенную моноциклическую кольцевую систему, как определено выше.

В другом воплощении изобретения R⁵ представляет собой замещенную бициклическую кольцевую систему, как определено выше.

В другом воплощении изобретения R⁵ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из

(1) фенокси,

(2) фенила,

(3) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы,

(4) насыщенного или частично ненасыщенного С₃-С₆циклоалкильного кольца или

(5) насыщенного или частично ненасыщенного 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, S(O)_r и NR²⁰, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода возможно может быть заменен карбонильной группой;

либо R⁵ представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой эти два кольца независимо выбраны из моноциклических кольцевых систем, как определено в (2), (3), (4) и (5) выше, где эти два кольца либо конденсированы вместе, либо соединены непосредственно друг с другом, либо отделены друг от друга линкерной группой, выбранной из кислорода, метилена и S(O)_t;

причем моноциклическая или бициклическая кольцевая система замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОН, -S(O)_vR²¹ и С₁-C₄алкила.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из фенила либо 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОН, -S(O)_vR²¹ и С₁-C₄алкила.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой фенил или пиридинил, замещенный -S(O)_vR²¹, где v представляет собой целое число 2.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОН, -S(O)_vR²¹ и С₁-С₄алкила.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой Н.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R⁵ представляет собой незамещенное С₃-С₆циклоалкильное кольцо, в частности циклопропил.

В одном воплощении х равно 2.

В одном воплощении р равно 2.

В одном воплощении R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н, С₁-С₃алкил или С₂-С₃алкилкарбонил.

В одном воплощении R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, С₁-С₃алкил или С₂-С₃алкилкарбонил.

В дополнительном воплощении R²⁰ представляет собой водород, метил, этил, метилкарбонил (ацетил), этилкарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил.

В одном воплощении v равно 2.

R²¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) или С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил); причем указанная алкильная или циклоалкильная группа возможно дополнительно замещена одним или более заместителями, выбранными независимо из ОН, CN, С₁-С₃алкокси и CONR⁵⁹R⁶⁰.

В еще одном дополнительном воплощении изобретения R²¹ представляет собой С₁-С₄алкил или С₃-С₆циклоалкил.

В другом воплощении R²¹ представляет собой С₁-С₃алкил (в частности метил, этил или изо-пропил) или циклопропил.

В другом воплощении R⁴¹ представляет собой С₁-С₃алкил (в частности метил, этил или изо-пропил) или циклопропил.

В одном воплощении изобретения каждый из R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R³⁰, R³³, R