Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция

Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, их изомеру или их фармацевтически приемлемым солям в качестве антагониста TRPV1; и к содержащей их фармацевтической композиции.

Уровень техники

Ванилоидный рецептор 1 (VR1, или transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1) представляет собой рецептор капсаицина (8-метил-N-ванилил-6-ноненамида), жгучего ингредиента в острых перцах. В 1997 году сообщалось о молекулярном клонировании TRPV1 (Caterina et al., 1997, Nature, 389, pp816-824), который принадлежит к семейству каналов TRP неизбирательных катионных каналов. TRPV1 активируется или сенсибилизируется стимулами, такими как капсаицин, резинифератоксин, высокая температура, кислота, анандамид, метаболиты липидов и т.п.; таким образом, он играет критическую роль как молекулярный интегратор токсических стимулов в организме млекопитающих (Tominaga et al., 1998, Neuron, 21 pp531-543; Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160). TRPV1 в значительной степени экспрессируется в первичных афферентных сенсорных нейронах, и также по сообщениям экспрессируется в различных органах и тканях, таких как мочевой пузырь, почка, легкое, кишечник, кожа, центральная нервная система (ЦНС) и не нейронные ткани (Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660; Stander et al., 2004, Exp. Dermatol. 13, pp129-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, pp1183-1189), и, кроме того, белок TRPV1 активируется при болезненных паталогических состояниях. Активация TRPV1 эндогенными/экзогенными стимулами приводит не только к передаче токсических стимулов, но также и к высвобождению нейропептидов, таких как вещество P, CGRP (Пептид, Связанный с Геном Кальцитонина) в нейронах, таким образом вызывая нейрогенное воспаление. Мыши с нокаутом по TRPV1 показывают нормальные реакции в разнообразных поведенческих тестах, включая токсические, механические и острые термические стимулы, но показывают небольшую тепловую гиперчувствительность в состояниях воспаления (Caterina et al., 2000, Science, 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, pp183-187; Karai et al., 2004, J. Clin. Invest., 113, pp1344-1352).

Как указано выше, мыши с нокаутом по TRPV1 показывают уменьшенные реакции на тепловые или токсические стимулы, что подтверждается эффектами антагонистов TRPV1 в различных моделях боли на животных (Immke et al., 2006, Semin. Cell. Dev. Biol., 17(5), pp582-91; Ma et al., 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), pp307-20). Известный антагонист TRPV1, капсазепин, уменьшает гипералгезию, вызванную физическими стимулами в нескольких моделях воспалительной и нейропатической боли (Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, PNAS, 99, 2374-2379). Кроме того, обработка первичной культуры афферентных сенсорных нейронов агонистом TRPV1, капсаицином и т.д., приводит к нарушению функций нерва и, кроме того, к гибели нервных клеток. Антагонист TRPV1 проявляет защитный эффект против такого нарушения функций нерва и гибели нервной клетки (Holzer P., 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). TRPV1 экспрессируется на сенсорных нейронах, распределенных во всех областях желудочно-кишечного тракта и высоко экспрессируется при воспалительных нарушениях, таких как синдром раздраженного кишечника и воспалительное заболевание кишечника (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391; Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339). Кроме того, активация TRPV1 стимулирует сенсорные нервы, что в свою очередь вызывает высвобождение нейропептидов, которые, как известно, играют критическую роль в патогенезе желудочно-кишечных нарушений, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) и язва желудка и двенадцатиперстной кишки (Holzer P., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320).

TRPV1-экспрессия афферентных нервов в изобилии наблюдается в слизистой оболочке дыхательных путей, и бронхиальная гиперчувствительность представляет собой механизм, очень подобный гипералгезии. Протоны и продукты липооксигеназы, известные как эндогенные лиганды для TRPV1, известны как критические факторы, ответственные за развитие астмы и хронических обструктивных легочных заболеваний (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272). Кроме того, сообщалось, что загрязняющие воздух вещества, которые являются разновидностью вызывающих астму веществ, то есть частицы специфически действуют на TRPV1 и такое действие ингибируется капсазепином (Veronesi et al., 2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810). Гиперчувствительность мочевого пузыря и недержание мочи вызываются различными нарушениями или повреждениями центральных/периферических нервов, и TRPV1, экспрессирующийся в афферентных нервах, и уротелиальные клетки играют важную роль в воспалении мочевого пузыря (Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401). Далее, мыши с нокаутом по TRPV1 анатомически являются нормальными, но имеют более высокую частоту низкоамплитудных, неопорожняющих сокращений мочевого пузыря и сниженный рефлекс опорожнения в ходе наполнения мочевого пузыря по сравнению с мышами дикого типа, что таким образом указывает, что TRPV1 воздействует на функции мочевого пузыря (Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860). TRPV1 распространен в кератиноцитах эпидермиса человека, а также в первичных афферентных сенсорных нервах (Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129), и он участвует в передаче различных токсических стимулов и в болевых эффектах, таких как раздражение кожи и зуд, таким образом обнаруживая близкую корреляцию с этиологией дерматологических заболеваний и нарушений, таких как воспаления кожи, вследствие нейрогенных/не-нейрогенных факторов. Это подтверждается тем установленным фактом, что антагонист TRPV1, капсазепин, ингибирует воспалительные медиаторы в клетках кожи человека (Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222). За последние годы были накоплены доказательства других ролей TRPV1. TRPV1 может участвовать в кровотоке/регулировании давления через высвобождение сенсорного вазоактивного нейропептида и в регулировании плазменных уровней глюкозы или в патогенезе диабета типа 1 (Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, pp119-31; Razavi et al., 2006, Cell, 127, pp1123-35; Gram et al., 2007, Eur. J. Neurosci., 25, pp213-23). Далее, сообщается, что мыши с нокаутом по TRPV1 в меньшей степени показывают меньше связанное с тревожностью поведение чем их сородичи дикого типа, без различий в локомоции (Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9).

На основании вышеуказанной информации разработка различных антагонистов TRPV1 идет полным ходом, и были опубликованы некоторые патенты и заявки на патент, касающиеся разрабатываемых антагонистов TRPV1 (Szallasi et al., 2007, Nat. Rev. Drug Discov., 6, pp.357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp.145-180; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp.97-104; Correll et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp.783-795; Kyle et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp.977-996).

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью TRPV1 (Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369), включая, но не ограничиваясь ими, боли, такие как острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, послеоперационная боль, ревматическая артритическая боль, остеоартритическая боль, постгерпетическая невралгия, невралгия, головная боль, зубная боль, тазовая боль, мигрень, боль при раке кости, масталгия и висцеральная боль (Petersen et al., 2000, Pain 88, pp.125-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp.56-62; Morgan et al., 2005, J. Orofac. Pain, 19, pp.248-60; Dinis et al., 2005, Eur. Urol., 48, pp.162-7; Akerman et al., 2004, Br. J. Pharmcol., 142, pp.1354-1360; Ghilardi et al., 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; Gopinath et al., 2005, BMC Womens Health, 5, 2-9); связанные с нервами заболевания, такие как невропатии, ВИЧ-связанная невропатия, повреждение нерва, нейродегенерация и инсульт (Park et al., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp.432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp.662-671); диабетическая невропатия (Kamei et al., 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp.83-86); позывы к дефекации; синдром раздраженного кишечника (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp.385-391); воспалительное заболевание кишечника (Yiangou et al., 2001, Lancet 357, pp1338-1339); желудочно-кишечные расстройства, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), язва желудка и двенадцатиперстной кишки и Болезнь Крона (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm., 500, pp.231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp.1313-1320); респираторные заболевания, такие как астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, кашель (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp.235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp.264-272; Geppetti et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 533, pp207-214; McLeod et al., 2006, Cough, 2, 10); недержание мочи (Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience 5, pp.856-860); гиперчувствительность мочевого пузыря (Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp.13396-13401); невропатические/аллергические/воспалительные кожные заболевания, такие как псориаз, зуд, пруриго и дерматит (Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp.217-222); раздражение кожи, глаз или слизистой оболочки (Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp.531-543); гипернормальный слух; шум в ушах; вестибулярная гиперчувствительность (Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, pp.165-70); сердечные заболевания, такие как миокардиальная ишемия (Scotland et al., 2004, Circ. Res. 95, pp1027-1034; Pan et al., 2004, Circulation 110, pp.1826-1831); геморрагический шок (Akabori et al., 2007, Ann. Surg., 245(6), pp.964-70); нарушения, связанные с ростом волос, такие как гирсутизм, эффлювиум, облысение (Bodó et al., 2005, Am. J. Patho. 166, pp.985-998; Bíró et al., 2006, J. Invest. Dermatol. pp.1-4); ринит (Seki et al., 2006, Rhinology, 44, pp128-34); панкреатит (Hutter et al., 2005, Pancreas, 30, pp260-5); цистит (Dinis et al., 2004, J. Neurosci., 24, pp11253-63; Sculptoreanu et al., 2005, Neurosci. Lett. 381, pp42-6); вульводиния (Tympanidis et al., 2004, Eur. J. Pain, 8, pp.12-33); психиатрические нарушения, такие как тревожность или страхи (Marsch et al., 2007, J. Neurosci., 27 (4), pp.832-9).

Соединения, которые связаны с активностями VR1, обсуждаются, например, в WO 02/61317, WO 02/090326, WO 02/16318, WO 02/16319, WO 03/053945, WO 03/099284, WO 03/049702, WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, WO 04/035549, WO 04/014871, WO 04/024154, WO 04/024710, WO 04/029031, WO 04/089877, WO 04/089881, WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, WO 05/073193, WO 05/051390, WO 05/049613, WO 05/049601, WO 05/047280, WO 05/047279, WO 05/044802, WO 05/044786, WO 06/097817, WO 06/098554, WO 06/100520, WO 06/101321, WO 06/102645, WO 06/103503, WO 06/111346, WO 06/101321, WO 06/101318, WO 06/1113769, WO 06/116563, WO 06/120481, WO 06/122250, WO 06/122799, WO 06/129164, WO 06/51378, WO 06/95263, WO 07/42906, WO 07/45462, WO 07/50732, WO 07/54474, WO 07/54480, WO 07/63925, WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, WO 07/63925, WO 07/65662, WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/69773, US 20070149517 или US 20070149513.

Более конкретно, WO 06/101321 и WO 06/101318 касаются модуляторов VR1 с частичной структурой бифенила. В результате обширных и интенсивных исследований авторы настоящего изобретения синтезировали новые соединения, имеющие VR1-антагонистическую активность, путем замены одного фенильного кольца замещенным гетероциклическим кольцом. Кроме того, авторы настоящего изобретения также неожиданно идентифицировали, что замена одного фенильного кольца, как указано выше, обеспечивает улучшение их физико-химических характеристик, таких как метаболическая стабильность или фармакокинетические профили.

Поэтому объектом настоящего изобретения являются новые соединения, которые могут быть использованы как мощный антагонист TRPV1, их изомер и их фармацевтически приемлемые соли; и содержащая их фармацевтическая композиция.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению следующей формулы (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

(I),

в которой

X обозначает CR₁₁=CR₁₂, CHR₁₁CHR₁₂,, или C≡C, причем R₁₁ и R₁₂, если они присутствуют, являются независимо водородом, галогеном или C1-C10 алкилом;

Y и Z независимо обозначают CH, CR₆ или N, так, что по меньшей мере один из Y и Z обозначает N;

R₁ обозначает водород, галоген или алкил (предпочтительно C1-C10 алкил);

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, алкил (предпочтительно C1-C10 алкил), алкокси (предпочтительно C1-C10 алкокси), галогеналкил (предпочтительно галоген (C1-C10) алкил), алкенил (предпочтительно C2-C10 алкенил), алкинил (предпочтительно C2-C10 алкинил), карбокси, алкоксикарбонил (предпочтительно C1-C10 алкоксикарбонил) или алкилтио (предпочтительно C1-C10 алкилтио);

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, алкил (предпочтительно C1-C10 алкил), алкокси (предпочтительно C1-C10 алкокси), алкенил (предпочтительно C2-C10 алкенил), алкинил (предпочтительно C2-C10 алкинил), алкилтио (предпочтительно C1-C10 алкилтио), алкилсульфонил (предпочтительно C1-C10 алкилсульфонил), алкилкарбонил (предпочтительно C1-C10 алкилкарбонил), алкоксикарбонил (предпочтительно C1-C10 алкоксикарбонил), алкенилокси (предпочтительно C2-C10 алкенилокси), алкоксиалкокси (предпочтительно C1-C10 алкокси (C1-C10) алкокси), алкоксиалкоксиалкил (предпочтительно C1-C10 алкокси (C1-C10) алкокси (C1-C10) алкил), пиперидил, пиперазинил, алкоксиалкиламино (предпочтительно C1-C10 алкокси (C1-C10) алкиламино), алкиламино (предпочтительно C1-C10 алкиламино), диалкиламино (предпочтительно ди(C1-C10 алкил)амино), циклоалкил (предпочтительно C3-C8 циклоалкил), циклоалкиламино (предпочтительно C3-C8 циклоалкиламино), циклоалкокси (предпочтительно C3-C8 циклоалкокси), оксациклоалкилокси (предпочтительно C3-C8 оксациклоалкилокси), N-алкоксиалкил-N-алкиламино (предпочтительно N-(C1-C10)алкокси(C1-C10)алкил-N-(C1-C10)алкиламино), N-циклоалкил-N-алкиламино (предпочтительно N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C10)алкиламино), N-арил-N-алкиламино (предпочтительно N-арил-N-(C1-C10)алкиламино, более предпочтительно N-фенил-N-(C1-C10)алкиламино), арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, арилтио, предпочтительно фенилтио, гетероарил, предпочтительно пиридинил или тиенил, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, гетероарилокси, предпочтительно пиридинилокси, пирролидинил или морфолинил,

причем

- каждый алкил, алкенил и алкинил, также как часть группы, например, в алкокси, алкилсульфониле, алкилкарбониле, алкиламино или алкенилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или двумя радикалами галогена и/или метильными группами, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкиламино, фенила, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C3 алкила или галоген (C1-C3) алкила, или незамещенного или замещенного галогеном ди(C1-C5)алкиламино,

- каждый арил или гетероарил, также как часть группы, например, в ариламино, арилокси, гетероариламино или гетероарилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C5 алкила, незамещенного C1-C5 алкокси или галоген (C1-C5) алкила,

- каждый циклоалкил, также как часть группы, например, в циклоалкокси или циклоалкиламино, может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенным или замещенным галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом, гидрокси, метокси или амино, и

- каждый пиперазинил, пиперидил, морфолинил и пирролидинил может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенным или замещенным галогеном C1-C3 алкилом, гидрокси (C1-C3) алкилом, C1-C3 алкокси, (C1-C3) алкоксикарбонилом или гидроксилом;

и

R₁₀ обозначает алкил (предпочтительно C1-C10 алкил), галогеналкил (предпочтительно галоген (C1-C10) алкил) или алкенил (предпочтительно C2-C10 алкенил).

Настоящее изобретение относится к новому соединению следующей формулы (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

(I),

в которой

X обозначает CR₁₁=CR₁₂, CHR₁₁CHR₁₂ или C≡C, причем R₁₁ и R₁₂, если они присутствуют, являются независимо водородом, галогеном или C1-C5 алкилом;

Y и Z независимо обозначают CH, CR₆ или N, так, что по меньшей мере один из Y и Z обозначает N, R₁ обозначает водород, галоген или C1-C5 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, галоген (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, карбокси, C1-C5 алкоксикарбонил или C1-C5 алкилтио;

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, C1-C10 алкилтио, C1-C10 алкилсульфонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкоксикарбонил, C2-C10 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, пиперидил, пиперазинил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C10 алкиламино, ди(C1-C10 алкил)амино, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкиламино, C3-C8 циклоалкокси, C3-C8 оксациклоалкилокси, N-(C1-C5)алкокси(C1-C5)алкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-арил-N-(C1-C5)алкиламино, предпочтительно N-фенил-N-(C1-C5)алкиламино, арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, арилтио, предпочтительно фенилтио, гетероарил, предпочтительно пиридинил или тиенил, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, гетероарилокси, предпочтительно пиридинилокси, пирролидинил или морфолинил,

причем

- каждый алкил, алкенил и алкинил, также как часть группы, например, в алкокси, алкилсульфониле, алкилкарбониле, алкиламино или алкенилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или двумя радикалами галогена и/или метильными группами, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкиламино, фенила, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C3 алкила или галоген (C1-C3) алкила, или незамещенного или замещенного галогеном ди(C1-C5)алкиламино,

- каждый арил или гетероарил, также как часть группы, например, в ариламино, арилокси, гетероариламино или гетероарилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C5 алкила, незамещенного C1-C5 алкокси или галоген (C1-C5) алкила,

- каждый циклоалкил, также как часть группы, например, в циклоалкокси или циклоалкиламино, может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом, гидрокси, метокси или амино, и

- каждый пиперазинил, пиперидил, морфолинил и пирролидинил может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидрокси (C1-C3) алкилом, C1-C3 алкокси, (C1-C3) алкоксикарбонилом или гидроксилом;

и

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил,

и причем в одном варианте осуществления, предпочтительно Z обозначает N, Y обозначает CR₆, и R₇ обозначает C3-C6 алкил или галоген (C1-C5 алкил), например, трифторметил, и причем в другом варианте осуществления, в указанных соединениях формулы I предпочтительно X обозначает CR₁₁=CR₁₂ или C≡C, Z обозначает N, Y обозначает CR₆, R₆ отличается от водорода, и R₇ обозначает галоген (C1-C5 алкил), особенно предпочтительно трифторметил.

Настоящее изобретение относится к новому соединению следующей формулы (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

(I),

в которой

X обозначает CR₁₁=CR₁₂, CHR₁₁CHR₁₂,, или C≡C, причем R₁₁ и R₁₂, если они присутствуют, являются независимо водородом, галогеном или C1-C5 алкилом;

Y и Z независимо обозначают CH, CR₆ или N, так, что по меньшей мере один из Y и Z обозначает N;

R₁ обозначает водород или C1-C5 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, галоген (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, карбокси, C1-C5 алкоксикарбонил или C1-C5 алкилтио;

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, C1-C10 алкилтио, C1-C10 алкилсульфонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкоксикарбонил, C2-C10 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, пиперидил, пиперазинил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C10 алкиламино, ди(C1-C10 алкил)амино, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкиламино, C3-C8 циклоалкокси, C3-C8 оксациклоалкилокси, N-(C1-C5)алкокси(C1-C5)алкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-арил-N-(C1-C5)алкиламино, арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, гетероарилокси, предпочтительно пиридинилокси, пирролидинил или морфолинил,

причем

- каждый алкил, алкенил и алкинил, также как часть группы, например, в алкокси, алкилсульфониле, алкилкарбониле, алкиламино или алкенилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или двумя радикалами галогена и/или метильными группами, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкиламино, или незамещенного или замещенного галогеном ди(C1-C5)алкиламино,

- каждый арил или гетероарил, также как часть группы, например, в ариламино, арилокси, гетероариламино или гетероарилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C5 алкила или галоген (C1-C5) алкила,

- каждый циклоалкил, также как часть группы, например, в циклоалкокси или циклоалкиламино, может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом, гидрокси, метокси или амино, и

- каждый пиперазинил, пиперидил, морфолинил и пирролидинил может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом или гидроксилом;

и

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил.

Настоящее изобретение также относится к новому соединению следующей формулы (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли; и к содержащей его фармацевтической композиции:

(I),

в которой

X обозначает CR₁₁=CR₁₂, CHR₁₁CHR₁₂,, или C≡C, причем R₁₁ и R₁₂, если они присутствуют, являются независимо водородом, галогеном или C1-C5 алкилом;

Y и Z независимо обозначают CH, CR₆ или N, так, что по меньшей мере один из Y и Z обозначает N;

R₁ обозначает водород или C1-C5 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, галоген (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, карбокси, C1-C5 алкоксикарбонил или C1-C5 алкилтио;

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, гидрокси (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, галоген (C1-C5) алкил, галоген (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкилтио, C1-C5 алкилсульфонил, C1-C5 алкилкарбонил, C1-C5 алкоксикарбонил, C2-C5 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, C1-C3 алкилпиперазинил, пиперидил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C7 алкиламино, ди(C1-C5 алкил)амино, C3-C6 циклоалкил, который может быть незамещенным или замещенным одним или более C1-C3 алкилом, пирролидинилом, фенилом или морфолинилом, причем фенил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C5 алкила и галоген (C1-C5) алкила; и

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению согласно указанной формуле (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли,

в которой

X обозначает CR₁₁=CR₁₂, причем R₁₁ и R₁₂ являются независимо водородом, галогеном или C1-C3 алкилом;

R₁ обозначает водород или C1-C3 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, метил, этил, этенил, этинил, трифторметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, гидрокси (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, галоген (C1-C5) алкил, галоген (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкилтио, C1-C5 алкилсульфонил, C1-C5 алкилкарбонил, C1-C5 алкоксикарбонил, C2-C5 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, C1-C3 алкилпиперазинил, пиперидил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C7 алкиламино, ди(C1-C3 алкил)амино, C3-C6 циклоалкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или более метильными группами, пирролидинилом, фенилом или морфолинилом, причем фенил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C5 алкила и галоген (C1-C5) алкила; и

R₁₀ обозначает C1-C3 алкил или C2-C3 алкенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы I, как описано далее, R₆ отличается от водорода, и R₇ обозначает галоген (C1-C5) алкил, предпочтительно галоген (C1-C4) алкил, более предпочтительно галоген (C1-C2) алкил, такой как CF₂Cl или CF₂CF₃, особенно предпочтительно R₇ обозначает CF₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I), как описано далее,

- Z обозначает N;

- Y обозначает CR₆;

- X обозначает CR₁₁=CR₁₂, CHR₁₁CHR₁₂ или C≡C;

- R₇ обозначает C3-C6 алкил или галоген (C1-C5) алкил; и R₇ еще более предпочтительно обозначает трет-бутил, изопропил, изобутил или трифторметил;

и

R₆ не обозначает пиридинил, пиридинилокси, пиперазинил, замещенный гидроксилом алкиламино или замещенный пирролидин. В некоторых вариантах осуществления R₆ также не обозначает водород. В другом варианте осуществления R₆ не обозначает водород и также не обозначает фенилтио.

Соответственно, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

(I),

в которой

- X обозначает CR₁₁=CR₁₂ или C≡C; причем R₁₁ и R₁₂, если они присутствуют, являются независимо водородом, галогеном или C1-C5 алкилом;

- Z обозначает N;

- Y обозначает CR₆;

R₁ обозначает водород, галоген или C1-C5 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, галоген (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, карбокси, C1-C5 алкоксикарбонил или C1-C5 алкилтио;

R₆ обозначает гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, C1-C10 алкилтио, C1-C10 алкилсульфонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкоксикарбонил, C2-C10 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, пиперидил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C10 алкиламино, ди(C1-C10 алкил)амино, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкиламино, C3-C8 циклоалкокси, C3-C8 оксациклоалкилокси, N-(C1-C5)алкокси(C1-C5)алкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-арил-N-(C1-C5)алкиламино, предпочтительно N-фенил-N-(C1-C5)алкиламино, арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, тиенил, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, пирролидинил или морфолинил, при условии, что R₆ не обозначает замещенный гидроксилом алкиламино;

R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил, C1-C10 алкилтио, C1-C10 алкилсульфонил, C1-C10 алкилкарбонил, C1-C10 алкоксикарбонил, C2-C10 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, пиперидил, пиперазинил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C10 алкиламино, ди(C1-C10 алкил)амино, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкиламино, C3-C8 циклоалкокси, C3-C8 оксациклоалкилокси, N-(C1-C5)алкокси(C1-C5)алкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C5)алкиламино, N-арил-N-(C1-C5)алкиламино, предпочтительно N-фенил-N-(C1-C5)алкиламино, арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, арилтио, предпочтительно фенилтио, гетероарил, предпочтительно пиридинил или тиенил, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, гетероарилокси, предпочтительно пиридинилокси, пирролидинил или морфолинил,

причем

- каждый алкил, алкенил и алкинил, также как часть группы, например, в алкокси, алкилсульфониле, алкилкарбониле, алкиламино или алкенилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или двумя радикалами галогена и/или метильными группами, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкиламино, фенила, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C3 алкила, или галоген (C1-C3) алкила, или незамещенного или замещенного галогеном ди(C1-C5)алкиламино,

- каждый арил или гетероарил, также как часть группы, например, в ариламино, арилокси, гетероариламино или гетероарилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C5 алкила, незамещенного C1-C5 алкокси или галоген (C1-C5) алкила,

- каждый циклоалкил, также как часть группы, например, в циклоалкокси или циклоалкиламино, может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом, гидрокси, метокси или амино, и

- каждый пиперидил и морфолинил может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидрокси (C1-C3) алкилом, C1-C3 алкокси, (C1-C3) алкоксикарбонилом или гидроксилом;

R₇ обозначает галоген (C1-C5) алкил;

и

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил.

В другом варианте осуществления в соединениях формулы I, как описано здесь,

X обозначает -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-, -C(CH₃)=C(CH₃)-, -C(C₂H₅)=CH-, -CH=C(C₂H₅)-, -CF=CH-, -CH=CF- или C≡C;

R₁ обозначает водород, фтор, метил или этил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, фтор, хлор, бром, нитро, циано, метил, этил, этенил, этинил, трифторметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;

R₆ обозначает гидрокси, фтор, бром, хлор, гидроксиметил, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген (C1-C6) алкил, галоген (C1-C6) алкокси, C2-C6 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкиламино, C1-C3 алкокси (C1-C5) алкиламино, C3-C6 циклоалкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или более метильными группами, C3-C6 циклоалкиламино, который может быть незамещенным или замещенным одной или более метильными группами, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 оксациклоалкокси, N-(C1-C2)алкокси(C1-C3)алкил-N-(C1-C3)алкиламино, N-(C3-C6)циклоалкил-N-(C1-C3)алкиламино, C1-C3 алкилпиперазинил, пиперидил, пирролидинил, галогенфенил, фенил, фенокси, фениламино, галогенфенокси, морфолинил; C1-C2 алкокси (C1-C3) алкил, фенил (C1-C3) алкил, фенил (C2-C3) алкенил, C1-C3 алкоксиалкинил, ди(C1-C3)алкиламиноалкинил, (C1-C3) алкоксифенил, тиенил, (C3-C6) циклоалкил (C1-C3) алкокси, фенил (C1-C3) алкокси, C1-C5 алкилтио, фенил (C1-C3) алкиламино, ариламино, N-фенил-N-(C1-C3)алкиламино, (C1-C3) алкоксикарбонил или пиперидил;

R₇ обозначает галоген (C1-C5) алкил, такой как CF₂Cl, CF₂CF₃ или, особенно предпочтительно, CF₃;

R₈ и R₉ независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; и

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил.

Настоящее изобретение также относится к новому соединению следующей формулы (II), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

,

(II)

в которой

R₁ обозначает водород или C1-C5 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, галоген (C1-C5) алкил, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, карбокси, C1-C5 алкоксикарбонил или C1-C5 алкилтио;

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, C2-C5 алкенил, C2-C5 алкинил, галоген (C1-C5) алкил, галоген (C1-C5) алкокси, гидрокси (C1-C5) алкил, C1-C5 алкилтио, C1-C5 алкилсульфонил, C1-C5 алкилкарбонил, C1-C5 алкоксикарбонил, C2-C5 алкенилокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкокси (C1-C5) алкил, C1-C3 алкилпиперазинил, пиперидил, C1-C5 алкокси (C1-C5) алкиламино, C1-C7 алкиламино, ди(C1-C5 алкил)амино, C3-C6 циклоалкил, который может быть незамещенным или замещенным одним или более C1-C3 алкилом, пирролидинил, фенил или морфолинил, причем фенил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-C5 алкила и галоген (C1-C5) алкила;

R₁₀ обозначает C1-C5 алкил, галоген (C1-C5) алкил или C2-C5 алкенил; и

R₁₁ и R₁₂ независимо обозначают водород, C1-C5 алкил или галоген.

Один предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (III), к его изомеру или фармацевтически приемлемой соли:

,

(III)

в которой

R₁ обозначает водород, галоген или C1-C10 алкил;

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, алкил (предпочтительно C1-C10 алкил), алкокси (предпочтительно C1-C10 алкокси), галогеналкил (предпочтительно галоген (C1-C10) алкил), алкенил (предпочтительно C2-C10 алкенил), алкинил (C2-C10 алкинил), карбокси, алкоксикарбонил (предпочтительно C1-C10 алкоксикарбонил) или алкилтио (предпочтительно C1-C10 алкилтио);

R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают водород, гидрокси, галоген, нитро, карбокси, алкил (предпочтительно C1-C10 алкил), алкокси (предпочтительно C1-C10 алкокси), алкенил (предпочтительно C2-C10 алкенил), алкинил (предпочтительно C2-C10 алкинил), алкилтио (предпочтительно C1-C10 алкилтио), алкилсульфонил (предпочтительно C1-C10 алкилсульфонил), алкилкарбонил (предпочтительно C1-C10 алкилкарбонил), алкоксикарбонил (предпочтительно C1-C10 алкоксикарбонил), алкенилокси (предпочтительно C2-C10 алкенилокси), алкоксиалкокси (предпочтительно C1-C5 алкокси (C1-C10) алкокси), алкоксиалкоксиалкил (предпочтительно C1-C5 алкокси (C1-C10) алкокси (C1-C10) алкил), пиперидил, пиперазинил, алкоксиалкиламино (предпочтительно C1-C10 алкокси (C1-C10) алкиламино), алкиламино (предпочтительно C1-C10 алкиламино), диалкиламино (предпочтительно ди(C1-C10 алкил)амино), циклоалкил (предпочтительно C3-C8 циклоалкил), циклоалкиламино (предпочтительно C3-C8 циклоалкиламино), циклоалкокси (предпочтительно C3-C8 циклоалкокси), оксациклоалкилокси (предпочтительно C3-C8 оксациклоалкил-окси), N-алкоксиалкил-N-алкиламино (предпочтительно N-(C1-C10)алкокси(C1-C10)алкил-N-(C1-C10)алкиламино), N-циклоалкил-N-алкиламино (предпочтительно N-(C3-C8)циклоалкил-N-(C1-C10)алкиламино), N-арил-N-алкиламино (предпочтительно N-арил-N-(C1-C5)алкиламино, более предпочтительно N-фенил-N-(C1-C5)алкиламино), арил, предпочтительно фенил, ариламино, предпочтительно фениламино, арилтио, предпочтительно фенилтио, гетероарил, предпочтительно пиридинил или тиенил, гетероариламино, арилокси, предпочтительно фенокси, гетероарилокси, предпочтительно пиридинилокси, пирролидинил или морфолинил,

причем

- каждый алкил, алкенил и алкинил, также как часть группы, например, в алкокси, алкилсульфониле, алкилкарбониле, алкиламино или алкенилокси, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного галогеном (C1-C5) алкокси, (C3-C8) циклоалкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или двумя радикалами галогена и/или метильными группами, незамещенного или замещенным галогеном (C1-C5) алкиламино, фенила, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C3 алкила, или галоген (C1-C3) алкила, или незамещенного или замещенного галогеном ди(C1-C5)алкиламино,

- каждый арил или гетероарил, также часть группы, например, в ариламино, арилокси, гетероарилокси или гетероариламино, может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C1-C5 алкила, незамещенного C1-C5 алкокси или галоген (C1-C5) алкила,

- каждый циклоалкил, также как часть группы, например, в циклоалкокси или циклоалкиламино, может быть незамещенным или замещенным одним или более незамещенными или замещенными галогеном C1-C3 алкилом, гидроксиметилом, гидрокси, метокси или амино, и

- каждый пиперазинил, пиперидил, мо