PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Соединения азабензофуранила и способ их применения

Патент 2448111

Соединения азабензофуранила и способ их применения (патент 2448111)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Соединения азабензофуранила и способ их применения

Иллюстрации

Соединения азабензофуранила и способ их применения (патент 2448111)
Соединения азабензофуранила и способ их применения (патент 2448111)
Соединения азабензофуранила и способ их применения (патент 2448111)
Соединения азабензофуранила и способ их применения (патент 2448111)
Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям азабензофуранила формулы I и к его солям, где Z1 представляет собой CR1, Z2 представляет собой N, Z3 представляет собой CR3, Z4 представляет собой CR4, R1, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, CN, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOR11, C1-C12 алкила; W представляет собой или ; R5 и R6 независимо выбирают из Н или С1-С12 алкила; X1 выбирают из R11, -OR11 и -S(O)2R11; если X1 представляет собой R11 или -OR11, R11 или -OR11 из X1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из О, S, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из оксо, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, (CR19R20)nS(O)2R16 и R21; X выбирают из арила, где указанный арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -Si(С1-С6 алкил), -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, C1-С12 алкил; R11, R12 и R13 независимо представляют собой Н, С1-С12 алкил, арил, азетидин, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил; R14 и R15 независимо выбирают из Н или C1-C12 алкила; n независимо выбирают из 0, 1; Y независимо представляет собой О; где каждый указанный алкил, алкенил, арил и гетероарил из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, - (CR19R20)nNR17SO2R16 и R21; каждый R16, R17 независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, арил или пиридинил, где указанный алкил, алкенил или арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из -ОН; R19 и R20 независимо выбирают из Н, C1-C12 алкила; R21 представляет собой C1-C12 алкил, арил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидинил, пиперидинил или 2,2-диметил-1,3-диоксоланил; каждый Y' независимо представляет собой О. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, способу ингибирования аномального клеточного роста или способу лечения гиперпролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний и др. заболеваний. Технический результат: получены новые производные азабензофуранила, которые могут быть применимы при лечении в т.ч. и раковых, и воспалительных заболеваний. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл., 34 пр.

Реферат

Рассматриваемая заявка является международной патентной заявкой, в которой заявлен приоритет от предварительной заявки U.S. 60/839161, поданной 21 августа 2006, предварительной патентной заявки U.S. 60/871591, поданной 22 декабря 2006, предварительной заявки U.S. 60/917623, поданной 11 мая 2007, и предварительной заявки U.S. 60/944741, поданной 18 июня 2007, содержания которых включены сюда полностью в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям азабензофуранила, обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно к соединениям азабензофуранила, которые ингибируют активность MEK киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения раковых клеток млекопитающих или связанных патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В процессе исследований, предпринятых, чтобы понять, как Ras передают сигналы внеклеточного роста, выяснилось, что схема функционирования MAP (митоген-активированный белок) киназы (MAPK) выступает как решающая связь между связанными с мембраной Ras и ядрами. Схема функционирования MAPK включает каскад актов фосфорилирования, включающий три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (MAP киназа) и ERK (MAP киназа). Активные GTP-связанные Ras приводят к активации и косвенному фосфорилированию Raf киназы. Затем Raf фосфорилирует MEK1 и 2 на двух сериновых остатках (S218 и S222 для MEK1 и S222 и S226 для MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Активированный MEK затем фосфорилирует только свои известные субстраты, MAP киназы, ERK1 и 2. ERK фосфорилирование за счет MEK происходит по Y204 и T202 для ERK1 и Y185 и T183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированные ERK димеризуются и затем перемещаются в ядра, где они накапливаются (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядрах ERK участвуют в ряде важных клеточных функций, включая, но ими не ограничиваясь, транспорт ядер, трансдукцию сигналов, репарацию DNA, сборку и транслокацию нуклеосом и процессинг и трансляцию mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В итоге обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, что приводит к пролиферации и, в некоторых случаях, дифференциации (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

Существуют серьезные доказательства того, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназы, вовлеченной в схему функционирования MAP киназы, приводят к неконтролируемой клеточной пролиферации и, в конечном счете, к образованию опухоли, к пролиферативным заболеваниям. Например, некоторые раковые заболевания включают мутации, которые вызывают непрерывную активацию указанной схемы функционирования, за счет непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут привести к дефектам в дезактивации активированного GTP-связанного Ras комплекса, что снова приводит к активации схемы функционирования MAP киназы. Мутированные, онкогенные формы Ras обнаруживают в 50% случаев рака толстой кишки и в >90% рака поджелудочной железы, также как и во многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Недавно были идентифицированы мутации bRaf более чем в 60% злокачественных меланом (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Указанные мутации в bRaf приводят к конститутивно активному каскаду MAP киназы. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также демонстрируют конститутивную или сверхактивационную схему функционирования MAP киназы в раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

MEK проявили себя как привлекательная терапевтическая мишень в схеме функционирования каскада MAP киназы. MEK, расположенные в прямом направлении от Ras и Raf, высокоспецифичны в отношении фосфорилирования MAP киназы; действительно, единственными известными субстратами для MEK фосфорилирования являются MAP киназы, ERK1 и 2. Было показано, что ингибирование MEK обладает потенциальным терапевтическим преимуществом в ряде исследований. Например, было показано, что маленькие молекулы ингибиторов MEK ингибируют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах у голых мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390 от 25 января 2001) и ингибируют рост активных миелоидных клеток при лейкемии (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).

Некоторые мелкие молекулы ингибиторы MEK обсуждались также в, например, WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Все еще существует необходимость в новых ингибиторах MEK как эффективных и безопасных терапевтических средствах для лечения различных состояний пролиферативных заболеваний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, также как заболеваний, модулируемых MEK каскадом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в общем относится к азабензофурановым соединениям формулы I (и/или сольватам и солям) с противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно с ингибиторной активностью в отношении MEK киназы. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные нарушения характеризуются модулированием функций MEK киназы, например мутациями или сверхэкспрессией белков. Соответственно, указанные соединения настоящего изобретения и их композиции можно использовать при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак и/или воспалительные заболевания, такие как ревматоидные артриты.

где:

Z1 представляет собой CR1 или N;

Z2 представляет собой CR2 или N;

Z3 представляет собой CR3 или N;

Z4 представляет собой CR4 или N;

где один или два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N;

R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(О)2(OR11), -(CR14R15)nOP(-Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(О)R11, -(CR14R15)nS(О)2R11, -(CR14R15)nS(О)2NR11R12, -(CR14R15)nS(О)(OR11), -(CR14R15)nS(О)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

W представляет собой

R5 и R6 независимо выбирают из H или C1-C12 алкила;

X1 выбирают из R11, -OR11, -NR11R12, -S(О)R11, и -S(О)2R11; где X1 из R11 или -OR11,

R11 или -OR11 из X1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR]9R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CRl9R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

X2 выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R11, R12 и R13 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,

или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)С(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);

R14 и R15 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

m и n независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y независимо представляет собой O, NR11 или S;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбиранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-С6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CRl9R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R16, R17 и R18 независимо представляет собой H, C1-С12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, оксо, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);

или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);

R19 и R20 независимо выбирают из H, C1-С12 алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;

R21 представляет собой C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил, где каждый член из R21 необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C,-C6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-C6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(О)(C1-C6 алкил), -NHC(О)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-C6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-C6 алкил), -NHC(О)NH(C1-C6 алкил), -NHC(О)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(О)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-C6 алкил), -NHC(О)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);

каждый Y' независимо представляет собой O, NR22, или S; и

R22 представляет собой H или C1-C12 алкил.

Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), включающую далее второй химиотерапевтический и/или второй противовоспалительный агент. Композиции настоящего изобретения можно использовать для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у человека). Композиции настоящего изобретения можно также использовать для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих (например, у человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом.

Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в комбинации со вторым противовоспалительным агентом.

Настоящее изобретение включает способ применения композиций настоящего изобретения для in vitro, in situ и in vivo диагностики или обработки клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будет сделана подробная ссылка на некоторые варианты настоящего изобретения, примеры которых иллюстрируются сопровождающими структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение раскрыто в связи с перечисленными вариантами, следует понимать, что они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение указанными вариантами. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения в соответствии с формулой изобретения. Специалистам будут понятны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые здесь раскрыты, и которые можно использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено раскрытыми способами и материалами. В том случае, если одна или более из литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противопоставляется рассматриваемой заявке, включая, но не ограничиваясь терминами, использованием терминов, раскрытыми методиками или т.п., указанная заявка будет рассмотрена.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е. двойной связью углерод-углеродной sp2 в гибридном состоянии, где алкенильный радикал включает радикалы с "цис" и "транс" ориентациями или, альтернативно, "E" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.

Термин "алкинил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е. тройной связью углерод-углеродной sp в гибридном состоянии. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному не ароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть представлены, например, в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть представлены в виде бицикло[5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему 6-18 атомов углерода, образованному в результате удаления одного атома водорода у простого атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в виде таких структур, как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, радикалы, образованные из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.

Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используют здесь взаимозаменяемо, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более двойные и/или тройные связи внутри кольца) карбоциклическому радикалу, состоящему из 3-18 атомов в кольце, в котором, по меньшей мере, один атом кольца, являющийся гетероатомом, выбирают из азота, кислорода и серы, причем остальные атомы в кольце представляют собой C, где один или более из атомов в кольце необязательно замещен независимо одним или более из раскрытых далее заместителей. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бициклом, содержащим от 7 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P, и S), например: бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем. Гетероциклы раскрыты в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7, и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но ими не ограничиваются, пирролдинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиооксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиеэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спирофрагменты также включены в объем указанного определения. Примеры гетероциклических групп, где атомы в кольце замещены на оксо (=О) фрагменты, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5- или 6-членные кольца, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), содержащие 5-18 атомов, содержащие один или более из гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп служат пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хинолксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (связанные по углероду) или азоту (связанные по азоту) там, где это возможно. Так, например, в качестве примера, но не ограничения, связанные по углероду гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положениям 2, 3, 5, или 6 пиразина, положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положениям 2 или 3 азиридина, положениям 2, 3, или 4 азетидина, положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Так, например, в качестве примера, но не ограничения, связанные по азоту гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-мидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, по положению 2 изоиндола или изоиндолина, по положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина.

Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N+ -> О-, S(O) и S(О)2.

Термины "лечат" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предотвращающим мероприятиям, при которых осуществляют профилактику объекта или медленное снижение (ослабление) нежелательных физиологических изменений или нарушений, таких как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты (или определяемые или не определяемые) включают, но ими не ограничиваются, ослабление симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния болезни, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную). Термин "лечение" может также означать пролонгирование длительности жизни по сравнению с ожидаемой длительностью в случае отсутствия лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у кого уже присутствуют состояния или нарушения, или тех, кто предрасположен к появлению таких состояний или нарушений, или тех, у кого необходимо предотвратить появление таких состояний или нарушений.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, облегчает или исключает один или более из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или задерживает возникновение одного или более из симптомов раскрытых здесь конкретного заболевания, состояния или нарушения. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и, предпочтительно, остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и, предпочтительно, остановить) метастазы опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли и/или до некоторой степени ослабить один или более из симптомов, связанных с раковым заболеванием. В зависимости от степени, до которой лекарственное средство может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для лечения рака эффективность можно измерить, например, оценив промежуток времени до прогрессии заболевания (TTP) и/или определив степень реакции (RR).

Термины "аномальный рост клеток" и "гиперпролиферативные нарушения" используют в рассматриваемой заявке взаимозаменяемо. Выражение "аномальный рост клеток" в том смысле, как здесь использован, если нет других указаний, относится к такому росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Такой рост включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторной тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины "рак" и "раковый " относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние млекопитающего, которое обычно характеризуется беспорядочным ростом клеток. Термин "опухоль" включает одну или более из раковых клеток. Примеры раковых заболеваний включают, но ими не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают рак сквамозных клеток (например, рак эпителиальных сквамозных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и сквамозную карциному легких, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак желудка или кишечника, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальный рак или рак матки, карциному слюнных желез, рак почек или почечный рак, рак простаты, рак половых органов, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, острую лейкемию, а также рак головы/мозга и шеи.

"Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, которое можно использовать для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезониб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU11248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматинибмезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Леуковорин, Рапамицин (Сиролимуз, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336)), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатациннон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеотеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфанал, новембицин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловые иприты; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энединовые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гаммал I и каллихеамицин омегал I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; также как хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры антибиотика хромопротеин энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофенолевая кислота, ногаломицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адреналы, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; репленишеры фолиевой кислоты, такие как фролиниевая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабицил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиниума; эпотилон; этоглуцид; галлиумнитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митоквазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллинова кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтила