Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы

Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству и способу лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включающему введение вещества, которое ингибирует активность киназы RET (далее в данном описании также называемого «веществом, ингибирующим активность киназы RET»), к применению вещества, ингибирующего активность киназы RET, для получения указанного терапевтического средства и к веществу, ингибирующему активность киназы RET, для указанного лечебного средства.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству и способу лечения карциномы щитовидной железы, включающему введение вещества, ингибирующего активность киназы RET, к применению вещества, ингибирующего активность киназы RET, для получения указанного терапевтического средства и веществу, ингибирующему активность киназы RET, для указанного терапевтического средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее активность киназы RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, к способу лечения заболевания, включающему введение в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, к применению вещества, ингибирующего активность киназы RET, для получения указанной фармацевтической композиции и к веществу, ингибирующему активность киназы RET, для указанной фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору киназы RET.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования действия вещества, ингибирующего активность киназы RET, на пациента с использованием в качестве показателя наличия или отсутствия мутации RET в клетке.

Предпосылки создания изобретения

RET является одной из рецепторных тирозинкиназ и представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая передает сигналы для роста и дифференцировки клеток.

Известно, что мутация RET вовлекается в заболевание, такое как множественная эндокринная неоплазия типа IIA, множественная эндокринная неоплазия типа IIB, семейная медуллярная карцинома щитовидной железы, спорадическая медулярная карциномы щитовидной железы, папиллярная карцинома щитовидной железы и болезнь Гиршспрунга^(1,2). Предполагается, что вещество, ингибирующее киназу RET, является потенциально эффективным терапевтическим средством в случае таких заболеваний^(1,2).

Мутация одного из пяти цистеиновых остатков в кодонах 609, 611, 618, 620 и 634 RET обнаруживается у 93-98% больных множественной эндокринной неоплазией типа IIA, где наиболее часто обнаруживается мутация в кодоне RET 634^(3,4).

С другой стороны, у 95% больных множественной эндокринной неоплазией типа IIB обнаруживается мутация RET М918Т (мутация из метионина в тирозин в кодоне 918)⁽⁴⁾.

Мутация в одном из кодонов RET 609, 611, 618, 620, 634, 768, 790, 791, 804 и 891 обнаруживается у многих больных семейной медуллярной карциномой щитовидной железы⁽⁴⁾.

Известно, что все указанные точечные мутации вызывают константную лиганднезависимую активацию RET^(3,4).

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа IIA характеризуется медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперплазией паращитовидной железы, в то время как синдром множественной эндокринной неоплазии типа IIB ассоциируется с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и невромами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Главным симптомом синдрома семейной медуллярной карциномы щитовидной железы является медуллярная карцинома щитовидной железы⁽⁵⁾.

Точечная мутация RET соматических клеток обнаруживается у примерно 40% больных спорадической медуллярной карциномой щитовидной железы, хотя мутации обнаруживаются, главным образом, в кодоне 918⁽⁶⁾.

Более того, гибридный ген гена RET и другого гена, а именно реаранжировка гена RET, обнаруживается при папиллярной карциноме щитовидной железы из-за хромосомных инверсий или хромосомных транслокаций. Известно, что слитый белок, образованный через реаранжировку гена RET, приводит к лиганднезависимой димеризации и константной активации RET⁽⁷⁾.

Болезнь Гиршспрунга характеризуется стойкой констипацией и интестинальной дилатацией у новорожденных, вызванными аномальным нервным сплетением толстой кишки. Известно, что одной из причин болезни Гиршспрунга является мутация RET⁽⁸⁾.

Сообщается, что мутация RET вызывает независимую от клеточного каркаса пролиферацию и онкогенез клеток NIH3T3⁽²⁾.

Сообщается, что ингибирующее киназу RET вещество ZD6474 подавляет независимую от клеточного каркаса пролиферацию в клетках NIH3T3, трансформированных мутантной RET, и ингибирует образование опухоли после инфузии указанных клеток голым мышам⁽²⁾.

Сообщается, что ингибирующее киназу RET вещество BAY 43-9006 уменьшает размер опухоли на модели с подкожной трансплантацией клеточной линии медуллярной карциномы щитовидной железы человека (ТТ)⁽⁹⁾.

Поэтому предполагается, что вещества, ингибирующие киназу RET, индуцируют ингибирование роста клеток, экспрессирующих мутантную RET, и показывают противоопухолевое действие против таких опухолевых клеток. Также оказывается, что вещества, ингибирующие киназу RET, эффективны против заболеваний, вызванных мутацией RET.

Таким образом, ожидается, что вещества, ингибирующие киназу RET, эффективны против множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы, невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и карциномы щитовидной железы.

4-(3-Хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид и его аналоги известны как вещества, ингибирующие ангиогенез^(10-20). Однако сообщения, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид и его аналоги обладают активностью ингибирования киназы RET отсутствуют.

Перечень ссылок

(1) Oncogene, 19, 5590-5597, 2000.

(2) Cancer Research, 15, 7284-7290, 2002.

(3) Cancer Research, 66, 1177-1180, 2006.

(4) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 5438-5443, 2003.

(5) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 4142-4145, 2004.

(6) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 5823-5827, 2004.

(7) Endocrinology, 145, 5448-5451, 2004.

(8) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 8949-8954, 2005.

(9) Journal of the National Cancer Institute, 98, 326-334, 2006.

(10) Международная публикация № 02/32872, брошюра.

(11) Международная публикация № 2004/080462, брошюра.

(12) Международная публикация № 2005/063713, брошюра.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение осуществлено с учетом обстоятельств, описанных выше, и в свете проблем, которые решает изобретение, относится к терапевтическому средству и способу лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также карциномы щитовидной железы, и к фармацевтической композиции и способу лечения, высокоэффектиному для организмов, включающих клетки, экспрессирующие мутантную RET. Другой проблемой, которую решает изобретение, является ингибитор активности киназы RET. Еще одной проблемой, которую решает изобретение, является способ прогнозирования действия 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида и его аналогов.

Для того чтобы решить указанные выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели исследования и нашли, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид обладает активностью ингибирования киназы RET, и что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид и его аналоги высокоэффективны против, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также карциномы щитовидной железы. Авторы настоящего изобретения также нашли, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид и его аналоги высокоэффективны для организмов, включающих клетки, экспрессирующие мутантную RET, и также нашли, что действие 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида и его аналогов можно прогнозировать, используя в качестве показателя наличие или отсутствие мутации RET в клетке.

Таким образом, настоящее изобретение относится к перечисленному далее.

(1) Терапевтическое средство, включающее вещество, ингибирующее киназу RET, для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(2) Терапевтическое средство для лечения карциномы щитовидной железы, включающее вещество, ингибирующее киназу RET.

(3) Фармацевтическая композиция, включающая вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(4) Способ лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включающий введение пациенту эффективного количества вещества, ингибирующего киназу RET.

(5) Способ лечения карциномы щитовидной железы, включающий введение пациенту эффективного количества вещества, ингибирующего киназу RET.

(6) Способ лечения заболевания, включающий введение в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, эффективного количества вещества, ингибирующего киназу RET.

(7) Применение вещества, ингибирующего киназу RET, для получения терапевтического средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(8) Применение вещества, ингибирующего киназу RET, для получения терапевтического средства для лечения карциномы щитовидной железы.

(9) Применение вещества, ингибирующего киназу RET, для получения фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(10) Вещество, ингибирующее киназу RET, для терапевтического средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(11) Вещество, ингибирующее киназу RET, для терапевтического средства для лечения карциномы щитовидной железы.

(12) Вещество, ингибирующее киназу RET, для фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(13) Способ прогнозирования того, будет ли пациент высокочувствителен к веществу, ингибирующему киназу RET, включающий использование в качестве показателя наличие или отсутствие в клетке мутации RET.

(14) Способ анализа чувствительности клетки к веществу, ингибирующему киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(15) Способ отбора клеток, высокочувствительных к веществу, ингибирующему киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(16) Способ отбора пациентов, высокочувствительных к веществу, ингибирующему киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(17) Способ классификации пациентов согласно результатам, полученным в анализе чувствительности пациентов к веществу, ингибирующему киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(18) Способ отбора пациентов, которым предполагается введение вещества, ингибирующего киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET и отбор по результатам определения пациентов, имеющих клетки экспрессирующие мутантную RET.

(19) Способ прогнозирования лечебного действия на пациента вещества, ингибирующего киназу RET, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(20) Способ определения наличия или отсутствия мутации RET в клетках пациента для прогнозирования чувствительности пациента к веществу, ингибирующему киназу RET.

Указанное вещество, ингибирующее киназу RET, может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I)

[где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -V¹-V²-V³ (где V¹ представляет собой С_1-6-алкиленовую группу, которая может иметь заместитель; V² представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, карбонильную группу, сульфинильную группу, сульфонильную группу, группу, представленную формулой -CONR⁶-, группу, представленную формулой -SO₂NR⁶-, группу, представленную формулой -NR⁶SO₂-, группу, представленную формулой -NR⁶CO-, или группу, представленную формулой -NR⁶- (где R⁶ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, или С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель); V³ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_6-10-арильную группу, которая может иметь заместитель, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, или 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель);

R² представляет собой цианогруппу, С_1-6-алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, карбоксильную группу, С_2-7-алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель, или группу, представленную формулой -CONV^a11V^a12 (где V^a11 представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_6-10-арильную группу, которая может иметь заместитель, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, или 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; V^a12 представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_6-10-арильную группу, которая может иметь заместитель, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, гидроксильную группу, С_1-6-алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или С_3-8-циклоалкоксигруппу, которая может иметь заместитель);

Y¹ представляет собой группу, представленную формулой

или

(где R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_1-6-алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, С_1-6-алкилтиогруппу, которая может иметь заместитель, формильную группу, С_2-7-ацильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-7-алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель, или группу, представленную формулой -CONV^d1V^d2 (где V^d1 и V^d2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель); W¹ и W², каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота, который может иметь заместитель);

R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-7-ацильную группу, которая может иметь заместитель, или С_2-7-алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель; и

R⁵ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_6-10-арильную группу, которая может иметь заместитель, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, или 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель],

его фармакологически приемлемую соль или его сольват.

Более того, вещество, ингибирующее киназу RET, также может представлять собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из (2-диэтиламиноэтил)амида 5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N'-(5-метил-3-изоксазолил)мочевины и 4-[(4-фтор-2-метилиндол-5-ил)окси]-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина, его фармакологически приемлемую соль или его сольват.

Настоящее изобретение также относится к описанному далее.

(21) Ингибитор киназы RET, включающий соединение, представленное общей формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или его сольват.

(22) Ингибитор киназы RET, включающий, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из

(2-диэтиламиноэтил)амида 5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

N-{2-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил}-N'-(5-метил-3-изоксазолил)мочевины и

4-[(4-фтор-2-метилиндол-5-ил)окси]-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина,

его фармакологически приемлемую соль или его сольват.

Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к описанному далее.

(23) Терапевтическое средство, включающее 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемую соль или его сольват, для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(24) Терапевтическое средство, включающее 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемую соль или его сольват, для лечения карциномы щитовидной железы.

(25) Фармацевтическая композиция, включающая 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемую соль или его сольват, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(26) Способ лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включающий введение пациенту эффективного количества 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата.

(27) Способ лечения карциномы щитовидной железы, включающий введение пациенту эффективного количества 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата.

(28) Способ лечения заболевания, включающий введение в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, эффективного количества 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата.

(29) Применение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата для получения терапевтического средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(30) Применение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата для получения терапевтического средства для лечения карциномы щитовидной железы.

(31) Применение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата для получения фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(32) 4-(3-Хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемая соль или его сольват для получения терапевтического средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

(33) 4-(3-Хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемая соль или его сольват для терапевтического средства для лечения карциномы щитовидной железы.

(34) 4-(3-Хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемая соль или его сольват для фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(35) Способ прогнозирования того, будет ли пациент высокочувствителен к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату, включающий использование в качестве показателя наличие или отсутствие в клетке мутации RET.

(36) Способ анализа чувствительности клетки к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(37) Способ отбора клеток, высокочувствительных к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(38) Способ отбора пациентов, высокочувствительных к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(39) Способ классификации пациентов согласно результатам, полученным в анализе чувствительности пациентов к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(40) Способ отбора пациентов, которым предполагается введение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET и отбор по результатам определения пациентов, имеющих клетки, экспрессирующие мутантную RET.

(41) Способ прогнозирования лечебного действия на пациента 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, его фармакологически приемлемой соли или его сольвата, включающий определение наличия или отсутствия в клетке мутации RET.

(42) Способ определения наличия или отсутствия мутации RET в клетках пациента для прогнозирования чувствительности пациента к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду, его фармакологически приемлемой соли или его сольвату.

(43) Ингибитор киназы RET, включающий 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид, его фармакологически приемлемую соль или его сольват.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству и способу лечения, включающему вещество, ингибирующее киназу RET, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из множественной эндокринной неоплазии типа IIA, множественной эндокринной неоплазии типа IIB, семейной медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, спорадической медуллярной карциномы щитовидной железы, болезни Гиршспрунга, феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы и невром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, применению вещества, ингибирующего киназу RET, для получения указанного терапевтического средства и ингибирующему киназу RET веществу для указанного терапевтического средства.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству и способу лечения карциномы щитовидной железы, включающему вещество, ингибирующее киназу RET, применению вещества, ингибирующего киназу RET, для получения указанного терапевтического средства и ингибирующему киназу RET веществу для указанного терапевтического средства.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей вещество, ингибирующее киназу RET, для введения в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, способу лечения заболевания, включающему введение в организм, содержащий клетки, экспрессирующие мутантную RET, указанной фармацевтической композиции, применению вещества, ингибирующего киназу RET, для получения указанной фармацевтической композиции и ингибирующему киназу RET веществу для указанной фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору киназы RET.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу прогнозирования действия вещества, ингибирующего киназу RET.

Конкретнее, действие вещества, ингибирующего киназу RET, можно прогнозировать, используя в качестве показателя наличие или отсутствие клеток, экспрессирующих мутантную RET.

Так как способом по изобретению можно прогнозировать действие соединения без введения соединения пациенту, становится возможным отбор пациентов, которые, как ожидается, более чувствительны к соединению. Таким образом, становится возможным содействие (вклад в) QOL пациента.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает действие 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида на активацию киназы RET и Erk1/2 (показатель фосфорилирования) на клеточную линию медуллярной карциномы щитовидной железы человека (ТТ) в культуре. Крайняя левая полоса является определением активации киназы RET и Erk1/2 (показатель фосфорилирования) без добавления испытываемого вещества.

Фиг.2 показывает противоопухолевое действие 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида на модели с подкожной трансплантацией клеточной линии медуллярной карциномы щитовидной железы человека (ТТ).

Фиг.3 показывает действие 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида на киназу RET в опухолевой ткани модели с подкожной трансплантацией клеточной линии медуллярной карциномы щитовидной железы человека (ТТ). (А) показывает действие на фософрилирование RET через 2 часа после перорального введения испытываемого вещества в каждой дозировке (10, 30 или 100 мг/кг), в то время как (В) показывает действие на фософрилирование RET через 2, 8, 12 или 24 часа после перорального введения испытываемого вещества в дозе 100 мг/кг.

Наилучшие способы осуществления изобретения

Далее в данном описании будут описываться воплощения настоящего изобретения. Указанные далее воплощения иллюстрируют настоящее изобретение, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно осуществить в различных воплощениях без отхода от объема изобретения.

Документы, заявки на патент с открытой выкладкой, патентные публикации и другие патентные документы, цитированные в данном описании, включены в данное описание в качестве ссылок. Настоящее описание также включает в качестве ссылки предварительную заявку на патент США 60/747570, на приоритет которой притязает настоящая заявка.

1. Терапевтическое средство, фармацевтическая композиция и способ лечения по изобретению

(1) RET

Согласно настоящему изобретению RET представляет собой белок, кодированный протоонкогеном ret, например полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 (GenBank, инвентарный № NM_020975) или SEQ ID NO: 4 (GenBank, инвентарный № NM_020630). Аминокислотные последовательности, представленные SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4, имеют длину 1114 ак и 1072 ак, соответственно.

Протоонкоген ret представляет собой, например, полинуклеотид 181-3522 из нуклеотидной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (GenBank, инвентарный № NM_020975), или полинуклеотид 181-3396 из нуклеотидной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3 (GenBank, инвентарный № NM_020630).

В данном описании указанные RET также могут называться «RET дикого типа».

(2) Мутантная RET

Согласно настоящему изобретению RET представляет собой полипептид, включающий мутантный вариант аминокислотной последовательности RET дикого типа, например аминокислотную последовательность, имеющую одну или несколько аминокислот, делетированных, замененных, добавленных или измененных путем их комбинации в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4. Примеры включают полипептид, обладающий активностью киназы RET. Предпочтительно, мутантная RET может представлять собой, например, полипептид, обладающий активностью киназы RET и включающий аминокислотную последовательность, имеющую одну замененную аминокислоту в аминокислотной последовательности RET дикого типа (например, аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4).

В данном описании термин «активность киназы RET» относится к способности RET фосфорилировать тирозиновый остаток собственного или другого белка.

Примеры мутантных RET включают полипептиды, включающие последовательности описанные ниже в (i)-(xix).

(i) Аминокислотная последовательность, имеющая глицин в позиции 321, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно аргинин (Journal of Endocrinology Investigation, 28, 905-909, 2005).

(ii) Аминокислотная последовательность, имеющая глицин в позиции 533, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно цистеин (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 5438-5443, 2003).

(iii) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в позиции 609, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно серин (Clin. Endocrinol., 63, 678-682, 2005).

(iv) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в позиции 611, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно серин, тирозин или фенилаланин (European Journal of Human Genetics, 11, 364-368, 2003; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001).

(v) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в позиции 618, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно аргинин, серин, глицин или фенилаланин (American Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001).

(vi) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в позиции 620, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно аргинин или серин (American Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001).

(vii) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в позиции 630, замененный в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно аргинин или тирозин (Thyroid, 15, 668-671, 2005; Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999).

(viii) Аминокислотная последовательность, имеющая аспарагиновую кислоту в позиции 631, замененную в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2 или 4, на другую аминокислоту, предпочтительно тирозин, глицин, аспарагин или аланин (Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999).

(ix) Аминокислотная последовательность, имеющая цистеин в поз