Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов

Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым определенным бензамидным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются эффективными ингибиторами фермента деацетилаза гистонов (HDAC). Изобретение также относится к способам приготовления этих новых бензамидных соединений, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению в терапевтических способах, например, для приготовления лекарственных средств для ингибирования HDAC у теплокровного животного, такого как человек.

Активность HDAC связана с многими болезненными состояниями, такими как злокачественное новообразование (Marks и др., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), фиброзно-кистозная дегенерация (Li, S. и др., J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)), хорея Хантингдона (Steffan, J.S. и др., Nature, 413, 739-743, (2001)) и серповидно-клеточная анемия (Gabbianelli, M. и др., Blood, 95, 3555-3561, (2000)). Следовательно, настоящее изобретение также относится к способам лечения любого из вышеперечисленных заболеваний с помощью бензамидных соединений согласно настоящему изобретению, а также к применению этих бензамидных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения указанных болезненных состояний.

В эукариотических клетках ДНК обычно упакована для предотвращения ее доступности для транскрипционного фактора. При активации клетки эта упакованная ДНК становится доступной для ДНК-связывающих белков, таким образом предоставляется возможность для индукции транскрипции генов (Beato, М., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A.P., Nature, 387, 16-17 (1997)). Ядерная ДНК связана с ядерными белками, известными как гистоны, с образованием комплекса, который называют хроматином. Коровые гистоны, которые обозначаются как Н2А, Н2В, Н3 и Н4, окружены 146 парами оснований ДНК с образованием основной единицы хроматина, которая известна как нуклеосома. N-концевые хвосты коровых гистонов содержат остатки лизина, которые являются сайтами для посттранскрипционного ацетилирования. Ацетилирование концевой аминогруппы в боковой цепи лизина нейтрализует потенциал боковой цепи, образует при этом положительный заряд, что, предположительно, сказывается на укладке структуры хроматина.

Деацетилазы гистонов (HDAC) представляют собой цинксодержащие ферменты, катализирующие удаление ацетильных групп из ε-амино конца остатков лизина, которые кластеризуются возле аминоконцов нуклеосомальных гистонов. HDAC можно разделить на два класса, первый из них (HDAC 1, 2, 3 и 8) представляет собой Rpd3-подобные белки дрожжей, а второй (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 и 10) представляет собой Hda1-подобные белки дрожжей. Известно, что обратимый процесс ацетилирования является важным для регуляции транскрипции и осуществления клеточного цикла. Дополнительно, нарушение регуляции HDAC связано с некоторыми видами злокачественных новообразований и было показано, что ингибиторы HDAC, такие как трихостатин А (естественный продукт, выделенный из Streptomyces hygroscopicus), проявляют существенное ингибирующее действие на рост клеток и противоопухолевое действие (Meinke, P.Т., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida и др., (Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988)) обнаружили, что трихостатин А вызывает задержку клеточного цикла фибробластов крыс в фазах G1 и G2, что свидетельствует о вовлечении HDAC в регуляцию клеточного цикла. Кроме того, было показано, что трихостатин А индуцирует конечную дифференциацию, ингибирует рост клеток и предотвращает образование опухолей у мышей (Finnin и др., Nature, 401, 188-193 (1999)).

Из опубликованных международных патентных заявок WO 03/087057 и WO 03/092686 известно, что определенные производные бензамида являются ингибиторами HDAC. Одним из предпочтительных соединений, описанных в WO 03/087057, является N-(2-аминофенил)-4-[1-(пирид-2-илметил)пиперидин-4-ил]бензамид [1] (его структура приведена ниже).

Сейчас нами было обнаружено, что определенные производные бензамида, которые несут необязательно замещенную пиразольную группу вместо пиридильной группы, являются эффективными ингибиторами HDAC. Дополнительно, также было обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению обладают другими благоприятными фармакологическими свойствами, включая благоприятную эффективность по отношению к клеткам или в условиях in-vivo, благоприятные DMPK свойства (например, благоприятный профиль биодоступности, и/или благоприятные свободные уровни в плазме крови, и/или благоприятный период полужизни, и/или благоприятный объем распределения), а также хорошую или улучшенную растворимость. Дополнительно, производные бензамида согласно настоящему изобретению обычно проявляют чрезвычайно низкую активность в исследовании ингибирования калиевого канала, кодируемого hERG, которое является индикатором неблагоприятных и тяжелых побочных сердечно-сосудистых действий в клинических условиях.

В соответствии с настоящим изобретением, обеспечивается соединение формулы (I):

в которой R¹ представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4алкила, С_3-4циклоалкила, С_1-4алкокси и С_3-4циклоалкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Подразумевается, что определенные соединения формулы (I), указанные выше, могут проявлять явление таутомерии. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает любую такую таутомерную форму или их смесь, которые обладают вышеописанной активностью, и не ограничивается только любой такой одной таутомерной формой, используемой в приведенных формулах или указанную в примерах.

Если необязательные заместители выбирают из "одной или несколько" замещающих групп, то подразумевается, что такое определение охватывает всех таких заместителей, которые выбраны из одной из указанных групп, или заместителей, которые выбраны из двух или более указанных групп.

Подходящие необязательные заместители для R¹ могут присутствовать на любых доступных атомах углерода или азота в пиразольном кольце.

R¹ подходяще несет от 1 до 3 замещающих групп. Альтернативно, R¹ является незамещенным.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил" относится к неразветвленным или разветвленным цепям. Термин "циклоалкил" охватывает кольцевые структуры, но могут дополнительно включать цепи в виде циклоалкил-алкильных групп. Аналогично, термины "алкокси" и "циклоалкокси" включают алкильные, циклоалкильные или циклоалкил-алкильные группы, связанные с помощью атома кислорода.

Подходящими С_1-4алкильными или С_3-4циклоалкильными заместителями для R¹ являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил или циклопропилметил.

Подходящими С_1-4алкокси и С_3-4циклоалкокси заместителями для R¹ являются метокси, этокси, пропокси, циклопропокси, циклобутокси или метилциклопропокси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, выбранными из С_1-4алкила или С_1-4алкокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, R¹ представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, выбранными из С_1-2алкила или С_1-2алкокси.

Примерами R¹ групп являются пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 3-этилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 1,3-диметил-5-метоксипиразол-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1-этил-5-метилпиразол-4-ил, 1-этилпиразол-4-ил и 1-этил-3-метилпиразол-4-ил (подвержен таутомерии, если это является возможным).

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) включают соединения формулы (IA)

где R² представляет собой водород, С_1-4алкил или С_3-4циклоалкил, и R³ и R⁵ независимо выбирают из водорода, С_1-4алкила, С_3-4циклоалкила, С_1-4алкокси или С_3-4циклоалкокси.

Следует принять во внимание, что кольцевые атомы пиразольной части молекулы формулы (IA) обычно нумеруются, как показано на диаграмме выше. Тем не менее, молекула подвержена таутомерии в случае, если R² представляет собой водород, где переключение групп водорода с одного атома азота пиразольного кольца на другой обозначает, что замещенные пиразолы, где по меньшей мере один из R³ или R⁵ отличается от водорода, неизбежно представляют смеси каждого таутомера и, следовательно, где R³ и R⁵ считаются взаимозаменяемыми.

В альтернативном варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает соединение формулы (IB)

где R², R³ и R⁵ имеют значения, определенные выше для формулы (IA).

С другой стороны, следует принять во внимание, что пиразольная часть молекулы формулы (IB) обычно пронумерована в соответствии со схематическим изображением на диаграмме выше. Тем не менее, как обсуждалось выше для соединений формулы (IA), молекула также подвергается таутомерии, если R² представляет собой водород.

Предпочтительными примерами R² являются водород, метил, этил, пропил, циклопропил, метилциклопропил или циклобутил.

Например, R² представляет собой водород, метил, этил, пропил или циклопропил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R² представляет собой водород, метил или этил.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, R² представляет собой водород или метил.

Предпочтительными примерами групп R³ и R⁵ являются водород, метил, этил, пропил, циклопропил, циклопропилметил, метокси, этокси, пропокси или циклопропокси.

Предпочтительными примерами групп R³ или R⁵ являются водород, метил, этил или метокси.

Подходяще, не больше чем одна группа R³ или R⁵ представляет собой С_1-4алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере одна и предпочтительно две группы R², R³ и R⁵ отличаются от водорода.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или С_1-4алкил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, С_1-4алкила или С_1-4алкокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород, метил или этил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или метил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или метил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила или метокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или метил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода или метила.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или С_1-4алкил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, С_1-4алкила, или С_1-4алкокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород, метил или этил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или метил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R² представляет собой водород или метил, и R³ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода, метила или метокси.

Предпочтительные соединения по изобретению включаю любое из следующих соединений:

N-(2-аминофенил)-4-[1-(1H-пиразол-3-илметил)пиперидин-4-ил]бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(5-метокси-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(3-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Подразумевается, что определенные соединения формулы I, указанные выше, могут существовать в виде несольватированных форм, а также в виде сольватов, таких как, например, гидратированные формы. Подразумевается, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают антипролиферативной активностью.

Также подразумевается, что определенные соединения формулы I могут обладать полиморфизмом и что настоящее изобретение охватывает все такие формы, которые обладают антипролиферативной активностью.

Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I представляет собой, например, кислото-аддитивную соль соединения формулы I, например, кислото-аддитивную соль с неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислотным, например, соль щелочного металла или щелочно-земельного металла, такую как кальциевая или магниевая соль, или соль аммония. Дальнейшей подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль, образованная в организме человека или животного после введения соединения формулы I.

Соединения по изобретению могут вводиться в виде пролекарства, представляющего собой соединение, которое распадается в организме человека или животного с высвобождением соединения по изобретению. Пролекарство может применяться для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения по изобретению. Пролекарство может образовываться, если соединение по изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которой (которому) может присоединяться группа, модифицирующая свойство. Примерами пролекарств являются производные сложных амидов, способные к расщеплению в условиях in vivo, которые могут образовываться у аминогруппы в соединении формулы I.

Таким образом, настоящее изобретение охватывает те соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении выше, которые становятся доступными путем органического синтеза или становятся доступными в организме человека или животного при расщеплении их пролекарства. Следовательно, настоящее изобретение охватывает те соединения формулы I, которые образуются с помощью способов органического синтеза, а также те соединения, которые образуются в организме человека или животного при осуществлении метаболизма предшественника соединения, таким образом, соединение формулы I может являться синтетически полученным соединением или метаболически полученным соединением.

Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является пролекарство, которое согласно приемлемому медицинскому усмотрению считается пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических активностей и без чрезмерной токсичности.

Различные формы пролекарств описаны, например, в следующих документах:

а) Methods in Enzymology, том 42, с.309-396, под ред. K.Widder, и др. (Academic Press, 1985);

б) Design of Pro-drugs, под ред. Н.Bundgaard, (Elsevier, 1985);

в) A Textbook of Drug Design and Development, под ред. Krogsgaard-Larsen и Н.Bundgaard, раздел 5 "Design and Application of Pro-drugs", ред. Н.Bundgaard c. 113-191 (1991);

г) Н.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

д) Н.Bundgaard, и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

e) N.Kakeya, и др., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

ж) Т.Higuchi и V.Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, том 14; и

з) E.Roche (ред.), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является его производное амида, способное к расщеплению в условиях in vivo. Подходящие фармацевтически приемлемые амиды, образующиеся из аминогруппы, включают, например, амид, образованный с (1-10С)алканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы. Примерами кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах являются аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(1-4С)алкилпиперазин-1-илметил.

На действия соединения формулы I в условиях in vivo могут оказывать частичные влияния один или несколько метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как указывалось в настоящем изобретении ранее, также на действия соединения формулы I в условиях in vivo может оказывать влияние метаболизм предшественника соединения (пролекарства).

Получение соединений формулы I

Специалисту в данной области техники следует принять во внимание, что при осуществлении некоторых процессов/реакций, описанных в настоящем изобретении, может являться необходимым/желательным защищать любые чувствительные группы в соединениях. Примеры, когда такая защита необходима или желательна и подходящие способы защиты известны специалисту в данной области химии. Могут применяться обычные защитные группы в соответствии со стандартными способами (см., например, T.W.Green & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., John Wiley and Sons, 1999). Таким образом, если реагирующие вещества содержат, например, такие группы, как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксильная группа, может являться желательным защищать такую группу в некоторых реакциях, описанных в настоящем изобретении.

Любые защитные группы, используемые в способах, описанных в настоящем изобретении, как правило, могут быть выбраны из любых групп, описанных в литературе, или известных специалисту в данной области химии, если это является приемлемым для защиты данной группы, и могут вводиться при помощи обычных способов. Защитные группы могут быть удалены при помощи любого обычного способа, описанного в литературе или известного специалисту в области химии, если это является пригодным для удаления данной защитной группы, эти способы выбирают таким образом, чтобы удаление защитной группы сопровождалось минимальным повреждением групп, находящихся в другой части молекулы.

Конкретные примеры защитных групп приведены ниже, в которых для удобства "низший", как, например, низший алкил, означает, что такая применяемая группа предпочтительно имеет 1-4 атома углерода. Также имеется в виду, что эти примеры не являются исчерпывающими. Если в дальнейшем описываются конкретные примеры способов удаление защитных групп, то они также не являются исчерпывающими. Применение защитных групп и способы снятия защиты, которые конкретно здесь не описаны, несомненно, подпадают под объем изобретения.

Подходящей защитной группой для аминогруппы или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например, бензоил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом зависят от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например, трис(трифторацетатом) бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть отщеплена путем обработки алкиламином, например, диметиламинопропиламином, или гидразином.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например, бензоил, или арилметильная группа, например, бензил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом будут зависеть от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть отщеплена, например, при помощи гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.

Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, эстерифицированная группа, например, метильная или этильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидролиза с основанием, таким как гидроокись натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем обработки кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.

Защитные группы могут быть отщеплены на любой подходящей стадии синтеза при помощи обычных методик, хорошо известных в области химии.

В дальнейшем варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:

(а) взаимодействие соединения формулы (II)

в котором анилиновая часть может быть подходяще защищена;

с соединением формулы (III)

где R¹ имеет значения, указанные в данной заявке, в присутствии восстановителя,

и затем, при необходимости, удаления любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.

Подходящим восстановителем для способа (а) является, например, неорганическая борогидридная соль, такая как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия и водород. Восстановительное аминирование с помощью водорода необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(OH)₂/C, Pt/C, PtO₂ или Rh на окиси алюминия, и также можно осуществлять под давлением, например 1-10 бар, при температурах, например 0-150°С.

Способ (а) можно осуществлять в присутствии подходящей кислоты. Подходящей кислотой для способа (а) является кислота Бренстеда, такая как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота, паратолуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота; или кислота Льюиса формулы MQ_z, где М представляет собой металл, Q представляет собой реакционно-способную группу, такую как, например, галоген или сульфонилокси группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группа, и z находится в интервале 1-6 и значение z будет зависеть от металла М. Типичными примерами подходящих кислот Льюиса являются трифторид бора, трифторметансульфонат скандия (III), хлорид олова (VI), изопропоксид титана (IV) или хлорид цинка (II).

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем (б) взаимодействия соединения формулы (II),

где анилин может быть подходяще защищен;

с соединением формулы (IV)

в присутствии подходящего основания;

где Х представляет собой реакционно-способную группу;

и затем, при необходимости, удаления любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.

Подходящей реакционно-способной группой Х является, например, галоген или сульфонилокси группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группа.

Подходящим основанием для применения в вышеописанном способе (б) является, например, органическое аминовое основание, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин или диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия, или, например, гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, гидрокарбонат щелочно-земельного металла, такой как гидрокарбонат натрия, или алкоголят металла, такой как этоксид натрия.

Подходящей защитной группой для анилиновой части или пиперидинового кольца может быть карбамат, такой как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

Предпочтительными примерами групп R¹ являются группы, приведенные выше.

Реакции, описанные в способах (а) и (б), подходяще осуществляют в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид.

Получение исходных веществ

Получения соединения формулы II

Соединение формулы II может быть получено с помощью любого из следующих способов:

(в) Взаимодействие соединения формулы (V), где анилин может быть подходяще защищен,

где Х представляет собой реакционно-способную группу, как определено выше, с соединением формулы (VI) в присутствии подходящего основания

где М представляет собой металл, L представляет собой лиганд, целое число z равно от 0 до 3, и тетрагидропиридиновое кольцо может быть защищено; или взаимодействие соединения формулы (VII), где анилин и тетрагидропиридин могут быть подходяще защищены и М, L и z имеют значения, указанные выше,

с соединением формулы (VIII):

в присутствии подходящего основания;

где Х представляет собой реакционно-способную группу, как определено выше, и затем, при необходимости, и в любом подходящем порядке или комбинации: удаление любых защитных групп из тетрагидропиридина, и/или восстановление тетрагидропиридина до пиперидина и/или удаление любых оставшихся из присутствующих защитных групп.

Подходящей защитной группой для тетрагидропиридинового кольца является такая группа, как трет-бутоксикарбонил (также в настоящем изобретении обозначается как "ВОС") или бензилоксикарбонил. Подходящей защитной группой для анилиновой части также может быть карбамат, такой как ВОС или бензилоксикарбонил.

Подходящим основанием для способа (в) является, например, органическое аминовое основание, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидроксид калия, или, например, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, или алкоголят металла, такой как этоксид натрия.

Реакцию, определенную выше в способе (в), удобно осуществляют в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакции подходяще осуществляют при температуре в интервале, например, от 10 до 250°С, предпочтительно в интервале от 40 до 80°С.

Металлом М может быть любой металл, который известен в литературе для образования металлоорганических соединений, которые подвергаются каталитическим реакциям перекрестного связывания. Примерами подходящих металлов являются бор, олово, цинк и магний.

Подходящее значение для целого числа z зависит от металла М, но обычно находится в интервале 0-3.

Подходящими значениями для лиганда L, если он присутствует, являются, например, гидрокси, галогеновый, (1-4С)алкокси или (1-6С)алкильный лиганд, например гидрокси, бром, хлор, фтор, йод, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метальный, этильный, пропильный, изопропильный или бутильный лиганд или, где целое число z равно 2 и М представляет собой бор, два присутствующих лиганда могут быть связаны таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют кольцо. Подходяще, группа ML_z представляет собой группу формулы -BL¹L², где В представляет собой бор и L¹ и L² имеют значения, указанные для лиганда L выше. В частности, лиганды L¹ и L² могут быть связаны таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют кольцо. Например, L¹ и L² могут вместе образовывать окси-(2-4С)алкиленокси группу, например оксиэтиленокси, пинаколато (-O-С(СН₃)₂С(СН₃)₂-O-) или оксипропиленокси группу таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют циклическую сложноэфирную группу бороновой кислоты.

Подходящим катализатором для способа (в) являются, например, металлический катализатор, такой как катализатор на основе палладия (0), палладия (II), никеля (0) или никеля (II), например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид палладия (II), бромид палладия (II), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)никель (0), хлорид никеля (II), бромид никеля (II), хлорид бис(трифенилфосфин)никеля (II) или дихлор[1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II). Дополнительно, подходяще можно добавлять инициатор свободных радикалов, например, азосоединение, такое как азо(бисизобутиронитрил).

Подходяще, тетрагидропиридиновое кольцо восстанавливают до пиперидинового кольца в вышеописанном способе (в) путем гидрирования. Гидрирование необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(OH)₂/C, Pt/C, PtO₂ или Rh на окиси алюминия, и также можно осуществлять под давлением, например, 1-10 бар. Подходяще также гидрирование осуществлять в подходящей кислоте, например, бромистоводородной кислоте, соляной кислоте, лимонной кислоте, уксусной кислоте и метансульфоновой кислоте, и в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, вода, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), метанол, ацетонитрил или пропан-2-ол.

г) Взаимодействия соединения формулы (IX), где Q₁ представляет собой -ОН, -Cl, или -О^- (где представляет собой катион)

с соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя и где одна из аминогрупп соединении формулы (X) может быть защищена;

получая соединение формулы (XI)

где анилин может быть защищен;

и затем:

превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (II) путем восстановления пириндин-4-ильного кольца до пиперидин-4-ильного кольца с помощью подходящего восстановителя и/или подходящих восстанавливающих условий; и

необязательно удаление любых оставшихся из присутствующих защитных групп.

Подходящим значением для Q₁ является -О^- Na⁺ (то есть -О^- , где представляет собой Na⁺).

Подходяще, одна из аминогрупп соединения формулы (X) защищена с помощью подходящей аминозащитной группы, как определено в данной заявке выше, такой как ВОС группа.

Подходяще, анилин защищают с помощью аминозащитной группы, как определено в данной заявке выше, такой как ВОС группа, в соединении формулы (XI).

Для реакции соединений IX и Х можно использовать любой подходящий растворитель, такой как растворители, описанные ранее.

Соединение формулы (XI) превращают в соединение формулы (II) с помощью подходящего восстановителя и/или подходящих восстанавливающих условий. Подходящим способом является гидрирование. Гидрирование необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(ОН)₂/С, Pt/C, PtO₂ или Rh на окиси алюминия, и его можно осуществлять под давлением, например, 1-10 бар. Гидрирование подходяще также осуществлять в присутствии подходящей кислоты, например, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, и в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, вода, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), метанол, ацетонитрил или пропан-2-ол.

Подходящий способ получения соединения формулы (XI) включает превращение соединения (IX) в реакционно-способное производное карбоновой кислоты (которое может быть получено in situ и его выделение не является обязательным), с последующим взаимодействием с соединением формулы (X).

Подходящим реакционно-способным производным карбоновой кислоты является, например, ацилгалогенид, например, ацилхлорид, образованный путем взаимодействия кислоты и хлорангидрида кислоты, например, тионилхлорид; смешанный ангидрид, например, образованный путем взаимодействия кислоты и хлороформиата, такого как изобутилхлороформиат; активированный сложный эфир; продукт реакции кислоты и карбодиимида, такой как дициклогексилкарбодиимид; или продукт реакции кислоты с хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазинил-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), или продукт реакции кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI).

Соединения фо