Комбинации терапевтических агентов для лечения рака

Комбинации терапевтических агентов для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей микротубулярный активный агент и один или несколько фармацевтически активных агентов; фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации; способам лечения, включающим указанную комбинацию; способам получения указанной комбинации и к коммерческой упаковке, содержащей указанную комбинацию.

Уровень техники

Рак все еще сохраняет основную неудовлетворенную потребность в медицине. Первичным лечением заболевания часто является хирургическое вмешательство, облучение или комбинация, но часто встречается рецидивное (метастатическое) состояние. Химиотерапевтические способы лечения для большинства видов рака обычно не являются исправляющими, а только останавливающими развитие заболевания. Эпотилоны проявляют широкий ряд биологических активностей, особенно в качестве микротубулярного активного агента. Также известно, что различные комбинации активных ингредиентов могут повышать противоопухолевое поведение. Следовательно, в настоящее время существует потребность в новых комбинациях производных эпотилона, особенно эпотилона В.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинации, которая включает:

(а) микротубулярный активный агент и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим:

(а) микротубулярный активный агент;

(б) фармацевтически активный агент и

(в) фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к коммерческой упаковке или продукту, включающему:

(а) фармацевтический состав микротубулярного активного агента и

(б) фармацевтический состав фармацевтически активного агента для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения.

Компоненты комбинации (а) и (б) могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах. Единичная дозированная форма также может представлять собой фиксированную комбинацию.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые связаны или запускаются постоянным ангиогенезом у млекопитающего, конкретно человека, с помощью комбинации, включающей:

(а) микротубулярный активный агент и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации эпотилона В и 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, 3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-(9CI) в клетках А549.

На Фиг.2 показан синергизм для каждого значения дозы по сравнению с моделью аддитивности Луи для комбинации эпотилона В и 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, 3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-(9CI) в клетках А549.

На Фиг.3 показан контур изоболограммы при 30% ингибировании для комбинации эпотилона В и 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, 3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-(9CI) в клетках А549.

Подробное описание изобретения

I. Микротубулярный активный агент

Термин "микротубулярный активный агент" относится к микротубулярным стабилизирующим и микротубулярным дестабилизирующим агентам и к соединениям, которые действуют путем разрушения микротубулярной сетки, которая является существенной для митотической и межфазной клеточной функции. Примеры микротубулярного связывающего агента включают, но не ограничиваются ими, сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; винорелбин; доцетаксель; паклитаксель; винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или его производное. Эпотилоны, особенно эпотилоны А и В, представляют собой класс микротубулярных стабилизирующих цитотоксических агентов (см. публикации Gerth, K. и др., J. Antibiot., 1996, 49, сс.560-3, или Hoefle и др., DE 4138042), например, формулы

где R представляет собой водород (эпотилон А) или метил (эпотилон В).

II. Фармацевтически активные агенты

Термин "фармацевтически активные агенты" покрывает многочисленные фармацевтически активные агенты, имеющие различные механизмы действия. Комбинации некоторых из них с микротубулярными активными агентами могут приводить к улучшениям при раковой терапии. Обычно фармацевтически активные агенты классифицируют в соответствии с механизмом действия. Многие из доступных агентов являются антиметаболитами развития путей различных опухолей или реагируют с ДНК опухолевых клеток. Существуют также агенты, которые ингибируют ферменты, такие как топоизомераза I и топоизомераза II, или которые являются антимиотическими агентами.

Под термином "фармацевтически активный агент" особенно подразумевается любой фармацевтически активный агент, отличный от микротубулярных активных агентов. Он включает, но не ограничиваясь ими:

I. ингибитор аденозинкиназы;

II. адъювант;

III. антагонист коры надпочечников;

IV. ингибитор пути АКТ;

V. алкилирующий агент;

VI. ингибитор ангиогенеза;

VII. антиандроген;

VIII. антиэстроген;

IX. агент против гиперкальциемии;

X. антиметаболит;

XI. индуктор апоптоза;

XII. ингибитор киназы аврора;

XIII. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);

XIV. ингибитор кальциневрина;

XV. ингибитор киназы СаМ II;

XVI. ингибитор тирозинфосфатазы CD45;

XVII. ингибитор фосфатазы CDC25;

XVIII. ингибитор киназы СНК;

XIX. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;

XX. ингибитор циклооксигеназы;

XXI. ингибитор киназы cRAF;

XXII. ингибитор циклин-зависимой киназы;

XXIII. ингибитор цистеинпротеазы;

XXIV. интеркалятор ДНК;

XXV. разрушитель цепи ДНК;

XXVI. ингибитор лигазы Е3;

XXVII. эндокринный гормон;

XXVIII. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;

XXIX. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;

XXX. ингибитор фарнезилтрансферазы;

XXXI. ингибитор киназы Flk-1;

XXXII. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);

XXXIII. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);

XXXIV. ингибитор HSP90;

XXXV. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);

XXXVI. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;

XXXVII. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);

XXXVIII. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);

XXXIX. ингибитор MDM2;

XL. ингибитор МЕК;

XLI. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);

XLII. ингибитор тирозинкиназы NGFR;

XLIII. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;

XLIV. ингибитор тирозинкиназы р56;

XLV. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;

XLVI. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;

XLVII. ингибитор фосфатазы;

XLVIII. платиновый агент;

XLIX. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;

L. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;

LI. ингибитор синтеза полиамина;

LII. ингибитор протеосомы;

LIII. ингибитор РТР1В;

LIV. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;

LV. ретиноид;

LVI. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;

LVII. ингибитор серин/треонинкиназы;

LVIII. ингибитор биосинтеза стерола;

LIX. ингибитор топоизомеразы;

LX. ингибитор тирозинкиназы VEGFR.

Термин "ингибитор аденозинкиназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует метаболизм нуклеооснования, нуклеозида, нуклеотида и нуклеиновой кислоты. Пример ингибитора аденозинкиназы включает, но не ограничивается ими, 5-лодотуберцидин, который также известен как 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, 5-йод-7-β-D-рибофуранозил-(9CI).

Термин "адъювант", как здесь используется, обозначает соединение, которое усиливает связывание 5-FU-TS, а также соединение, которое связывает, понижает или ингибирует щелочную фосфатазу. Примеры адъюванта включают, но не ограничиваются ими, лейковорин и левамизол.

Термин "антагонист коры надпочечников", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность коры надпочечников и изменяет периферийный механизм кортикостероидов, что приводит к снижению 17-гидроксикортикостероидов. Пример антагониста коры надпочечников включает, но не ограничивается им, митотан.

Термин " ингибитор пути АКТ", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует клеточную пролиферацию. Akt, также известный как протеинкиназа В (РКВ), серин/треонинкиназа, является основным ферментом в некоторых путях передачи сигнала, участвующих в диабете. Принципиальной ролью Akt в клетке является облегчение опосредованного фактором роста клеточного выживания и блокирование апоптозной гибели клеток. Мишень ингибитора пути АКТ включает, но не ограничивается им, Pi3K/AKT. Примеры ингибитора пути АКТ, включают, но не ограничиваются ими, дегуелин, который также известен как 3Н-бис[1]бензопирано[3,4-b:6',5'-е]пиран-7(7аН)-он, 13, 13а-дигидро-9,10-диметокси-3,3-диметил-, (7aS, 13aS)-(9Cl), и трцирибин, также известный как 1,4,5,6,8-пентаазааценафтилен-3-амин, 1,5-дигидро-5-метил-1-β-D-рибофуранозил-(9CI).

Термин "алкилирующий агент", как здесь используется, относится к соединению, которое вызывает алкилирование ДНК и приводит к поломке молекул ДНК, а также к перекрестному сшиванию двойной цепочки, тем самым препятствуя репликации ДНК и транскрипции РНК. Примеры алкилирующего агента включают, но не ограничиваются ими, хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин, ломустин, прокарбазин, тиотепа, мелфалан, темозоломид (TEMODAR), кармустин, ифосфамид, митомицин, алтретамин, бусульфан, гидрохлорид махлорэтамина, нитрозомочевина (BCNU или глиадель), стрептозоцин и эстрамустин. Циклофосфамид может вводиться, например, в производимой форме, например, под товарным знаком CYCLOSTIN; и ифосфамид как HOLOXAN.

Термин "ингибитор ангиогенеза", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует образование новых кровеносных сосудов. Мишени ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, метионинаминопептидаза-2 (MetAP-2), макрофаговый воспалительный белок-1 (MIP-1 alpha), CCL5, TGF-бета, липоксигеназа, циклооксигеназа и топоизомераза. Косвенные мишени ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, р21, р53, CDK2 и синтез коллагена. Примеры ингибитора ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, фумагиллин, известный как 2,4,6,8-декатетраендионовая кислота, моно[(3R,4S,5S,6R)-5-метокси-4-[(2R,3R)-2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2.5]окт-6-иловый] эфир, (2Е,4Е,6Е,8Е)-(9CI); шиконин, известный как 1,4-нафталендион, 5,8-дигидрокси-2-[(1R)-1-гидрокси-4-метил-3-пентенил]-(9CI); траниласт, также известный как бензойная кислота, 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]амино]-(9CI); урсоловая кислота; сурамин и талидомид.

Термин "антиандроген", как здесь используется, относится к соединению, которое блокирует действие андрогенов надпочечников и яичек, которое стимулирует рост нормальных и злокачественных тканей простаты. Примеры антиандрогена включают, но не ограничиваются ими, нилутамид; бикалутамид (CASODEX), который может быть получен, например, как описано в патенте US 4636505.

Термин "антиэстроген", как здесь используется, относится к соединению, которое антагонизирует действие эстрогенов на уровне рецептора эстрогена. Примеры антиэстрогена включают, но не ограничиваются ими, торемифен; летрозол; тестолактон; анастрозол; бикалутамид; флутамид; цитрат тамоксифена; экземестан; фулестрант; тамоксифен; фулвестрант; ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может вводиться в выпускаемой форме, например, NOLVADEX; гидрохлорид ралоксифена выпускается под товарным знаком EVISTA. Фулвестрант может быть получен, как описано в патенте US 4659516, и выпускается под товарным знаком FASLODEX. Комбинация по изобретению, включающая фармацевтически активный агент, который представляет собой антиэстроген, конкретно полезна для лечения опухолей, позитивных к эстрогеновому рецептору, например опухолей груди.

Термин "агент против гиперкальциемии", как здесь используется, обозначает соединения, которые используются для лечения гиперкальциемии. Примеры агента против гиперкальциемии включают, но не ограничиваются ими, гидрат нитрата галлия (III) и памидронат динатрия.

Термин "антиметаболит", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует или нарушает синтез ДНК, что приводит к гибели клеток. Примеры антиметаболита включают, но не ограничиваются ими, 6-меркаптопурин; цитарабин; флударабин; флексуридин; фторурацил; капецитабин; ралтитрексед; метотрексат; кладрибин; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; тиогуанин; гидроксимочевину; деметилирующие ДНК агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин; эдатрексат; и антагонисты фолиевой кислоты, такой как, но не ограничиваясь им, пеметрексед. Капецитабин может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком XELODA; гемцитабин как GEMZAR.

Термин "индуктор апоптоза", как здесь используется, относится к соединению, которое индуцирует ряд нормальных реакций в клетках, что приводит к их гибели. Индуктор апоптоза настоящего изобретения может селективно индуцировать Х-связанный ингибитор апоптоза белка XIAP млекопитающего. Индуктор апоптоза настоящего изобретения может дисрегулировать BCL-xL. Примеры индуктора апоптоза включают, но не ограничиваются ими, этанол, 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]-(9CI); гамбогиевую кислоту; эмбелин, также известный как 2,5-циклогексадиен-1,4-дион, 2,5-дигидрокси-3-ундецил-(9CI) и триоксид арсения.

Термин "ингибитор киназы аврора", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует последние стадии клеточного цикла от точки G2/M всего пути вплоть до митотической точки и позднего митоза. Пример ингибитора киназы аврора включает, но не ограничивается им, бинуклеин 2, также известный как метанимидамид, N'-[l-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циано-1Н-пиразол-5-ил]-N,N-диметил-(9CI).

Термин "ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует развитие В-клеток человека и мыши. Пример ингибитора ВТК включает, но не ограничивается им, терревую кислоту.

Термин "ингибитор кальциневрина", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует Т-клеточную активацию. Мишень ингибитора кальциневрина включает протеинфосфатазу 2В. Примеры ингибитора кальциневрина включают, но не ограничиваются ими, циперметрин, также известный как циклопропанкарбоновая кислота, 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциано(3-феноксифенил)метиловый эфир (9CI); дельтаметрин, также известный как циклопропанкарбоновая кислота, 3-(2,2-дибромэтенил)-2,2-диметил-(S)-циано(3-феноксифенил)метиловый эфир, (1R,3R)-(9CI); фенвалерат, также известный как бензолуксусная кислота, 4-хлор-α-(1-метилэтил)-, циано(3-феноксифенил)метиловый эфир (9CI), и тирфостин 8.

Термин "ингибитор киназы СаМ II", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует киназу СаМ. Киназа СаМ составляет семейство структурно близких ферментов, которые включают киназу фосфорилазу, киназу легкой цепи миозина и киназы СаМ I-IV. Киназа СаМ II, один из хорошо исследованных многофункциональных ферментов, обнаружен в высоких концентрациях в неврональных синапсах, и в некоторых областях головного мозга он может составлять до 2% общего содержания белка. Активация киназы СаМ II связана с памятью и процессами обучения в нервной системе позвоночных. Мишени ингибитора киназы СаМ II включают киназу СаМ II. Примеры ингибитора киназы СаМ II включают, но не ограничиваются ими, 5-изохинолинсульфоновую кислоту, 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир (9CI) и бензолсульфонамид, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9CI).

Термин "ингибитор тирозинфосфатазы CD45", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует дефосфорилирование регулирующих pTyr остатков в Src-семействе протеинтирозинкиназ, которые служат для лечения различных воспалительных и иммунных нарушений. Пример ингибитора тирозинфосфатазы CD45 включает, но не ограничивается им, фосфоновую кислоту, [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]-(9CI).

Термин "ингибитор фосфатазы CDC25", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхэкспрессию дефосфорилатциклин-зависимых киназ в опухолях. Пример ингибитора фосфатазы CDC25 включает 1,4-нафталендион, 2,3-бис[(2-гидроксиэтил)тио]-(9CI).

Термин "ингибитор киназы СНК", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхэкспрессию антиапоптозного белка Bcl-2. Мишенями ингибитора киназы CHK являются CHK1 и/или CHK2. Пример ингибитора киназы CHK включает, но не ограничивается им, дебромгимениалдизин.

Примеры "контролирующего агента для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов" включают, но не ограничиваются ими, дайдзеин, также известный как 4Н-1-бензопиран-4-он, 7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-(9CI); изооломоуцин и тирфостин 1.

Термин "ингибитор циклооксигеназы", как здесь используется, включает, но не ограничивается им, например, ингибиторы Сох-2. Термин "ингибитор СОХ-2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует фермент сох-2 (циклооксигеназа-2). Примеры ингибитора СОХ-2, включают, но не ограничиваются ими, 1H-индол-3-ацетамид, 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-(9CI); 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (CELEBREX), рофекоксиб (VIOXX), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб и целекоксиб.

Термин "ингибитор киназы cRAF", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует сверхрегулирование Е-селектина и васкулярной адгезионной молекулы-1, индуцируемой TNF. Киназы Raf играют важную роль в качестве внеклеточных сигнал-регулирующих киназ в клеточной дифференциации, пролиферации и апоптозе. Мишень ингибитора киназы cRAF включает, но не ограничивается, RAF1. Примеры ингибитора киназы cRAF включают, но не ограничиваются ими, 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он и бензамид, 3-(диметиламино)-N[[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9CI).

Термин "ингибитор циклин-зависимой киназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует циклин-зависимую киназу, которая играет роль в регулировании клеточного цикла млекопитающего. Прогрессия клеточного цикла регулируется рядом последовательных реакций, которые включают активацию и последующую инактивацию циклин-зависимых киназ (Cdk) и циклинов. Cdk представляют собой группу серин/треонинкиназ, которые образуют активные гетеродимерные комплексы путем связывания с их регулирующими субъединицами, циклинами. Примеры мишеней ингибитора циклин-зависимой киназы включают, но не ограничиваются ими, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta и ERK. Примеры ингибитора циклин-зависимой киназы включают, но не ограничиваются ими, N9-изопропилоломоуцин; оломоуцин; пурваланол В, также известный как бензойная кислота, 2-хлор-4-[[2-[[(1H)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-(9CI); роасковитин; индирубин, также известный как 2Н-индол-2-он, 3-(1,3-дигидро-3-оксо-2Н-индол-2-илиден)-1,3-дигидро-(9CI); кенпауллон, также известный как индоло[3,2-d][1]бензазепин-6(5Н)-он, 9-бром-7,12-дигидро-(9CI); пурваланол А, также известный как 1-бутанол, 2-[[6-[(3-хлорфенил)амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-2-ил]амино]-3-метил-(2R)-(9CI) и индирубин-3'-монооксим.

Термин "ингибитор цистеинпротеазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует цистеинпротеазу, которая играет существенную роль в клеточном перевороте и апоптозе млекопитающего. Пример ингибитора цистеинпротеазы включает, но не ограничивается им, 4-морфолинкарбоксамид, N-[-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-(9CI).

Термин "интеркалятор ДНК", как здесь используется, относится к соединению, которое связывается с ДНК и ингибирует ДНК, РНК и синтез белка. Примеры интеркалятора ДНК включают, но не ограничиваются ими, пликамицин и дактиномицин.

Термин "разрушитель цепи ДНК", как здесь используется, относится к соединению, которое вызывает расщепление цепи ДНК и приводит к ингибированию синтеза ДНК, ингибированию РНК и синтеза белка. Пример разрушителя цепи ДНК включает, но не ограничивается им, блеомицин.

Термин "ингибитор лигазы Е3", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует лигазу Е3, которая ингибирует перенос цепей убихитина в белках, помечая их для дегидратации в протеасоме. Пример ингибитора лигазы Е3 включает, но не ограничивается им, N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид.

Термин "эндокринный гормон", как здесь используется, относится к соединению, которое, действуя главным образом на питуитарную железу, вызывает подавление гормонов у особей мужского пола, результирующим эффектом является снижение тестостерона до уровней кастрации. У особей женского пола ингибируется синтез в яичниках эстрогена и андрогена. Пример эндокринного гормона включает, но не ограничивается им, леупролид и ацетат мегестрола.

Термин "соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность рецепторных тирозинкиназ семейства эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 как гомо- или гетеродимеры), такие как соединения, которые связывают, понижают или ингибируют активность семейства рецептора эпидермального фактора роста, особенно соединения, белки или антитела, которые ингибируют члены семейства рецептора тирозинкиназы EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с EGF или EGF-родственными лигандами, и представляют собой конкретно соединения, белки или моноклональные антитела, в общем и конкретно описанные в международной заявке WO 97/02266, например соединения из патентов ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и особенно WO 96/30347, например соединение, известное как CP 358774, WO 96/33980, например соединение ZD 1839; и WO 95/03283, например соединение ZM 105180, например трастузумаб (HERCEPTIN^®), цетуксимаб, иресса, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, Е1,1, Е2,4, Е2,5, Е6,2, Е6,4, Е2,11, Е6,3 или Е7,6,3, и 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидиновые производные, которые описаны в международной заявке WO 03/013541, эрлотиниб и гефитиниб. Эрлотиниб может вводиться в выпускаемой форме, например, под товарным знаком TARCEVA, и гефитиниб как IRESSA, человеческие моноклональные антитела против рецептора эпидермального фактора роста, включая ABX-EGFR. Мишени ингибитора киназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, гуанилинциклазу (GC-C) и HER2. Другие примеры ингибитора киназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, тирфостин 23, тирфостин 25, тирфостин 47, тирфостин 51 и тирфостин AG 825. Мишени ингибитора тирозинкиназы EGFR включают EGFR, РТК и тубулин. Другие примеры ингибитора тирозинкиназы EGFR включают, но не ограничиваются ими, 2-пропенамид, 2-циано-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-(2Е)-(9CI); тирфостин Ag 1478; лавендустин А и 3-пиридинацетонитрил, α-[(3,5-дихлорфенил)метилен]-(αZ)-(9CI). Пример ингибитора тирозинкиназы EGFR, PDGFR включает, но не ограничивается им, тирфостин 46.

Термин "ингибитор фарнезилтрансферазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует белок Ras, который является обычно ненормально активным при раке. Мишень ингибитора фарнезилтрансферазы включает, но не ограничивается им, RAS. Примеры ингибитора фарнезилтрансферазы включают, но не ограничиваются ими, а-гидроксифарнезилфосфоновую кислоту; бутановую кислоту, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)-1-метилэтиловый эфир (2S)-(9cl) и манумицин А.

Термин "ингибитор киназы Flk-1”, как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность Flk-1 тирозинкиназы. Мишень ингибитора киназы Flk-1 включает, но не ограничивается им, KDR. Пример ингибитора киназы Flk-1 включает, но не ограничивается им, 2-пропенамид, 2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-(2Е)-(9ClI).

Термин "ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3)”, как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует гликогенсинтазакиназу-3 (GSK3). Гликогенсинтазакиназа-3 (GSK-3; тау-протеинкиназа I), высококонсервативная, повсеместно экспрессируемая серин/треонинпротеинкиназа, участвует в каскадах передачи сигнала множественных клеточных процессов. Это протеинкиназа, которая, как было показано, участвует в регулировании различных клеточных функций, включая синтез белка, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию, микротубулярную сборку/разборку и апоптоз. Пример ингибитора GSK3 включает, но не ограничивается им, индирубин-3'-монооксим.

Термин "ингибитор гистондеацетилазы (HDAC)", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует гистондеацетилазу и которое обладает антипролиферативной активностью. Он включает, но не ограничивается им, соединения, описанные в международной заявке WO 02/22577, особенно N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Он также включает субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA); пиридин-3-илметиловый эфир [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и ее производные; бутановую кислоту, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин, апицидин, депсипептид; депудецин и трапоксин. Другие примеры включают депудецин; НС токсин, также известный как цикло[L-аланил-D-аланил-(αS,2S)-α-амино-η-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI); фенилбутират натрия, субероил бис-гидроксамовая кислота и трихостатин А.

Термин "ингибитор HSP90", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует внутреннюю активность АТФазы HSP90; разрушает, связывает, понижает или ингибирует белки HSP90 через убихитинпротеосомы. Потенциальные косвенные мишени ингибитора HSP90 включают FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 и/или NQ01*2. Соединения связывающие, понижающие или ингибирующие внутреннюю активность АТФазы HSP90 особенно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность АТФазы HSP90, например 17-аллиламино,17-дезметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие аналогичные гелданамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC. Другие примеры ингибитора HSP90 включают гелданамицин,17-дезметокси-17-(2-пропениламино)-(9CI) и гелданамицин.

Термин "ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует NF-каппаВ. Пример ингибитора IKK включает, но не ограничивается им, 2-пропеннитрил, 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(2Е)-(9CI).

Термин "ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина", как здесь используется, относится к соединению, которое модулирует активности фосфатидилинозитол 3-киназы, микротубулярного белка и киназ S6. Пример ингибитора тирозинкиназы рецептора инсулина включает, но не ограничивается им, гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновую кислоту.

Термин "ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует Jun N-терминальную киназу. Jun N-терминальная киназа (JNK), сериннаправленная протеинкиназа, участвует в фосфорилировании и активации с-Jun и ATF2 и играет существенную роль в метаболизме, росте, клеточной дифференциации и апоптозе. Мишень для ингибитора киназы JNK включает, но не ограничивается им, DNMT. Примеры ингибитора киназы JNK включают, но не ограничиваются ими, пиразолантрон и/или эпигаллокатехингаллат.

Термин "ингибитор киназы митогенактивированного белка (MAP)", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует митогенактивированный белок. Киназы митогенактивированного белка (MAP) представляют собой группу белковых серин/треонинкиназ, которые активируются в ответ на различное внеклеточное стимулирование и медиируют передачу сигнала от клеточной поверхности к ядру. Они регулируют некоторые физиологические и патологические клеточные феномены, включая воспаление, апоптозную гибель клеток, онкогенную трансформацию, инвазию опухолевых клеток и метастазов. Пример ингибитора киназы MAP включает, но не ограничивается им, бензолсульфонамид, N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-(9CI).

Термин "ингибитор MDM2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует взаимодействие MDM2 и подавляющего опухоль вещества р53. Пример ингибитора MDM2 включает, но не ограничивается им, транс-4-йод, 4'-боранилхалкон.

Термин "ингибитор MEK", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует активность киназы MAP, MEK. Мишень ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, ERK. Косвенная мишень ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, циклин D1. Пример ингибитора МЕК включает, но не ограничивается им, бутандинитрил, бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен]-(9CI).

Термин "ингибитор ММР", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует класс фермента протеазы, который селективно катализирует гидролиз полипептидных связей, включая ферменты ММР-2 и ММР-9, которые участвуют в промотировании потери структуры ткани вокруг опухолей и облегчает рост опухоли, ангиогенез и метастазов. Мишень ингибитора ММР включает, но не ограничивается ею, полипептиддеформилазу. Пример ингибитора ММР включают, но не ограничиваются ими, актинонин, также известный как бутандиамид, N4-гидрокси-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-2-пентил-(2R)-(9CI); эпигаллокатехингаллат; коллагеновые ингибиторы, содержащие пептидомиметики и непептидомиметики; производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор пептидомиметика батимастат и его перорально-доступный аналог маримастат, приномастат, метастат, неовастат, таномастат, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

Термин "ингибитор тирозинкиназы NGFR", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует зависимое от фактора роста нерва p140^c-trk фосфорилирование тирозина. Мишени ингибитора тирозинкиназы NGFR включают, но не ограничиваются ими, HER2, FLK1, FAK, TrkA и/или TrkC. Косвенная мишень ингибирует экспрессию RAF1. Пример ингибитора тирозинкиназы NGFR включает, но не ограничивается им, тирфостин AG 879.

Термин "ингибитор киназы р38 MAP", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует р38-МАРК, которая является членом семейства МАРК. Членом семейства МАРК является серин/треонинкиназа, активируемая фосфорилированием остатков тирозина и треонина. Эта киназа фосфорилируется и активируется многочисленными клеточными стрессами и воспалительными стимулированиями, участвуя в регулировании важных клеточных откликов, таких как апоптоз и воспалительные реакции. Пример ингибитора киназы р38 MAP включает, но не ограничивается им, фенол, 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил]-(9CI). Пример ингибитора киназы SAPK2/p38 включает, но не ограничивается им, бензамид, 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-(9CI).

Термин "ингибитор тирозинкиназы р56", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует тирозинкиназу р56, которая является ферментом, который принадлежит к лимфоид-специфичному src семейству тирозинкиназы, критическому для Т-клеточного развития и активации. Мишень ингибитора тирозинкиназы р5б включает, но не ограничивается им, Lck. Lck связан с цитоплазматическими доменами CD4, CD8 и бета-цепью рецептора IL-2, и, как полагают, участвует в ранних стадиях TCR-медиируемой Т-клеточной активации. Примеры ингибитора тирозинкиназы р56 включают, но не ограничиваются ими, дамнакантал, также известный как 2-антраценкарбоксальдегид, 9,10-дигидро-3-гидрокси-1 метокси-9,10-диоксо-(9CI) и/или тирфостин 46.

Термин "ингибитор тирозинкиназы PDGFR", как здесь используется, относится к соединениям, связывающим, понижающим или ингибирующим активность C-kit рецепторных тирозинкиназ (члена семейства PDGFR), таким как соединения, которые связывают, понижают или ингибируют активность семейства c-Kit рецепторной тирозинкиназы, особенно соединениям, которые ингибируют рецептор c-Kit. PDGF играет центральную роль в регулировании клеточной пролиферации, хемотаксисе и выживаемости в нормальных клетках, а также в различных заболеваниях, таких как рак, атеросклероз и фиброзная болезнь. Семейство PDGF состоит из димерных изоформ (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC и PDGF-DD), которые оказывают свои клеточные действия путем дифференциального связывания с двумя рецепторными тирозинкиназами. PDGFR-α и PDGFR-β имеют молекулярные массы ~170 и 180 кДа соответственно. Примеры мишеней ингибитора тирозинкиназы PDGFR включают, но не ограничиваются ими, PDGFR, FLT3 и/или c-KIT. Примеры ингибитора тирозинкиназы PDGFR включают, но не ограничиваются ими, тирфостин AG 1296; тирфостин 9; 1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрил, 2-амино-4-(1H-индол-5-ил)-(9CI); иматиниб и IRESSA.

Термин "ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует 3-киназу PI. Активность PI 3-киназы, как было показано, повышается в ответ на ряд гормональных стимулов и стимулов фактора роста, включая инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор и фактор роста гепатоцитов, и участвует в процессах, связанных с клеточным ростом и трансформацией. Пример мишени для ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы включает, но не ограничивается им, Pi3K. Примеры ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы включают, но не ограничиваются ими, вортманнин, также известный как 3Н-фуро[4,3,2-de]индено[4,5-h]-2-бензопиран-3,6,9-трион, 11-(ацетилокси)-1,6b,7,8,9а,10,11,11b-октагидро-1-(метоксиметил)-9a,11b-диметил-(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9CI); 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-он и/или дигидрат кверцетина.

Термин "ингибитор фосфатазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует фосфатазу. Фосфатазы удаляют фосфорильную группу и возвращают белок в его первоначальное дефосфорилированное состояние. Следовательно, цикл фосфорилирование - дефосфорилирование может считаться как молекулярный выключатель "вкл-выкл". Примеры ингибитора фосфатазы включают, но не ограничиваются ими, кантаридиновую кислоту; кантаридин и L-лейцинамид, N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L-α-глутамил-(Е)-(9CI).

Термин "платиновый агент", как здесь используется, относится к соединению, которое содержит платину и ингибирует синтез ДНК путем образования межцепочечного и внутрицепочечного поперечного сшивания молекул ДНК. Примеры платинового агента включают, но не ограничиваются ими, карбоплатин; цисплатин; оксалиплатин; цисплатин; сатраплатин и платиновые агенты, такие как ZD0473. Карбоплатин может вводиться, например, в выпускаемой форме, например, под товарным знаком CARBOPLAT; и оксалиплатин как ELOXATIN.

Термин "ингибитор протеинфосфатазы", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинфосфатазу. Термин "ингибитор РР1 или РР2", как здесь используется, относится к соединению, которое связывает, понижает или ингибирует протеинфосфатазы Ser/Thr. Фосфатазы типа I, которые включают РР1, могут ингибироваться двумя устойчивыми к нагреву белками, известными как ингибитор-1 (I-1) и ингибитор-2 (I-2). Они предпочтительно дефосфорилируют α-субъединицу фосфорилазакиназы. Фосфатазы типа II подразделяются на самостоятельно активные (РР2А), Са²⁺ - зависимые (РР2В) и Mg²⁺ - зависимые (РР2С) классы фосфатаз. Примеры ингибитора РР1 и РР2А включают, но не ограничиваются ими, кантаридиновую кисл