Производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора

Производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к соединениям циклопропиламина, композициям, содержащим такие соединения, способам получения указанных соединений и способам лечения состояний и нарушений с использованием таких соединений и композиций.

Описание родственной технологии

Гистамин является хорошо известным модулятором нейронной активности. В литературе сообщается, по меньшей мере, о четырех типах гистаминовых рецепторов, обычно обозначаемых как гистамин-1, гистамин-2, гистамин-3 и гистамин-4. Полагают, что класс гистаминовых рецепторов, известных как 3-гистаминовые рецепторы, играет некоторую роль в нейротрансмиссии в центральной нервной системе.

Гистамин-3 рецептор (H₃) впервые был охарактеризован фармакологически на гистаминергических нервных терминалах (Nature, 302: 832-837 (1983)), где он регулирует высвобождение нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и периферических органах, в частности легких, сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечном тракте. Считается, что H₃-рецепторы расположены пресинаптически в гистаминергических нервных окончаниях и также в нейронах, обладающих другой активностью, например адренергической, холинергической, серотонинергической и дофаминергической активностью. Существование H₃-рецепторов подтверждается развитием селективных агонистов и антагонистов H₃-рецепторов ((Nature, 327: 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H₃ Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)). Активность на H₃-рецепторах можно модифицировать или регулировать посредством введения лигандов H₃-рецепторов. Лиганды могут демонстрировать антагонистическую, обратную агонистическую, агонистическую или частичную агонистическую активность. Например, H₃-рецепторы связаны с состояниями и нарушениями, относящимися к памяти и процессам познания, неврологическим процессам, сердечно-сосудистой функции и регуляции сахара в крови среди прочих системных активностей. Хотя существуют различные классы соединений, демонстрирующих активность по модулированию H₃-рецепторов, было бы полезно получить дополнительные соединения, демонстрирующие активность на H₃-рецепторах, которые можно было бы включать в фармацевтические композиции, полезные для терапевтических способов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к циклопропиламинам и, более конкретно, бициклически- и трициклически-замещенным производным циклопропиламина. Таким образом, один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I):

или их фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству,

где один из R₁ и R₂ обозначает группу формулы -L₂-R_6a-L₃-R_6b; другой из R₁ и R₂ выбран из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси;

R₃, R_3a и R_3b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, трифторалкила, трифторалкокси, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси;

R₄ и R₅ каждый независимо выбран из алкила, фторалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила и циклоалкила, или R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы:

или

R₇, R₈, R₉ и R₁₀ в каждом случае каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, фторалкила, циклоалкила и алкила;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, алкила и фторалкила;

R_6a выбран из (5-6)-членного гетероарильного цикла, цианофенила, (8-12)-членного бициклического гетероарильного цикла и (4-12)-членной гетероциклической системы;

R_6b выбран из атома водорода, (5-6)-членного гетероарильного цикла, арильного цикла, (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы и (4-12)-членной гетероциклической системы;

Q выбран из O и S;

L обозначает -[C(R₁₆)(R₁₇)]_k;

L₂ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(алкил)-;

L₃ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(R₁₅)-;

R₁₅ выбран из атома водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила, амидо и формила;

R₁₆ и R₁₇ в каждом случае независимо выбраны из атома водорода и алкила;

R_x и R_y в каждом случае независимо выбраны из атома водорода, гидрокси, алкила, алкокси, алкиламино, фтора и диалкиламино;

k равно 1, 2 или 3; и

m равно целому числу от 1 до 5.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. Такие композиции можно вводить согласно способу по изобретению обычно как часть терапевтической схемы с целью лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с активностью H₃-рецепторов.

Еще один аспект изобретения относится к способу селективного модулирования активности H₃-рецепторов. Способ полезен для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с модулированием H₃-рецепторов у млекопитающих. Более конкретно, способ полезен для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с памятью и процессами познания, неврологическими процессами, сердечно-сосудистой функцией и массой тела. Следовательно, соединения и композиции по изобретению полезны в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, модулируемых H₃-рецепторами.

Рассматриваются также способы получения соединений по изобретению.

Здесь далее описаны соединения, композиции, содержащие данные соединения, способы получения данных соединений и способы лечения или профилактики состояний и нарушений посредством введения данных соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Некоторые термины, которые использованы в описании, предполагаются для обозначения следующих определений, как подробно описано ниже.

Используемый здесь термин "ацил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры ацила включают, но не ограничены этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Используемый здесь термин "ацилокси" обозначает ацильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничены этим, ацетилокси, пропионилокси и изобутирилокси.

Используемый здесь термин "алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образуемую при удалении двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничены этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Используемый здесь термин "алкокси" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничены этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Используемый здесь термин "алкоксиалкокси" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через другую алкоксигруппу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксиалкоксигрупп включают, но не ограничены этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Используемый здесь термин "алкоксиалкил" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничены этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Используемый здесь термин "алкоксикарбонил обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничены этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Используемый здесь термин "алкоксиимино" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через иминогруппу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксииминогрупп включают, но не ограничены этим, этокси(имино)метил и метокси(имино)метил.

Используемый здесь термин "алкоксисульфонил" обозначает алкоксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничены этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничены этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Используемый здесь термин "алкиламино" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через группу NH. Типичные примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничены этим, метиламино, этиламино, изопропиламино и бутиламино.

Используемый здесь термин "алкилкарбонил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничены этим, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и подобные.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, производную линейного или разветвленного углеводорода, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничены этим, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Используемый здесь термин "алкилсульфонил" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничены этим, метилсульфонил и этилсульфонил.

Используемый здесь термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничены этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Используемый здесь термин "амидо" обозначает амино, алкиламино или диалкиламиногруппу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры амидогрупп включают, но не ограничены этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.

Используемый здесь термин "амино" обозначает группу -NH₂.

Используемый здесь термин "арил" обозначает моноциклическую углеводородную ароматическую циклическую систему. Типичные примеры арила включают, но не ограничены этим, фенил.

Арильные группы по данному изобретению являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкинила, амидо, карбокси, циано, циклоалкилкарбонила, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, NR_AR_B и (NR_AR_B)сульфонила.

Используемый здесь термин "арилалкил" обозначает арильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничены этим, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Используемый здесь термин "карбонил" обозначает группу -C(=O)-.

Используемый здесь термин "карбокси" обозначает группу -CO₂H, которая может быть защищенной в виде сложноэфирной группы -CO₂-алкил.

Используемый здесь термин "циано" обозначает группу -CN.

Используемый здесь термин "цианофенил" обозначает группу -CN, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через фенильную группу, включающую, но не ограниченную этим, 4-цианофенил, 3-цианофенил и 2-цианофенил.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Циклоалкильные группы по изобретению являются замещенными 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкила, алкинила, амидо, карбокси, циано, этилендиокси, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, оксо, тиоалкокси и -NR_AR_B.

Используемый здесь термин "циклоалкилкарбонил" обозначает циклоалкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры циклоалкилкарбонила включают, но не ограничены этим, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.

Используемый здесь термин "диалкиламино" обозначает две независимые алкильные группы, которые определены здесь, присоединенные к исходному молекулярному фрагменту через атом азота. Типичные примеры диалкиламиногруппы включают, но не ограничены этим, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и бутилметиламино.

Используемый здесь термин "фтор" обозначает -F.

Используемый здесь термин "фторалкокси" обозначает, по меньшей мере, одну фторалкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через кислородную группу, которая определена здесь. Типичные примеры фторалкила включают, но не ограничены этим, трифторметокси (CF₃O) и дифторметокси (CHF₂O).

Используемый здесь термин "фторалкил" обозначает, по меньшей мере, один атом фтора, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры фторалкила включают, но не ограничены этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил и 2,2,2-трифторэтил.

Используемый здесь термин "формил" обозначает группу -C(O)H.

Используемый здесь термин "гало" или "галоген" обозначает Cl, Br, I или F.

Используемый здесь термин "галогеналкокси" обозначает, по меньшей мере, один галоген, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, которая определена здесь. Типичные примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничены этим, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Используемый здесь термин "галогеналкил" обозначает, по меньшей мере, один галоген, который определен здесь, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничены этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Используемый здесь термин "гетероарил" обозначает ароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или его таутомер. Такие циклические системы могут быть моноциклическими или бициклическими, как описано здесь далее. Гетероарильные циклы присоединены к исходному молекулярному фрагменту или к L₂ или L₃, где L₂ и L₃ определены в формуле (I), через атом углерода или атом азота.

Используемые здесь выражения "моноциклический гетероарил" или "5- или 6-членный гетероарильный цикл" обозначают 5- или 6-членные ароматические циклы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или их таутомеры. Примеры таких циклов включают, но не ограничены этим, цикл, в котором один атом углерода замещен атомом O или S; одним, двумя или тремя атомами N, расположенными подходящим образом, с получением ароматического цикла; или цикл, в котором два атома углерода в цикле замещены одним атомом O или S и одним атомом N. Такие циклы могут включать, но не ограничены этим, шестичленные ароматические циклы, где от одного до четырех кольцевых атомов углерода замещены атомами азота, пятичленные циклы, содержащие в кольце атомы серы, кислорода или азота; пятичленные циклы, содержащие от одного до четырех атомов азота; и пятичленные циклы, содержащие атом кислорода или серы и от одного до трех атомов азота. Типичные примеры (5-6)-членных гетероарильных циклов включают, но не ограничены этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, тиазолил, тиенил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил.

Используемые здесь выражения "бициклический гетероарил" или "(8-12)-членная бициклическая гетероарильная система" обозначают 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую, по меньшей мере, 3 двойных связи, в которой кольцевые атомы включают один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, серы и азота. Типичные примеры бициклических гетероарильных систем включают индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, тиено[3,2-b]пиридинил и пирролопиримидинил.

Гетероарильные группы по изобретению, моноциклические или бициклические, могут быть замещенными водородом или необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, амидо, карбокси, циано, циклоалкила, фторалкокси, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, алкилтио, -NR_AR_B и (NR_AR_B)карбонила. Моноциклический гетероарил или 5- или 6-членные гетероарильные циклы являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Бициклический гетероарил или (8-12)-членные бициклические гетероарильные системы являются замещенными 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут присутствовать в виде таутомеров.

Используемые здесь выражения "гетероциклическая система" и "гетероцикл" обозначают (4-12)-членную моноциклическую или бициклическую систему, содержащую один, два, три, четыре или пять гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы и также, содержащую, по меньшей мере, один атом углерода, соединенный с четырьмя другими атомами, или один атом углерода, замещенный оксогруппой и присоединенный к двум другим атомам. Четырех- и пятичленные циклы могут иметь ноль или одну двойную связь. Шестичленные циклы могут иметь ноль, одну или две двойных связи. Семи- и восьмичленные циклы могут иметь ноль, одну, две или три двойных связи. Неароматические гетероциклические группы по изобретению могут быть присоединены через атом углерода или атом азота. Неароматические гетероциклические группы могут присутствовать в таутомерном виде. Типичные примеры азотсодержащих гетероциклов включают, но не ограничены этим, азепанил, азетидинил, азиридинил, азоканил, дигидропиридазинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, дигидротиазолил, дигидропиридинил и тиоморфолинил. Типичные примеры неароматических гетероциклов, не содержащих азота, включают, но не ограничены этим, диоксанил, дитианил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и [1,3]диоксоланил.

Гетероциклы по изобретению являются замещенными водородом, или необязательно замещенными 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 заместителями, независимо выбранными из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилсульфонила, амидо, арилалкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, оксо, тиоалкокси, -NR_AR_B и (NR_AR_B)сульфонила.

Дополнительные примеры гетероциклов включают, но не ограничены этим, азетидин-2-он, азепан-2-он, изоиндолин-1,3-дион, (Z)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-5(4H)-он, пиридазин-3(2H)-он, пиридин-2(1H)-он, пиримидин-2(1H)-он, пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, пирролидин-2-он, бензо[d]тиазол-2(3H)-он, пиридин-4(1H)-он, имидазолидин-2-он, 1H-имидазол-2(3H)-он, пиперидин-2-он, тетрагидропиримидин-2(1H)-он, 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он, [1,2,4]тиадиазолонил, [1,2,5]тиадиазолонил, [1,3,4]тиадиазинонил, [1,2,4]оксадиазолонил, [1,2,5]оксадиазолонил, [1,3,4]оксадиазинонил и 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онил.

Используемый здесь термин "гидрокси" обозначает группу -OH.

Используемый здесь термин "гидроксиалкил" обозначает, по меньшей мере, одну гидроксигруппу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничены этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Используемое здесь выражение "гидрокси-защитная группа" обозначает заместитель, который защищает гидроксильные группы от нежелательных взаимодействий во время проведения методик синтеза. Примеры гидрокси-защитных групп включают, но не ограничены этим, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил, трифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, метиленацеталь, ацетонид бензилиден ацеталь, циклические сложные ортоэфиры, метоксиметилен, циклические карбонаты и циклические боронаты. Гидрокси-защитные группы присоединяют к гидроксигруппам посредством взаимодействия соединения, которое содержит гидроксигруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, выбранным из алкилгалогенида, алкилтрифлата, триалкилсилилгалогенида, триалкилсилилтрифлата, арилдиалкилсилилтрифлата или алкилхлорформиата, CH₂I₂ или сложного эфира дигалогенбороната, например, с метилйодидом, бензилйодидом, триэтилсилилтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом или диметилкарбонатом. Защитную группу также можно присоединить к гидроксигруппе посредством взаимодействия соединения, которое содержит гидроксигруппу, с кислотой и алкилацеталем.

Термин "имино", который определен здесь, обозначает группу -C(=NH)-.

Используемый здесь термин "меркапто" обозначает группу -SH.

Используемый здесь термин "-NR_AR_B" обозначает две группы R_A и R_B, которые присоединены к исходному молекулярному фрагменту через атом азота. R_A и R_B независимо выбраны из атома водорода, алкила, ацила и формила. Типичные примеры -NR_AR_B включают, но не ограничены этим, амино, диметиламино, метиламино, ацетиламино и ацетилметиламино.

Используемый здесь термин "(NR_AR_B)алкил" обозначает группу -NR_AR_B, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)алкила включают, но не ограничены этим, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-(амино)этил, 2-(этилметиламино)этил и подобные.

Используемый здесь термин "(NR_AR_B)карбонил" обозначает группу - NR_AR_B, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)карбонила включают, но не ограничены этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, (этилметиламино)карбонил и подобные.

Используемый здесь термин "(NR_AR_B)сульфонил" обозначает группу -NR_AR_B, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, которая определена здесь. Типичные примеры (NR_AR_B)сульфонила включают, но не ограничены этим, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.

Используемый здесь термин "нитро" обозначает группу -NO₂.

Используемое здесь выражение "азот-защитная группа" обозначает группы, предназначенные для защиты атома азота от нежелательных взаимодействий во время проведения методик синтеза. Азот-защитные группы включают карбаматы, амиды, N-бензильные производные и производные имина. Предпочтительными азот-защитными группами являются ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсульфонил, пивалоил, трет-бутоксикарбонил (Boc), трет-бутилацетил, трифторацетил и трифенилметил (тритил). Азот-защитные группы присоединяют к первичным или вторичным аминогруппам посредством взаимодействия соединения, которое содержит аминогруппу, с основанием, таким как триэтиламин, и реагентом, выбранным из алкилгалогенида, алкилтрифлата, диалкилового ангидрида, например, представленного формулой (алкил-O)₂C=O, диарилового ангидрида, например, представленного формулой (арил-O)₂C=O, ацилгалогенида, алкилхлорформиата или алкилсульфонилгалогенида, арилсульфонилгалогенида или галоген-CON(алкила)₂, например, ацетилхлорида, бензоилхлорида, бензилбромида, бензилоксикарбонилхлорида, формилфторида, фенилсульфонилхлорида, пивалоилхлорида, (трет-бутил-O-C=O)₂O, трифторацетилового ангидрида и трифенилметилхлорида.

Используемый здесь термин "оксо" обозначает (=О). Используемый здесь термин "сульфонил" обозначает группу -S(O)₂-. Используемый здесь термин "тиоалкокси" обозначает алкильную группу, которая определена здесь, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Типичные примеры тиоалкокси включают, но не ограничены этим, метилтио, этилтио и пропилтио.

Используемый здесь термин "антагонист" включает и описывает соединения, которые предотвращают активацию рецепторов только агонистом H₃-рецепторов, например гистамином, и также включает соединения, известные как "обратные агонисты". Обратные агонисты представляют собой соединения, которые не только предотвращают активацию рецепторов агонистом H₃-рецепторов, например гистамином, но также ингибируют собственную активность H₃-рецепторов.

Соединения изобретения

Соединения изобретения могут иметь формулу (I), которая описана выше.

В соединениях формулы (I) один из R₁ и R₂ обозначает группу формулы -L₂-R_6a-L₃-R_6b. Другая группа из R₁ и R₂ выбрана из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси. Предпочтительно, если R₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R_6b и R₂ выбран из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, циано и тиоалкокси. Если один из R₁ и R₂ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R_6b, то другой предпочтительно обозначает атом водорода.

L₂ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(алкила)-. Предпочтительно, если L₂ обозначает связь.

L₃ выбран из связи, алкилена, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R₁₆)C(=O)-, -C(=O)N(R₁₆) и -N(R₁₅)-, где R₁₅ выбран из атома водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила, амидо и формила. Предпочтительно, если L₃ обозначает связь.

R_6a выбран из (5-6)-членного гетероарильного цикла, цианофенила, (8-12)-членного бициклического гетероарильного цикла и (4-12)-членной гетероциклической системы. (5-6)-Членный гетероарильный цикл, (8-12)-членная бициклическая гетероарильная система и (4-12)-членная гетероциклическая система для R_6a могут быть замещенными или незамещенными.

R_6b выбран из атома водорода, (5-6)-членного гетероарильного цикла, арильного цикла, (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы и (4-12)-членной гетероциклической системы. (5-6)-Членный гетероарильный цикл, арильный цикл, 8-12-членная бициклическая гетероарильная система и (4-12)-членная гетероциклическая система для R_6b могут быть замещенными или незамещенными.

Конкретные примеры (5-6)-членных гетероарильных циклов, подходящих для R_6a и R_6b, включают, но не ограничены этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, тиазолил, тиенил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил. Предпочтительными (5-6)-членными гетероарильными циклами являются, например, пиримидинил, пиридинил и пиразолил. Каждый из (5-6)-членных гетероарильных циклов независимо является незамещенным или замещенным заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

Примеры (8-12)-членных бициклических гетероарильных систем подходящих для R_6a и R_6b включают, но не ограничены этим, индолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, нафтиридинил, циннолинил, тиено[2,3-d]имидазол, тиено[3,2-b]пиридинил и пирролопиримидинил. Предпочтительными (8-12)-членными бициклическими гетероарильными системами являются, например, бензотиазолил и тиено[3,2-b]пиридинил. Каждая из (8-12)-членных бициклических гетероарильных систем является независимо незамещенной или замещенной заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

Примеры (4-12)-членных гетероциклических систем, подходящих для R_6a и R_6b, включают, но не ограничены этим, азепанил, азетидинил, азиридинил, азоканил, дигидропиридазинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, дигидротиазолил, дигидропиридинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, [1,3]диоксоланил, азетидин-2-онил, азепан-2-онил, изоиндолин-1,3-дионил, (Z)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-5(4H)-онил, пиридазин-3(2H)-онил, пиридин-2(1H)-онил, пиримидин-2(1H)-онил, пиримидин-2,4(1H,3H)-дионил, пирролидин-2-онил, бензо[d]тиазол-2(3H)-онил, пиридин-4(1H)-онил, имидазолидин-2-онил, 1H-имидазол-2(3H)-онил, пиперидин-2-онил, тетрагидропиримидин-2(1H)-онил, [1,2,4]тиадиазолонил, [1,2,5]тиадиазолонил, [1,3,4]тиадиазинонил, [1,2,4]оксадиазолонил, [1,2,5]оксадиазолонил, [1,3,4]оксадиазинонил и 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онил.

Предпочтительными (4-12)-членными гетероциклическими системами являются азетидин-2-онил, азепан-2-онил, пиридазин-3(2H)-онил, пирролидин-2-онил и пиперидин-2-онил. Каждая из гетероциклических систем независимо является незамещенной или замещенной заместителями, которые здесь описаны, например, в примерах или определениях.

В одном предпочтительном варианте, группа R₁ обозначает -L₂-R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a выбран из 5- или 6-членного гетероарильного цикла; и R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂-R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a выбран из (8-12)-членной бициклической гетероарильной системы; и R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂-R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a выбран из (4-12)-членной гетероциклической системы; и R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

В другом предпочтительном варианте, группа R₁ представляет собой - L₂-R_6a-L₃-R_6b, где L₂ обозначает связь; R_6b обозначает атом водорода; L₃ обозначает связь; R_6a обозначает пиридазин-3(2H)-онил; и R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄, R₅ и L являются такими, как описано здесь выше.

Каждый из R₃, R_3a и R_3b независимо выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, трифторалкил, трифторалкокси, алкокси, галоген, циано и тиоалкокси. Предпочтительно, если R₃, R_3a и R_3b представляют собой атомы водорода, или один из R₃, R_3a и R_3b обозначает галоген и другие представляют собой атомы водорода. Предпочтительным галогеном является фтор. R₄ и R₅ каждый независимо выбран из группы, включающей алкил, фторалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и циклоалкил. Альтернативно, R₄ и R₅ взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы

или

R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, фторалкила, циклоалкила и алкила.

R_x и R_y в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей атом водорода, гидрокси, гидроксиалкил, алкил, алкокси, алкиламино, фтор и диалкиламино.

Предпочтительно, если, по меньшей мере, один атом углерода в группе формулы (a) является замещенным, притом, что любой из R₇, R₈, R₉ и R₁₀ или один из R_x и R_y отличен от атома водорода. Предпочтительными заместителями для R₇, R₈, R₉ и R₁₀, если таковые существуют, являются гидроксиалкил, фторалкил или алкил. Более конкретно, предпочтительной алкильной группой является метил. Предпочтительными заместителями для R_x и R_y, если таковые существуют, являются алкил, фтор или гидрокси.

Группы формулы (a) являются предпочтительными для R₄ и R₅, если они вместе образуют неароматический цикл. Предпочтительной группой для R₄ и R₅, если они вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют группу формулы (a), является (2R)-метилпирролидин или (2S)-метилпирролидин.

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из атома водорода, гидроксиалкила, алкила и фторалкила. Предпочтительно, если, по меньшей мере, три заместителя, выбранные из R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄, представляют собой атомы водорода.

Q выбран из O и S. Предпочтительным атомом для Q является атом кислорода.

Предпочтительной группой для R₄ и R₅, если они вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют группу формулы (b), является морфолинил.

Переменная m равна целому числу от 1 до 5.

L обозначает -[C(R₁₆)(R₁₇)]_k, где R₁₆ и R₁₇ в каждом случае независимо выбраны из атома водорода и алкила, и k равно 1, 2 или 3. Предпочтительно, если k равно 1 или 2.

Один вариант относится к соединениям формулы (II)

где L, R₁, R₂, R₃, R_3a, R_3b, R₄ и R₅ являются такими, как описано выше.

В од