Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции

Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым солям, к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях.

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы I

в форме соли или сольвата,

в которой W обозначает группу формулы

R^x и R^y оба обозначают -СН₂- или -(СН₂)₂-;

R¹ обозначает водород, гидроксигруппу или C₁-C₁₀-алкоксигруппу;

R² и R³ все независимо обозначают водород или C₁-C₁₀-алкил;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ все независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₁₀-алкоксигруппу, C₆-C₁₀-арил, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов или одним или большим количеством гидроксигрупп или C₁-C₁₀-алкоксигрупп, C₁-C₁₀-алкил, в который включен один или большее количество гетероатомов, C₂-C₁₀-алкенил, триалкилсилил, карбоксигруппу, C₁-C₁₀-алкоксикарбонил или -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² все независимо обозначают водород или C₁-C₁₀-алкил, или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, или R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо или 4-10-членное гетероциклическое кольцо;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ все независимо обозначают водород или C₁-C₄-алкил; и

А выбран из группы, включающей гидросукцинат, фумарат, гиппурат, мезилат, гидросульфат, гидротартрат, гидрохлорид, гидробромид, формиат, эзилат, тозилат, гликолят, ацетат, ксинафоат и гидромалонат.

Термины, использованные в настоящем описании, обладают следующими значениями:

“Галоген” при использовании в настоящем изобретении означает элемент группы 17 (ранее группы VII) Периодической системы элементов, которым может являться, например, фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительным галогеном является фтор или хлор.

“C₁-C₁₀-Алкил” при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительным C₁-C₁₀-алкилом является C₁-C₄-алкил.

“Алкил, в который включен один или большее количество гетероатомов” означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, например C₂-C₁₀-алкил, в котором одна или большее количество пар атомов углерода связаны с помощью -О-, -NR-, -S-, -S(=O)- или -SO₂-, где R обозначает водород или C₁-C₁₀-(предпочтительно - C₁-C₄)-алкил. Предпочтительными такими группами являются алкоксиалкильные группы, более предпочтительно - C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкильные группы.

“C₂-C₁₀-Алкенил” при использовании в настоящем изобретении означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные цепи, которые содержат от 2 до 10 атомов углерода и одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей. Предпочтительным “C₂-C₁₀-алкенилом” является “С₂-С₄-алкенил”.

“5-, 6- или 7-Членное карбоциклическое кольцо” при использовании в настоящем изобретении означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов углерода, циклоалифатическую, такую как С₅-С₇-циклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, которая может быть замещена одной или большим количеством, обычно одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами.

“С₅-С₇-Циклоалкил” при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкил, содержащий от 5 до 7 кольцевых атомов углерода, например циклопентил, циклогексил или циклогептил, любой из которых может быть замещен одной или большим количеством, обычно одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами.

“C₁-C₁₀-Алкоксигруппа” при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу, которая содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительной C₁-C₁₀-алкоксигруппой является C₁-C₄-алкоксигруппа.

“C₁-C₁₀-Алкоксикарбонил” при использовании в настоящем изобретении означает C₁-C₁₀-алкоксигруппу, определенную выше в настоящем изобретении, с помощью своего атома кислорода связанную с карбонильной группой.

“C₆-C₁₀-Арил” при использовании в настоящем изобретении означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода и которая может представлять собой, например, моноциклическую группу, такую как фенил, или бициклическую группу, такую как нафтил. Предпочтительным C₆-C₁₀-арилом является C₆-C₈-арил, более предпочтительно - фенил.

“4-10-Членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой атом азота, кислорода или серы” при использовании в настоящем изобретении может представлять собой, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолин, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительные гетероциклические кольца включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклопентан и изоксазол.

В настоящем описании и приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, слово “включает” или его варианты, такие как “включающий”, следует понимать как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.

Предпочтительные соединения формулы I включают такие, в которых

R⁸, R⁹ и R¹⁰ все обозначают Н, R¹ обозначает ОН, R² и R³ все обозначают Н и

(i) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают СН₃О-, и R⁵ и R⁶ все обозначают Н;

(ii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают СН₃СН₂-;

(iii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают СН₃-;

(iv) R^x и R^y оба обозначают -CH₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают СН₃СН₂-, и R⁵ и R⁶ все обозначают Н;

(v) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ вместе обозначают

-(СН₂)₄-;

(vi) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ вместе обозначают

-O(СН₂)₂O-;

(vii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают CH₃(СН₂)₃-;

(viii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают CH₃(СН₂)₂-;

(ix) R^x и R^y оба обозначают -(СН₂)₂-, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ все обозначают Н; или

(x) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают CH₃OCH₂-.

Предпочтительные соединения формулы I включают следующие:

8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онгликолят, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-онгликолят, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгликолят; 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмалеатгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгликолят, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)-этил]-1H-хинолин-2-онгликолят, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгликолят, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента-[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онацетат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онацетат, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридацетат, 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмалеат ацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридацетат, (R)-8-гидрокси-5-[(8)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онацетат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онацетат, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат, (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридксинафоат, 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридксинафоат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онмалеатксинафоат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридксинафоат, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгидромалонат, 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгидромалонат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмалеатгидромалонат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлоридгидромалонат, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-этил]-1Н-хинолин-2-онгидромалонат и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы II

в которой А выбран из группы, включающей гидросукцинат, фумарат, гиппурат, мезилат, гидросульфат, гидротартрат, гидрохлорид, гидробромид, формиат, эзилат, тозилат, гликолят, ацетат, ксинафоат и гидромалонат, а именно (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросукцинат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онфумарат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгиппурат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмезилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросульфат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидротартрат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онгидрохлорид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидробромид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онформиат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онэзилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онтозилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат и (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат.

Свободную форму соединения формулы I можно получить по методикам, описанным в заявке WO 2000/075114, содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединения формулы I получают путем взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой или по аналогичной методике, как описано в примерах, по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения с кислотами из вторичных аминов. Если А обозначает гидросукцинат, фумарат, гиппурат, мезилат, гидросульфат, гидротартрат, гидрохлорид, гидробромид, формиат, эзилат или тозилат, то соответствующей кислотой является янтарная кислота, фумаровая кислота, гиппуровая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, (+)-L-винная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, муравьиная кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота соответственно. Если А обозначает гликолят, то гликоляты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем взаимодействия свободного основания с гликолевой кислотой или по аналогичной методике, как описано в примерах, по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения с гликолевой кислотой из вторичных аминов. Если А обозначает ацетат, то ацетаты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем взаимодействия свободного основания с уксусной кислотой или по аналогичной методике, как описано в примерах, по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения с уксусной кислотой из вторичных аминов. Если А обозначает ксинафоат, то ксинафоаты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем взаимодействия свободного основания с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой или по аналогичной методике, как описано в примерах, по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой из вторичных аминов. Если А обозначает гидромалонат, тогидромалонаты, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем взаимодействия свободного основания с малоновой кислотой или по аналогичной методике, как описано в примерах, по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения с малоновой кислотой из вторичных аминов.

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы I, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно, если композиция находится в пригодной для вдыхания форме.

Третьим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие свободного основания с соответствующей кислотой.

В соответствии с этим способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает:

(i) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидросукцинат, взаимодействие свободного основания с янтарной кислотой;

(ii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает фумарат, взаимодействие свободного основания с фумаровой кислотой;

(iii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гиппурат, взаимодействие свободного основания с гиппуровой кислотой;

(iv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает мезилат, взаимодействие свободного основания с метансульфоновой кислотой;

(v) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидросульфат, взаимодействие свободного основания с серной кислотой;

(vi) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидротартрат, взаимодействие свободного основания с (+)-L-винной кислотой;

(vii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидрохлорид, взаимодействие свободного основания с хлористоводородной кислотой;

(viii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидробромид, взаимодействие свободного основания с бромистоводородной кислотой;

(ix) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает формиат, взаимодействие свободного основания с муравьиной кислотой;

(x) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает эзилат, взаимодействие свободного основания с этансульфоновой кислотой;

(xi) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает тозилат, взаимодействие свободного основания с п-толуолсульфоновой кислотой;

(xii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гликолят, взаимодействие свободного основания с гликолевой кислотой;

(xiii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает ацетат, взаимодействие свободного основания с уксусной кислотой;

(xiv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает ксинафоат, взаимодействие свободного основания с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой; или

(xv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает, гидромалонат, взаимодействие свободного основания с малоновой кислотой.

Соединения формулы I ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся “средствами, предлагаемыми в настоящем изобретении”, обладают хорошей агонистической активностью по отношению к β₂-адренорецептору и применимы в качестве лекарственных средств. Агонистическую активность по отношению к β₂, начало воздействия и длительность воздействия средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать in vitro с использованием полоски трахеи морской свинки по методике, описанной в публикации R.A.Coleman and А.Т.Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. Способность к связыванию и селективность по отношению к β₂-адренорецептору по сравнению с β₁-адренорецептором можно исследовать по классической методике изучения степени связывания с мембранным фильтром, описанной в публикации Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998), или путем определения цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) в клетках, экспрессирующих β₂- или β₁-адренорецептор, по методике, описанной в публикации В.January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно характеризуются быстрым началом воздействия и оказывают длительное стимулирующее воздействие на β₂-адренорецептор. Обычно они обладают значениям Ki (β₂), составляющими примерно от 0,1 до 1000 нМ, длительностью воздействия, составляющей примерно от 1 до более 12 ч или даже 24 ч, и обладают селективностью связывания с β₂-адренорецептором, превышающей селективность связывания с β₁-адренорецептором в 1,5-500 раз.

С учетом их агонистической активности по отношению к β₂ средства, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодны для применения при лечении любого патологического состояния, которое предупреждается или облегчается при активации β₂-адренорецептора. Вследствие их длительной селективной агонистической активности по отношению к β₂, средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для расслабления гладких мышц бронхов и ослабления бронхостеноза. Ослабление бронхостеноза можно исследовать с помощью моделей, таких как плетизмографические модели in vivo, описанные в публикациях Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775, и аналогичные модели. Поэтому средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Вследствие их длительного воздействия средства, предлагаемые в настоящем изобретении, при лечении таких заболеваний можно вводить один раз в сутки. В другом объекте средства, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно проявляют характеристики, указывающие на низкую частоту побочных эффектов, обычно проявляющихся при использовании β₂-агонистов, таких как тахикардия, тремор и дисфория, поэтому такие средства являются подходящими для применения при лечении по требованию (неотложного), а также в качестве профилактических средств лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Соответствующий малеат соединения формулы II, а именно (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмалеат, с успехом исследован в клинике для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

Для решения указанных задач, связанных с приготовлением соединения для введения путем ингаляции, или по меньшей мере для поиска подходящей альтернативы малеатам, изучены и другие соли.

Согласно изобретению неожиданно установлено, что соединения формулы I обладают хорошей кристалличностью и удерживают минимальное остаточное количество растворителя. Они плохо растворяются в этаноле, что особенно полезно для препаратов для ингаляции, содержащих этанол. Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, могут предупредить или свести к минимуму кашель, который у некоторых пациентов проявляется после введения, в особенности первого введения (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онмалеата. Установлено, что гликоляты формулы I, включая (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, обладают хорошей кристалличностью и являются безводными. Они в основном негигроскопичны и обладают четким пиком плавления при 140-250°С. Они особенно стабильны до и после микронизации с использованием и без использования инертных наполнителей и с использованием и без использования увлажнения. Они плохо растворяются в этаноле, что особенно полезно для препаратов для ингаляции, содержащих этанол. Они также характеризуются четкой температурой начала плавления, не содержат остаточных растворителей, обладают хорошей кристалличностью и их кристаллическая форма не изменяется после приведения в равновесие в течение 1 дня при 25°С в воде, этаноле и изопропаноле. Установлено, что ацетаты формулы I, включая (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, обладают хорошей кристалличностью и удерживают минимальное остаточное количество растворителя. Они в основном негигроскопичны и обладают четким пиком плавления при 140-250°С. Они особенно стабильны до и после микронизации с использованием и без использования инертных наполнителей и с использованием и без использования увлажнения. Они плохо растворяются в этаноле, что особенно полезно для препаратов для ингаляции, содержащих этанол. Они также характеризуются четкой температурой начала плавления, не содержат остаточных растворителей и их кристаллическая форма не изменяется после приведения в равновесие в течение 1 дня при 25°С в воде, этаноле и изопропаноле. Установлено, что ксинафоаты формулы I, включая (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат, обладают хорошей кристалличностью и удерживают минимальное остаточное количество растворителя. Они в основном негигроскопичны и обладают четким пиком плавления при 140-250°С. Они особенно стабильны до и после микронизации с использованием и без использования инертных наполнителей и с использованием и без использования увлажнения. Они плохо растворяются в этаноле, что особенно полезно для препаратов для ингаляции, содержащих этанол. Они также характеризуются четкой температурой начала плавления, не содержат остаточных растворителей и их кристаллическая форма не изменяется после приведения в равновесие в течение 1 дня при 25°С в воде, этаноле и изопропаноле. Установлено, что малонаты формулы I, включая (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат, обладают хорошей кристалличностью и удерживают минимальное остаточное количество растворителя. Они в основном негигроскопичны и обладают четким пиком плавления при 140-250°С. Они особенно стабильны до и после микронизации с использованием и без использования инертных наполнителей и с использованием и без использования увлажнения. Они плохо растворяются в этаноле, что особенно полезно для препаратов для ингаляции, содержащих этанол. Они также характеризуются четкой температурой начала плавления, не содержат остаточных растворителей и их кристаллическая форма не изменяется после приведения в равновесие в течение 1 дня при 25°С в воде, этаноле и изопропаноле.

В связи с их противовоспалительной активностью средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения воспалительных патологических состояний, предпочтительно - воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Лечение в контексте настоящего изобретения может быть симптоматическим или профилактическим.

Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей к которым применимо настоящее изобретение включают астму любого типа или генеза, включая наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую, средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз “бронхит младенцев”, установившаяся категория пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы. (Для удобства это конкретное астматические состояние часто называют “синдромом бронхита младенцев”).

Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например, острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом, лечении, т.е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например, противовоспалительном (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных “утренним приступам”. “Утренний приступ” является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 часов утра, т.е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматического средства.

Другие воспалительные или обструктивные патологические состояния и заболевания дыхательных путей к которым применимо настоящее изобретение, включают острое поражение легких (ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРСВ), хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевание дыхательных путей или легких (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включая хронический бронхит или связанное с ним диспноэ, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности, другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа или генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым относится настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Что касается их противовоспалительной активности, в особенности в отношение ингибирования активации эозинофилов, то средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения связанных с эозинофилами нарушений, например эозинофилии, в частности связанных с эозинофилами нарушений дыхательных путей (например, включающих болезненную инфильтрацию эозинофилов тканей легких), включая гиперэозинофилию, поскольку она влияет на дыхательные пути и/или легкие, а также, например, связанных с эозинофилами нарушений дыхательных путей, следующих за синдромом Леффлера или одновременных с ним, эозинофильной пневмонии, заражения (в частности, многоклеточными) паразитами (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, нодозного полиартериита (включая синдром Черджа-Строса), эозинофильной гранулемы и связанных с эозинофилами нарушений, влияющих на дыхательные пути, вызванных реакцией на лекарственное средство.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения воспалительных патологических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, гнездной алопеции, многоформной эритемы, герпетриформного дерматита, склеродермы, витилиго, аллергического васкулита, уртикарии, буллезного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, врожденного буллезного эпидермолиза и других воспалительных патологических состояний кожи.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения других заболеваний или патологических состояний, в частности заболеваний или патологических состояний, включающих воспалительный компонент, например для лечения заболеваний и патологических состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, заболеваний, влияющих на нос, включая аллергический ринит, заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, и воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона.

Кроме того, средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения муковисцидоза, легочной гипертензии и фиброза легких.

Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств, предназначенных для использования совместно с другими лекарственными веществами, предназначенными для лечения заболеваний дыхательных путей, предпочтительно - с противовоспалительными, бронхорасширяющими, антигистаминными/противоаллергическими или противокашлевыми лекарственными веществами, предпочтительно - для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или в качестве средств, обеспечивающих снижение необходимой дозы или ослабление возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно смешивать с одним, двумя, тремя или большим количеством других лекарственных средств в фиксированной фармацевтической композиции или можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества (веществ).

Такие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид, дексаметазон, флунизолид, мометазонфуроат и триамцинолон, а также соединения, описанные в WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 или WO 02/00679, в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101 (включая их соли или производные, такие как соли натрия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты, и, если это возможно, гидраты), и нестероидные агонисты стероидов, такие как описанные в WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; агонисты допамина, такие как бромкриптин, карбеголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан (включая их фармацевтически приемлемые соли, такие как соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты); антагонисты LTB4, такие как BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 этаноламид, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, СР-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 и описанные в US 5451700 и WO 04/108720; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, акколат, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, МК-571, LY-171883, Ro 24-5913 и L-648051; агонисты допаминового рецептора, такие как каберголин, бромкриптин, ропинирол и 4-гидрокси-7-[2-[[2-[[3-(2-фенилэтокси)-пропил]сульфонил]этил]-амино]этил]-2(3Н)-бензотиазолон и его фармацевтически приемлемые соли (гидрохлоридом является Viozan® - AstraZeneca);

ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло® GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden),V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 и WO 04/005258 (Merck), WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/01