Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с партнерами связывания

Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с партнерами связывания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявки-аналоги

Данная заявка является продолжением заявки на патент США 11/600,332, поданной 15.11.2006, которая включена сюда полностью в качестве ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области раковых терапевтических средств. Конкретно, настоящее изобретение относится к области раковых терапевтических средств, которые стимулируют апоптоз опухолевых клеток с помощью аналогов изоксазолидина. Соединения изоксазолидина по изобретению связываются с белками Bcl и блокируют антиапоптозную функцию Bcl в раковых клетках и опухолевой ткани, экспрессирующей белки Bcl. Соединения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, могут использоваться для лечения ракового заболевания отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими или другими лекарственными препаратами.

Уровень техники

Апоптоз, или программируемая гибель клетки, важен для нормального эмбриологического/анатомического развития, защитных сил организма и подавления онкогенеза. Неправильное регулирование апоптоза происходит при раке и при многих других заболеваниях человека, которые возникают вследствие нарушения баланса между процессом деления клетки и гибелью клетки. Bcl-2 изначально идентифицирован в хромосомной точке прерывания t(14;18)-несущих В-клеточных лимфом и принадлежит к растущему семейству белков, которые регулируют апоптоз (Статьи Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S.J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development, 1999, 13, cc.1899-1911, Cory, S.; Huang, D.C.S.; Adams, J.M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003, 22, cc.8590-8607, Danial, N.N.; Korsmeyer, S.J. Cell death: Critical control points., Cell, 2004, 116, cc.205-218, Chao, D.Т.; Korsmeyer, S.J. Bcl-2 family: regulators of cell death., Annu. Rev. Immunol., 1998, 16, cc.395-419), книга Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, 2004). Семейство белков Bcl-2 включает антиапоптозные молекулы, такие как Bcl-2 и Bcl-XL, и проапоптозные молекулы, такие как Bax, Bak, Bid и Bad. Bcl-2 участвует в развитии раковых клеток путем предотвращения захвата нормальных клеток, вызванного физиологическими механизмами гибели клеток. Сверхэкспрессия Bcl-2 наблюдается в 70% случаях рака груди и при многих других формах рака (Статья Buolaniwini, J.К. Novel anticancer drug discovery, Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, cc.500-509). Уровни экспрессии белков Bcl-2 также соответствуют резистентности к широкому спектру химиотерапевтических лекарственных препаратов и γ-радиационной терапии (Статьи Reed, J.С.; Miyashita, Т.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, Т.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy, J. Cell. Biochem., 1996, 60, cc.23-32; Reed, J.С. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D.C.S.; Vaux, D.L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy, Biochem. Biophys. Acta, 1997, 1333, cc. F151-F189; DiPaola, R.S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer, Semin. Oncol., 1999, 26, cc.112-116).

Члены семейства белков Bcl-2 представляют собой ключевые регуляторы апоптоза с проапоптозной (например, Bax, Bak, Bid, Bim, Noxa, Puma) и антиапоптозной функцией (например, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1). Селективная и конкурентная димеризация между про- и антиапоптозными членами семейства определяет исход клетки, подвергнутой проапоптозному стимулированию. Хотя точные роли Bcl-2 и Bcl-xL при раке неполностью ясны, существует несколько направлений доказательства того, что Bcl-2 и Bcl-xL не только участвуют в развитии рака путем предотвращения захвата нормальных клеток, но также играют роль в резистентности раковых клеток к текущим противораковым методам лечения. Экспериментальная сверхэкспрессия Bcl-2 (Bcl-xL) делает резистентными раковые клетки к широкому спектру химиотерапевтических агентов и облучению (Статья Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy, J. Cell. Biochem., 1996, 60, cc.23-32; Reed, J.C). Bcl-2 и/или Bcl-xL сверхэкспрессируются более чем в 50% всех опухолей, как показано далее (из статьи Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M.E., Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists., Seminars in Oncology, 2003, 5, cc.133-142).

Вид рака	Сверхэкспрессия Bcl-2 (%)	Сверхэкспрессия Bcl-xL (%)
Простаты	20-40	100
гормонорезистентные	80-100	-
Груди	60-80	40-60
Немалых клеток легких	20-40	-
Малых клеток легких	60-80	-
Прямой кишки	50-100	83
Маланома	65	90
Множественная миелома (при повторении)	-	77
Головы и шеи	13	52-75
Поджелудочной железы	23	90
Гепатоклеточная карцинома	-	80

Было показано, что биологические подходы для модулирования функции Bcl-2, используя антисмысловые олигонуклеотиды или одноцепочечные антитела, повышают химиочувствительпость опухолевых клеток (Статьи Ziegler, A.; Luedke, G.H.; Fabbro, D.; Altmann, К.Н.; Stahel, R.A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence, J. Natl. Cancer. Inst., 1997, 89, cc.1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo, M.; Dziewanowska, Z. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma, Lancet, 1997, 349, cc.1137-1141; Cotter, F.E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's lymphoma., J. Clin. Oncol., 2000, 18, cc.1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J.C.; Curiel, D.T. Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl-2 single-chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7, Cancer Res., 1998, 58, cc.2134-2140).

Было показано, что антисмысловой олигонуклеотид (G3139) (Статья Raynaud, F.I.; Orr, R.M.; Goddard, P.M.; Lacey, H.A.; Lancashire, H.; Judson, I.R.; Beck, Т.; Bryan, В.; Cotter, F.E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281, cc.420-427), разработанный для гибридизации с последовательностью в мРНК Bcl-2, ингибирует экспрессию Bcl-2, вызывает апоптоз и ингибирует клеточный рост в клетках рака груди человека со сверхэкспрессией Bcl-2 (статья Chen, Н.X., Marchall, J.L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, M.E., Yang, D., и Hayes, D.F., A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors, Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 2000). Важно, синергетические действия и полная регрессия опухоли наблюдались in vivo при совместном лечении G3139 и доцетакселем. Следовательно, Bcl-2 представляет собой очень привлекательную мишень для разработки нового подхода для лечения многих форм рака.

Ограничения, связанные с применением больших молекул, таких как олигонуклеотиды, белки и полипептиды, в качестве терапевтических агентов включают низкую пероральную биодоступность, низкую стабильность in vivo и высокую стоимость. Желательными являлись бы терапевтические средства непептидные, проницаемые для клеток небольшие молекулы, которые связываются с Bcl-2 и блокируют антиапоптозную функцию при раке и промотируют гибель клеток в опухоли.

Были описаны различные небольшие молекулы, которые ингибируют функцию Bcl-2. Например, ацилсульфонамиды, как было показано, ингибируют функцию Bcl-2 и Bcl-xL в биохимических анализах и in vitro, статья Nature, 2005, 435, cc.677-681. Тем не менее, существует потребность в дополнительных небольших органических молекулах, которые связываются с Bcl-2 и блокируют его антиапоптозную функцию при раке и промотируют гибель клеток в опухоли. Настоящее изобретение выполняет эти потребности и имеет другие преимущества.

Сущность изобретения

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям изоксазолидина. В некоторых вариантах, атом азота изоксазолидинового кольца связан с замещенной аралкильной группой. В некоторых вариантах, замещенная аралкильная группа замещена бензильной группой. В некоторых вариантах, изоксазолидиновое кольцо замещено гидроксиметильной или гидроксиэтильной группой. В некоторых вариантах, изоксазолидиновое кольцо замещено гидроксиметильной и гидроксиэтильной группой. В некоторых вариантах, изоксазолидиновое кольцо замещено амидной группой. Настоящее изобретение далее относится к фармацевтически активным солям описанных выше соединений изоксазолидина. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение изоксазолидина по изобретению. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения указанных выше соединений или фармацевтически активных солей, отдельно или в комбинации с другими агентами для лечения рака. Конкретно, настоящее изобретение относится к терапевтическому способу, включающему лечение состояния, характеризующегося патологической пролиферацией клеток млекопитающего, таких как опухолевые клетки (например, рак груди и миелоидная лейкемия), введением млекопитающему или человеку, страдающему таким состоянием, эффективного количества соединения настоящего изобретения. В некоторых вариантах, соединение настоящего изобретения вводят с фармацевтически приемлемым носителем.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям изоксазолидина, полезным для лечения рака. Соединения изоксазолидина по изобретению связываются с одним или несколькими белками Bcl и блокируют Bcl антиапоптозную функцию в раковых клетках и опухолевой ткани, которая экспрессирует белок Bcl. В некоторых вариантах осуществления, некоторые соединения по изобретению селективно ингибируют антиапоптозную активность только одного члена подсемейства Bcl-2 of антиапоптозных белков. Соединения изоксазолидина по изобретению могут использоваться для лечения пациента, страдающего заболеванием, связанным с Bcl. В некоторых вариантах, соединения изоксазолидина по изобретению используются для лечения пациента, страдающего раком. Соединения изоксазолидина по изобретению могут вводиться пациенту в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция включает соединение изоксазолидина по изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция включает соединение изоксазолидина по изобретению, химиотерапевтический агент и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах, химиотерапевтический агент представляет собой доцетаксель, паклитаксель, цисплатин, 5-FU, доксрубинцин, эпиподофиллотоксин, камптотецин, 17-AAG или циклофосфамид.

Синтез соединений изоксазолидина

Соединения изоксазолидина по изобретению могут быть получены с помощью реакции [3+2] циклодобавления нитрона и алкена. Нитронный субстрат и алкен могут содержать функциональные группы, подходящие для получения химических производных после синтеза изоксазолидинового ядра. В некоторых вариантах, в реакцию добавляли кислоту Льюиса. В предпочтительном варианте осуществления, кислота Льюиса представляет собой Ti(Oизо-Pr)₄. В некоторых вариантах, реакционную смесь подвергают микроволновому излучению. Обычно, эти реакции осуществляют в жидкой реакционной среде, но можно осуществлять на твердом носителе. Реакции могут проводиться в апротонном растворителе, предпочтительно в том, в котором ингредиенты реакции по существу растворимы. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диглим, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и им подобные; галогенированные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, тетрахлорид углерода и им подобные; алифатические или ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, пентан и им подобные; сложные эфиры и кетоны, такие как этилацетат, ацетон и 2-бутанон; полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин и им подобные; или комбинации двух или более растворителей. Реакции могут проводиться при различных температурах. Обычно, реакции при пониженных температурах занимают больше времени до окончания. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят в диапазоне от около 15°С до около 60°С. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят в диапазоне от около 15°С до около 30°С. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят в диапазоне от около 80°С до около 150°С. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят в диапазоне от около 90°С до около 120°С. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят в диапазоне от около 95°С до около 105°С. В некоторых вариантах, реакцию циклодобавления проводят с помощью субстрата, прикрепленного на твердый носитель. После синтеза изоксазолидинового ядра, из соединения изоксазолидина могут быть получены производные различными реакциями получения производных, известными из предшествующего уровня техники. Показательные примеры включают палладиевые реакции конденсации с получением алкенилгалогенидов или арилгалогенидов, окисление, восстановление, реакции с нуклеофилами, реакции с электрофилами, перициклические реакции, введение защитных групп, удаление защитных групп и им подобные.

Анализ биологической активности

Следующие анализы на связывание in vitro и клеточные анализы могут использоваться для определения активности и специфичности соединений настоящего изобретения связываться с Bcl-2 и ингибировать функцию Bcl-2 в клетке.

Анализ на связывание с Bcl-2

Связывание Bcl-2 и Bcl-xL может быть определено различными известными способами. Одним таким анализом является чувствительный и количественный анализ на связывание in vitro с помощью флуоресцентной поляризации (FP), описанный в статье, J.-L.; Zhang, Z-J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, С.М.; Alnemri, E.S.; Komgold, R.; Huang, Z., Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells, Cancer Res., 2000, 60, cc.1498-1502.

Клеточные анализы

Была показана способность соединений изоксазолидина настоящего изобретения ингибировать клеточную жизнеспособность раковых клеток с помощью сверхэкспрессии белка Bcl-2. Когда RL-клетки обрабатывали соединениями изоксазолидина настоящего изобретения, ингибиторы показывают зависимое от дозы уничтожение клеток в анализе на цитотоксичность с Alamar blue со значениями IС₅₀ от около 100 мкМ до около 1 мкМ (см. примеры). Когда клетки Panc 1 обрабатывали соединениями изоксазолидина настоящего изобретения в комбинации с камптотецином, ингибиторы показывают синергетическое зависимое от дозы уничтожение клеток в анализе на выживание клеток с исключением пропидиййодида со значениями IС₅₀ от около 100 мкМ до около 1 мкМ (см. примеры).

Было показано, что ингибиторы Bcl-2 являются активными в отношении ряда раковых клеточных линий в виде отдельного агента, включая, но не ограничиваясь ими, рак груди (US 2003/0119894, опубликованные заявки WO 02/097053 и WO 02/13833), лимфомы (статья Nature, 2005, 435, cc.677-681), рак малых клеток легких (статья Nature, 2005, 435, cc.677-681), рак головы и шеи (опубликованная заявка WO 02/097053) и лейкемии (опубликованная заявка WO 02/13833).

Было показано, что ингибиторы Bcl-2 являются активными в отношении ряда раковых клеточных линий в комбинации с другими противораковыми агентами и облучением, включая, но не ограничиваясь ими, рак груди (с доцетакселем, опубликованная заявка WO 02/097053), рак простаты (с доцетакселем, опубликованная заявка WO 02/097053), рак головы и шеи (с доцетакселем, опубликованная заявка WO 02/097053) и рак немалых клеток легких (с паклитакселем, статья Nature, 2005, 435, cc.677-681). В дополнение к указанной комбинации химиотерапевтических средств, небольшие молекулярные ингибиторы белков Bcl-2 проявляют синергию с другими противораковыми агентами, включая, но не ограничиваясь ими, этопозид, доксорубицин, цисплатин, паклитаксель и облучение (статья Nature, 2005, 435, cc.677-681).

Способы терапии и лечения

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и снижения степени тяжести рака, а также других нарушений или состояний, опосредованных Bcl.

Рак или неопластические заболевания и связанные с ними нарушения, которые могут быть излечены введением соединений и композиций настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, перечисленные в таблице 1 (для обзора таких нарушений см. статью Fishman и др., 1985, Medicine, 2-е издание., J.В. Lippincott Co., Philadelphia):

В предпочтительном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения используются для лечения рака, включая, но не ограничиваясь ими, лимфомы (предпочтительно фолликулярной лимфомы, диффузной обширной B-клеточной лимфомы, лимфомы покровных клеток или хронической лимфоцитарной лейкемии), рака простаты (более предпочтительно нечувствительного к гормонам), рака груди (предпочтительно положительного к эстрогеновому рецептору), нейробластомы, рака прямой кишки, эндометрия, яичников, легких (предпочтительно малых клеток), гепатоклеточной карциномы, множественной миеломы, рака головы и шеи или тестикулярного рака (предпочтительно эмбрионального).

Лечение рака в комбинации с химиотерапией или радиотерапией

В некоторых вариантах осуществления, одно или несколько соединений настоящего изобретения используют для лечения или профилактики рака или неопластического заболевания в комбинации с одним или несколькими противораковыми химиотерапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь ими, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, этопозид, преднизолон, дексаметазон, цитарабин, кампатецины, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспаратиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксель и доцетаксель. В предпочтительном варианте осуществления, одно или несколько соединений настоящего изобретения используют для лечения или профилактики рака или неопластического заболевания в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими или другими противораковыми агентами, включая, но не ограничиваясь, представленными в таблице 2.

Химиотерапевтический агент и/или радиационная терапия могут использоваться в соответствии с терапевтическими методиками, хорошо известными из предшествующего уровня техники. Специалисту в данной области техники ясно, что введение химиотерапевтического агента и/или использование радиационной терапии может изменяться в зависимости от излечиваемого заболевания и известных действий химиотерапевтического агента и/или радиационной терапии на это заболевание. Также, в соответствии со знаниями специалиста в данной области техники, терапевтические методики (например, количества дозировки и время введения) могут варьироваться на основании наблюдаемых эффектов вводимых терапевтических агентов (то есть антинеопластического агента или облучения) на пациента и на основании наблюдаемых откликов заболевания на вводимые терапевтические агенты.

Также, обычно соединения настоящего изобретения и химиотерапевтический агент могут вводиться не в одной фармацевтической композиции и могут из-за различных физических и химических характеристик вводиться различными способами. Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться внутривенно для обеспечения и поддержания высоких уровней в крови, хотя химиотерапевтический агент может вводиться перорально. Определение способа введения и приемлемости введения, где возможно, в одной фармацевтической композиции известно специалисту в данной области техники. Начальное введение может осуществляться в соответствии с установленными методиками, известными из уровня техники, и затем на основании наблюдаемых эффектов дозировка, способы введения и время введения могут быть изменены лечащим врачом.

Конкретный выбор химиотерапевтического агента или облучения будет зависеть от диагноза лечащих врачей и из анализа состояния пациента и соответствующей методики лечения.

Соединение настоящего изобретения и химиотерапевтический агент и/или облучение могут использоваться конкурентно (например, одновременно, почти одновременно или одной методикой лечения) или последовательно в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и точного выбора химиотерапевтического агента и/или облучения, используемых в сочетании (то есть единой методикой лечения) с соединением настоящего изобретения.

Если соединение настоящего изобретения и химиотерапевтический агент и/или облучение не используют одновременно или по существу одновременно, тогда оптимальный порядок введения соединения настоящего изобретения и химиотерапевтического агента и/или облучения может отличаться для различных опухолей. Так, в некоторых случаях соединение настоящего изобретения может вводиться перед введением химиотерапевтического агента и/или облучения; и в других случаях химиотерапевтический агент и/или облучение могут применяться перед введением соединения настоящего изобретения. Это поочередное введение может повторяться в ходе одной методики лечения. Определение порядка введения и количества повторов введения каждого терапевтического агента в ходе методики лечения определяется специалистом в данной области техники после оценки излечиваемого заболевания и состояния пациента. Например, химиотерапевтический агент и/или облучение могут использоваться вначале, особенно если используется цитотоксический агент, и затем лечение продолжают введением соединения настоящего изобретения, где это является благоприятным, путем введения химиотерапевтического агента и/или использования облучения, и так далее до окончания методики лечения.

Таким образом, в соответствии с опытом и знаниями лечащий врач может изменить каждую методику введения компонентов (терапевтического агента, то есть соединения настоящего изобретения, химиотерапевтического агента или облучения) лечения в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, в целях данного лечения.

Определения

Для удобства, некоторые термины, использующиеся в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, представлены далее.

Термин "совместное введение" относится к конкурентному введению (введение двух или более терапевтических агентов в одно время) и введению в различное время (введение одного или нескольких терапевтических агентов во время, отличное от времени введения дополнительного терапевтического агента или агентов) до тех пор, пока терапевтические агенты присутствуют у пациента в определенной степени определенное время.

Термин "гетероатом", как здесь используется, обозначает атом любого элемента, отличного от атома углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются бор, азот, кислород, фосфор, сера и селен.

Термин "алкил" обозначает радикал насыщенных алифатических групп, включая линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В предпочтительных вариантах осуществления, линейный или разветвленный алкил содержит 30 или менее атомов углерода в цепи (например, С₁-С₃₀ для линейной цепи, С₃-С₃₀ для разветвленной цепи), и более предпочтительно 20 или менее. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы содержат 3-10 атомов углерода в кольцевой структуре, и более предпочтительно содержат 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре.

Если количество атомов углерода определено иным образом, "низший алкил", как здесь используется, обозначает алкильную группу, как определено выше, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в основной структуре. Аналогично, "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют аналогичные длины цепей. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкилы. В предпочтительных вариантах осуществления, заместитель, обозначенный здесь как алкил, представляет собой низший алкил.

Термин "галогеналкил", как здесь используется, обозначает алкильную группу, где в любом положении от 1 до всех атомов водорода замещены галогеном. "Пергалогеналкил" - радикал, где все атомы водорода замещены атомами галогена.

Термин "аралкил", как здесь используется, обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, ароматическая или гетероароматическая группа).

Термины "алкенил" и "алкинил" обозначают ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению описанным выше алкилам, но которые содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термин "арил", как здесь используется, включает 5-, 6- и 7-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, антрацен, нафтален, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и им подобные. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, также могут обозначаться как "арильные гетероциклы" или "гетероароматические". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях кольца такими заместителями, как описано выше, например галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими или гетероароматическими группами, -CF₃, -CN или им подобными. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец (кольца являются "конденсированными кольцами"), где по крайней мере одно из колец является ароматическим, например, а другими циклическими кольцами могут быть циклоалкилы, ццклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы.

Термины орто, мета и пара применяются к 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенным бензолам, соответственно. Например, наименования 1,2-диметилбензол и орто-диметилбеизол являются синонимами.

Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" обозначают 3-10-членные кольцевые структуры, более предпочтительно 3-7-членные кольца, чьи кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы также могут представляться собой полициклы. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарзазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и им подобные. Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях такими заместителями, как описано выше, например, галогеном, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или им подобными.

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" обозначают два или более колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух присоединенных колец, например кольца являются "конденсированными кольцами". Кольца, которые связаны не через соседние атомы, называют "мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описано выше, например галогеном, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или им подобными.

Как здесь используется, термин "нитро" обозначает -NO₂; термин "галоген" обозначает -F, -Сl, -Вr или -I; термин "сульфгидрил" обозначает -SH; термин "гидроксил" обозначает -ОН; и термин "сульфонил" обозначает -SO₂-.

Термины "амин" и "амино" являются известными из предшествующего уровня техники и обозначают незамещенные и замещенные амины, например группу, которая может быть представлена следующими формулами:

где R50, R51 и R52 каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61, или R50 и R51, вместе с атомом N, к которому они присоединены, составляют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R61 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m обозначает ноль или имеет значение от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления, только один из R50 или R51 может представлять собой карбонил, например R50, R51 и атом азота вместе не образуют имид. В других вариантах осуществления, R50 и R51 (и необязательно R52) каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61. Так, термин "алкиламин" включает аминогруппу, как определено выше, содержащую замещенный или незамещенный алкил, присоединенный к ней, то есть по крайней мере один из R50 и R51 представляет собой алкильную группу.

Термин "ациламино" является известным из предшествующего уровня техники и обозначает группу, которая может быть представлена общей формулой:

где R50 является таким, как определено выше, и R54 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 являются такими, как определено выше.

Термин "амидо" является известным из предшествующего уровня техники как аминозамещенный карбонил и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

где R50 и R51 являются такими, как определено выше. Некоторые варианты осуществления амида в настоящем изобретении не включают имиды, которые могут быть нестабильными.

Термин "алкилтио" обозначает алкильную группу, как определено выше, содержащую присоединенный серосодержащий радикал. В некоторых вариантах осуществления, группа "алкилтио" представлена одним из -S-алкила, -S-алкенила, -S-алкинила и -S-(CH₂)_m-R61, где m и R61 являются такими, как определено выше. Примерные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и им подобные.

Термин "карбоксил" является известным из предшествующего уровня техники и включает такие группы, которые могут быть представлены общими формулами:

где Х50 представляет собой связь или представляет собой атом кислорода или серы, и R55 и R56 представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или фармацевтически приемлемую соль, R56 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 являются такими, как определено выше.

Когда Х50 представляет собой атом кислорода и R55 или R56 не представляют собой водород, формула представляет собой "сложный эфир". Когда Х50 представляет собой атом кислорода, и R55 является таким, как определено выше, группа обозначена здесь как карбоксильная группа, и в частности, когда R55 представляет собой водород, формула представляет собой "карбоновую кислоту". Когда Х50 представляет собой атом кислорода, и R56 представляет собой водород, формула представляет собой "формиат". Обычно, где атом кислорода в описанной выше формуле заменен атомом серы, формула представляет собой "тиолкарбонильную" группу. Когда Х50 представляет собой атом серы, и R55 или R56 не представляют собой водород, формула представляет собой "тиольный эфир". Когда Х50 представляет собой атом серы и R55 представляет собой водород, формула представляет собой "тиолкарбоновую кислоту". Когда Х50 представляет собой атом серы и R56 представляет собой водород, формула представляет собой "тиолформиат". С другой стороны, когда Х50 представляет собой связь, и R55 не представляет собой водород, описанная выше формула представляет собой группу "кетона". Когда Х50 представляет собой связь, и R55 представляет собой водород, описанная выше формула представляет собой "альдегидную" группу.

Термины "алкоксил" или "алкокси", как здесь используется, обозначают алкильную группу, как определено выше, содержащую присоединенный кислородный радикал. Примерные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и им подобные. "Простой эфир" представляет собой два углеводорода, ковалентно связанных атомом кислорода. Соответственно, заместитель алкила, который переводит алкил в простой эфир, представляет собой или напоминает алкоксил, который может быть представлен одним из -O-алкила, -O-алкенила, -O-алкинила, -O-(СН₂)_m-R₈, где m и R₈ являются такими, как определено выше.

Термин "сульфонат" является известным из предшествующего уровня техники и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

в которой R41 представляет собой электронную пару, водород, алкил, циклоалкил или арил.

Термины трифлил, тозил, мезил и нонафлил являются известными из предшествующего уровня техники и обозначают трифторметансульфонильные, n-толуолсульфонильные, метансульфонильные и нонафторбутансульфонильные группы, соответственно. Термины трифлат, тозилат, мезилат и нонафлат являются известными из предшествующего уровня техники и обозначают функциональные группы трифторметансульфонатного эфира, n-толуолсульфонатного эфира, метансульфонатного эфира и нонафторбутансульфонатного эфира, и молекулы, которые содержат указанные группы, соответственно.

Термин "карбамоил" обозначает -O(C=O)NRR', где R и R' независимо представляют собой Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы.

Термин "алкиламино" обозначает -NHR, где R представляет собой алкильную группу.

Термин "диалкиламино" обозначает -NRR', где R и R' представляют собой алкильные группы.

Термин "гидроксиалкил" обозначает -R-OH, где R представляет собой альфатическую группу.

Термин "аминоалкил" обозначает -R-NH₂, где R представляет собой альфатическую группу.

Термин "алкиламиноалкил" обозначает -R-NH-R', где R и R' представляют собой альфатические группы.

Термин "диалкиламиноалкил" обозначает -R-N(R')-R", где R, R' и R" представляют собой альфатические группы.

Термин "ариламиноалкил" обозначает -R-NH-R', где R представляет собой альфатическую группу, и R' представляет собой арильную группу.

Термин "оксо" обозначает карбонильный атом кислорода (=O).

Термины "дирадикальный" или "бивалентный" используются здесь взаимозаменяемо и обозначают любую из дивалентных групп алкила, алкенила, алкинила, алкиламино, алкоксила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила и гетероарилкила. Например,

представляет собой бивалентный алкил или алкильный дирадикал;

также представляет собой бивалентный алкил или алкильный дирадикал;

представляет собой бивалентный арил или арильный дирадикал;

представляет собой бивалентный аралкил или аралкильный дирадикал; и

представляет собой бивалентный (алкил)гетероаралкил или (алкил)гетероаралкильный дирадикал.

Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms представляют собой метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, n-толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Более полный п