Азаадамантановые производные и способы применения

Азаадамантановые производные и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая патентная заявка заявляет приоритет Временной Патентной Заявки США 60/856992, поданной 6 ноября 2006 года, и Временной Патентной Заявки США 60/908143, поданной 26 марта 2007 года, каждая из этих заявок включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Изобретение относится к азаадамантановым производным и, более конкретно, эфир- или амин-замещенным азаадамантановым производным, композициям, включающим такие соединения, способам профилактики или лечения состояний и заболеваний с использованием таких соединений и композиций, способам получения таких соединений и промежуточным соединениям, получаемым в процессе получения таких соединений.

Описание предшествующего уровня техники

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) широко распространены в центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системе. Такие рецепторы играют важную роль в регулировании функции ЦНС, в частности, путем модуляции высвобождения широкого ряда нейротрансмиттера, включая, но необязательно ограничиваясь этим, ацетилхолин, норэпинефрин, допамин, серотонин и GABA. Следовательно, никотиновые рецепторы опосредуют весьма широкий ряд физиологических эффектов, и они были нацелены на терапевтическое лечение расстройств, связанных с познавательной функцией, запоминанием и памятью, нейродегенеративных расстройств, боли, воспаления, психоза, сенсорных расстройств, расстройств настроения и эмоциональных расстройств, среди прочих состояний.

Большое количество подтипов nAChR существует в ЦНС и на периферии. Каждые из таких подтипов имеют разные эффекты на регулирование в целом физиологической функции. Типично, nAChRs представляют собой ионные каналы, которые образованы из пентамерного ансамбля белковых субъединиц. По меньшей мере 12 белковых субъединиц, α2-α10 и β2-β4, были идентифицированы в нервной ткани. Эти субъединицы обеспечивают большое разнообразие гомомерных и гетеромерных комбинаций, которые дают разные подтипы рецепторов. Например, преобладающий рецептор, который является ответственным за высокоаффинное связывание никотина в ткани головного мозга, имеет композицию (α4)2(β2)3 (α4β2 подтип), тогда как другая основная популяция рецепторов состоит из гомомерных (α7)₅ (α7 подтип) рецепторов.

Некоторые соединения, такие как никотин растительных алкалоидов, взаимодействуют со всеми подтипами nAChR, что объясняет сильные физиологические эффекты такого соединения. Хотя было показано, что никотин обладает многими благоприятными свойствами, не все эффекты, опосредованные никотином, являются желательными. Например, никотин проявляет желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые проявляются при терапевтических дозах, и его природа, вызывающая зависимость от него, и острая токсичность хорошо известны. Лиганды, которые являются селективными для взаимодействия только с некоторыми подтипами nAChR, предоставляют потенциальную возможность достижения благоприятных терапевтических эффектов с более широким полем безопасности.

Было показано, что α7 и α4β2 nAChR играют существенную роль в улучшении познавательной функции, включая аспекты запоминания, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Например, α7 nAChR связывают с состояниями и расстройствами, относящимися к таким как синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрения, болезнь Альцгеймера (AD), слабовыраженное ухудшение познавательной способности, старческая деменция, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, деменция, связанная со СПИДом, и синдром Пика, а также воспаление. Подтип α4β2 рецептора связан со вниманием, познавательной способностью, эпилепсией и контролем боли (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61, 75-111, 2000), а также отказом от курения или синдромом отмены никотина.

Активность на обоих подтипах nAChR, α7 и α4β2, можно модифицировать или регулировать путем введения селективных в отношении данного подтипа лигандов nAChR. Лиганды могут проявлять свойства антагониста, агониста или частичного агониста. Соединения, которые действуют как аллостерические модуляторы, также являются известными.

Хотя соединения, которые неселективно демонстрируют активность на ряде подтипов никотинового рецептора, включая α4β2 и α7 nAChR, являются известными, желательно было бы обеспечить соединения, которые взаимодействуют селективным образом с α7-содержащими нейронными nAChR, α4β2 nAChR, или α7 и α4β2 nAChRs, по сравнению с другими подтипами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Фиг.2 представляет собой порошковую рентгенограмму L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата.

Фиг.2A представляет собой термограмму L-битартрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа (TGA).

Фиг.3 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Фиг.4 представляет собой порошковую рентгенограмму дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата.

Фиг.4A представляет собой термограмму дигидрофосфата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.

Фиг.5 представляет собой порошковую рентгенограмму безводного бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Фиг.6 представляет собой порошковую рентгенограмму бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата.

Фиг.6A представляет собой термограмму бисукцината (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме гидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.

Фиг.7 представляет собой порошковую рентгенограмму гидрохлорида (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, 1/4 гидрата.

Фиг.8 представляет собой порошковую рентгенограмму гидрохлорида (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, полуторагидрата.

Фиг.8A представляет собой термограмму гидрохлорида(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, полуторагидрата, полученную с помощью термогравиметрического анализа.

Фиг.9 представляет собой порошковую рентгенограмму дигидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Фиг.10 представляет собой порошковую рентгенограмму моногидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Фиг.11 представляет собой порошковую рентгенограмму (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме свободного основания.

Фиг.5, 7, 9 и 11 представляют рентгенограммы, полученные на основании данных монокристалла соответствующего соединения.

Краткое описание изобретения

Изобретение направлено на азаадамантановые производные, композиции, содержащие такие соединения, способы получения таких соединений и промежуточные соединения, получаемые в процессе получения таких соединений. Более конкретно, изобретение относится к эфир- или амин-замещенным азаадамантановым соединениям и соответствующим способам и технологическим процессам.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где

L₁ представляет собой -O- или -NR_a-;

A представляет собой -Ar₁, -Ar₂-L₂-Ar₃ или -Ar₄-L₃-Ar₅;

Ar₁ представляет собой арил или гетероарил;

Ar₂ представляет собой арил или моноциклический гетероарил;

Ar₃ представляет собой арил или гетероарил;

Ar₄ представляет собой бициклический гетероарил;

Ar₅ представляет собой арил или гетероарил;

L₂ представляет собой связь, -O-, -NR_a-, -C(O)NR_a- или -CH₂-;

L₃ представляет собой связь, -O-, -NR_a- или -CH₂-; и

R_a представляет собой водород или алкил.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом по настоящему изобретению, обычно, как часть схемы терапевтического лечения для лечения или профилактики состояний или заболеваний, связанных с nAChR активностью и, более конкретно, α7 nAChR активностью, α4β2 nAChR активностью, или как α7 nAChR активностью, так и α4β2 nAChR активностью.

Еще один аспект изобретения относится к способу модулирования активностей α7 и α4β2 nAChR. Способ применяют для лечения, профилактики, или и для лечения и для профилактики, состояний и заболеваний, вызванных как α7, так и α4β2 nAChR активностью, в частности, у млекопитающих.

Следующий аспект изобретения относится к способу селективного модулирования nAChR активности, например, α7 nAChR активности. Способ применяют для лечения, профилактики, или и для лечения и для профилактики, состояний и заболеваний, связанных с α7 nAChR активностью у млекопитающих. Также рассматривается способ селективного модулирования α4β2 nAChR активности.

Такие способы являются полезными при состояниях и расстройствах, связанных с дефицитом внимания, дефицитом внимания при гиперактивности (ADHD), болезнью Альцгеймера (AD), шизофренией, слабовыраженным ухудшением познавательной способности, возрастным ухудшением памяти (AAMI), старческой деменцией, деменцией, связанной со СПИДом, синдромом Пика, деменцией, связанной с тельцами Леви, деменцией, связанной с синдромом Дауна, шизофренией, отказом от курения, синдромом отмены никотина, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Гентингтона, пониженной функцией ЦНС, связанной с черепно-мозговой травмой, острой болью, послеоперационной болью, хронической болью, воспалительной болью, невропатической болью, бесплодием, нарушением кровообращения, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением ран, более конкретно, циркуляцией вокруг перекрытия кровотока, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с васкуляризацией кожных трансплантатов, ишемией, воспалением, сепсисом, заживлением ран и другими осложнениями, связанными с диабетом, среди других системных и нейроиммуномодулирующих активностей.

Изобретение также относится к конкретным солям определенных соединений по настоящему изобретению, а также к содержащим их композициям и к способам получения таких соединений и солей.

Далее описаны соединения, включая их соли, композиции, содержащие такие соединения, способы применения соединений и способы получения соединений, а также промежуточные соединения, полученные в таких способах.

Подробное описание изобретения

Определения терминов

Как использовано в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, следующие термины имеют следующие значения:

Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь. Типичные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH-, -CH=CH₂CH₂- и -CH=C(CH₃)CH₂-.

Термин "алкенилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкенильную группу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкенилокси включают, но не ограничиваются этим, аллилокси, 2-бутенилокси и 3-бутенилокси.

Термин "алкокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин "алкоксиалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через другую алкоксигруппу, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Термин "алкоксиалкоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксиалкоксигруппу, как определено в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, (2-метоксиэтокси)метил и 2-(2-метоксиэтокси)этил.

Термин "алкоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин "алкоксикарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин "алкоксикарбонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксикарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но не ограничиваются этим, 3-метоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил и 2-трет-бутоксикарбонилэтил.

Термин "алкоксисульфонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничиваются этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин "алкилкарбонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилкарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилкарбонилалкила включают, но не ограничиваются этим, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.

Термин "алкилкарбонилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкилкарбонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничиваются этим, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкилсульфинил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфинильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфинила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфинил и этилсульфинил.

Термин "алкилсульфинилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфинильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфинилалкила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфинилметил и этилсульфинилметил.

Термин "алкилсульфонил", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через сульфонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин "алкилсульфонилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилсульфонильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилсульфонилалкила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонилметил и этилсульфонилметил.

Термин "алкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.

Термин "алкилтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает алкилтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры алкилтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, метилтиометил и 2-(этилтио)этил.

Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "алкинилен" означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры алкинилена включают, но не ограничиваются этим, -C=C-, -CH₂C=C-, -CH(CH₃)CH₂C=C-, -C=CCH₂- и -C=CCH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинилокси", как он используется в настоящей заявке, означает алкинильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкинилокси включают, но не ограничиваются этим, 2-пропинилокси и 2-бутинилокси.

Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, означает фенил, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил, фенил, конденсированный с циклоалкилом или фенил, конденсированный с циклоалкенилом. Типичные примеры бициклического арила включают, но не ограничиваются этим, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Трициклический арил представляет собой антрацен или фенантрен, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический арил, конденсированный с фенилом. Типичные примеры трициклического арильного кольца включают, но не ограничиваются этим, азуленил, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил.

Арильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, формилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZ₁Z₂ и (NZ₃Z₄)карбонил.

Термин "арилалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкокси включают, но не ограничиваются этим, 2-фенилэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и 5-фенилпентилокси.

Термин "арилалкоксикарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкоксикарбонила включают, но не ограничиваются этим, бензилоксикарбонил и нафт-2-илметоксикарбонил.

Термин "арилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилалкила включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин "арилалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает арилалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры арилалкилтио включают, но не ограничиваются этим, 2-фенилэтилтио, 3-нафт-2-илпропилтио и 5-фенилпентилтио.

Термин "арилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, бензоил и нафтоил.

Термин "арилокси", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры арилокси включают, но не ограничиваются этим, фенокси, нафтилокси, 3-бромфенокси, 4-хлорфенокси, 4-метилфенокси и 3,5-диметоксифенокси.

Термин "арилоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арилоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, 2-феноксиэтил, 3-нафт-2-илоксипропил и 3-бромфеноксиметил.

Термин "арилтио", как он используется в настоящей заявке, означает арильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры арилтио включают, но не ограничиваются этим, фенилтио и 2-нафтилтио.

Термин "арилтиоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает арилтиогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры арилтиоалкила включают, но не ограничиваются этим, фенилтиометил, 2-нафт-2-илтиоэтил и 5-фенилтиометил.

Термин "азидо", как он используется в настоящей заявке, означает -N₃ группу.

Термин "карбонил", как он используется в настоящей заявке, означает -C(O)- группу.

Термин "карбокси", как он используется в настоящей заявке, означает -CO₂H группу.

Термин "карбоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, означает карбоксигруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры карбоксиалкила включают, но не ограничиваются этим, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.

Термин "циано", как он используется в настоящей заявке, означает -CN группу.

Термин "цианоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает цианогруппу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничиваются этим, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин "циклоалкенил", как он используется в настоящей заявке, означает циклический углеводород, содержащий от 3 до 8 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры циклоалкенила включают, но не ограничиваются этим, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил.

Термин "циклоалкил", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему. Моноциклические кольцевые системы представлены насыщенной циклической углеводородной группой, содержащей от 3 до 8 атомов углерода. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклические кольцевые системы представлены моноциклической кольцевой системой с мостиковой связью, в которой два смежных или не смежных атома углерода моноциклического кольца связаны при помощи алкиленового мостика, образованного одним-тремя дополнительными атомами углерода. Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Трициклические кольцевые системы представлены бициклической кольцевой системой, в которой два не смежных атома углерода бициклического кольца связаны при помощи связи или алкиленового мостика, образованного одним-тремя дополнительными атомами углерода. Типичные примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются этим, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан).

Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкилсульфонил, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, циано, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, оксо, -NZ₁Z₂ и (NZ₃Z₄)карбонил.

Термин "циклоалкилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил.

Термин "циклоалкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил.

Термин "циклоалкилокси", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилокси включают, но не ограничиваются этим, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин "циклоалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает циклоалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры циклоалкилтио включают, но не ограничиваются этим, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.

Термин "этилендиокси", как он используется в настоящей заявке, означает -O(CH₂)₂O- группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы привязаны к основной молекулярной группе через один атом углерода с образованием 5-членного кольца, или атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к основной молекулярной группе через два смежных атома углерода с образованием шестичленного кольца.

Термин "формил", как он используется в настоящей заявке, означает -C(O)H группу.

Термин "формилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает формильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры формилалкила включают, но не ограничиваются этим, формилметил и 2-формилэтил.

Термин "гало" или "галоген", как он используется в настоящей заявке, означает -Cl, -Br, -I или -F.

Термин "галогеналкокси", как он используется в настоящей заявке, означает, по меньшей мере, один атом галогена, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваются этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин "галогеналкил", как он используется в настоящей заявке, означает, по меньшей мере, один атом галогена, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной молекулярной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин "гетероарил", как он используется в настоящей заявке, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое содержит по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу. 5-Членное кольцо содержит две двойные связи, а 6-членное кольцо содержит три двойные связи. 5- или 6-членный гетероарил связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в гетероариле, при условии сохранения соответствующей валентности. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в бициклическом гетероариле, при условии сохранения соответствующей валентности. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, азаиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксадиазолил, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензооксазол, 1,3-бензотиазолил, бензотиенил (или бензотиофенил), циннолинил, фуропиридин, индолил, индазолил, индолинонил, изобензофуран, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолопиридин, хинолинил, хиноксалинил, тиадиазолил и тиенопиридинил.

Гетероарильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисульфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZ₁Z₂ и (NZ₃Z₄)карбонил. Гетероарильные группы по настоящему изобретению, которые замещены гидроксигруппой, могут присутствовать в виде таутомеров. Гетероарильные группы по настоящему изобретению охватывают все таутомеры, включая неароматические таутомеры. Кроме того, гетероатомы азота необязательно могут быть квартенизированы или окислены до N-оксида.

Термин "гетероарилалкокси", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через алкоксигруппу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилалкокси включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметокси, 1H-имидазол-2-илметокси, 1H-имидазол-4-илметокси, 1-(пиридин-4-ил)этокси, пиридин-3-илметокси, 6-хлорпиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси, (6-(циано)пиридин-3-ил)метокси, (2-(циано)пиридин-4-ил)метокси, (5-(циано)пиридин-2-ил)метокси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метокси, пиримидин-5-илметокси, 2-(пиримидин-2-ил)пропокси, тиен-2-илметокси и тиен-3-илметокси.

Термин "гетероарилалкил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через алкильную группу, определенную в настоящей заявке. Типичные примеры гетероарилалкила включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметил, 1H-имидазол-2-илметил, 1H-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил, (6-(циано)пиридин-3-ил)метил, (2-(циано)пиридин-4-ил)метил, (5-(циано)пиридин-2-ил)метил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил.

Термин "гетероарилалкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилалкил, определенный в настоящей заявке, присоединенный к основной группе через карбонильную группу, определенную в настоящей заявке.

Термин "гетероарилалкилтио", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарилалкильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типичные примеры гетероарилалкилтио включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметилтио, 1H-имидазол-2-илметилтио, 1H-имидазол-4-илметилтио, пиридин-3-илметилтио, 6-хлорпиридин-3-илметилтио, пиридин-4-илметилтио, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метилтио, (6-(циано)пиридин-3-ил)метилтио, (2-(циано)пиридин-4-ил)метилтио, (5-(циано)пиридин-2-ил)метилтио, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метилтио, пиримидин-5-илметилтио, 2-(пиримидин-2-ил)пропилтио, тиен-2-илметилтио и тиен-3-илметилтио.

Термин "гетероарилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, означает гетероарильную группу, определенную в настоящей заявке, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную гр