Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение

Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной заявки США с серийным номером 60/792699, поданной 18 апреля 2006 г.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям спирохромана формулы (I), которые полезны для лечения нарушений, вызываемых или усиливаемых активностью ванилоидного рецептора подтипа 1 (VR1). Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) и способы лечения некоторых типов боли, гиперактивности мочевого пузыря и недержания мочи с использованием вышеупомянутых соединений и вышеупомянутых фармацевтических композиций.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Болевые рецепторы (ноцицепторы) представляют собой первичные сенсорные (C и Aδ нервные волокна) восходящие нейроны, которые активируются широким спектром болевых стимулов, включая химические, механические, термические и протонные (pH < 6) способы воздействия. Липофильный ванилоид, капсаицин, активирует первичные сенсорные нервные волокна посредством специфического капсаицинового рецептора на поверхности клеток, клонируемого как VR1. Внутрикожное введение капсаицина характеризуется начальным ощущением жжения или тепла, за которым следует длительный период обезболивания. Предполагают, что обезболивающий компонент активации рецептора VR1 обусловлен индуцированной капсаицином потерей чувствительности первичного сенсорного афферентного окончания. Таким образом, продолжительные противоболевые эффекты капсаицина привели к клиническому применению аналогов капсаицина в качестве болеутоляющих веществ. Кроме того, капсазепин, антагонист капсаицинового рецептора, может уменьшать вызываемую воспалением гиперальгезию у экспериментальных животных. Рецепторы VR1 также локализованы на сенсорных афферентных нейронах, которые возбуждают мочевой пузырь. Капсаицин или резинифератоксин, как было показано, улучшает симптомы недержания после введения в мочевой пузырь.

Рецептор VR1 был назван "полимодальным детектором" болевого стимула, поскольку его можно активировать несколькими путями. Рецепторный канал активируется капсаицином и другими ванилоидами и, таким образом, классифицируется как управляемый лигандами ионный канал. Активация рецептора VR1 капсаицином может блокироваться конкурентным антагонистом рецептора VR1, капсазепином. Канал может также активироваться протонами. В слабокислых условиях (pH 6-7) аффинность капсаицина в отношении рецептора повышается, в то время как при pH<6 происходит прямая активация канала. Помимо этого, когда температура мембраны достигает 43°C, канал открывается. Таким образом, нагревание может непосредственно открывать канал в отсутствие лиганда. Аналог капсаицина, капсазепин, который представляет собой конкурентный антагонист капсаицина, блокирует активацию канала в ответ на введение капсаицина, кислоты или нагревания.

Канал представляет собой неспецифический проводник катионов. Как внеклеточный натрий, так и кальций проникают через щель канала, приводя к деполяризации клеточной мембраны. Эта деполяризация повышает нервную возбудимость, приводя к возникновению биоэлектрического потенциала и передаче болевого нервного импульса к спинному мозгу. Помимо этого, деполяризация периферических нервных окончаний может приводить к выделению пептидов воспаления, таких как, но ими не ограничиваясь, вещество P и CGRP, приводя к повышенной периферической чувствительности ткани.

Не так давно две группы исследователей сообщили о том, что выведена «молчащая» мышь, у которой отсутствует рецептор VR1. Электрофизиологическое исследование сенсорных нейронов (ганглий заднего корешка) у этих животных показало значительное отсутствие ответов, вызываемых болевыми стимулами, включая капсаицин, нагревание и уменьшение рН. Эти животные не обнаруживали каких-либо явных признаков нарушения поведения и не отличались по ответам на острую не болевую термическую или механическую стимуляцию по отношению к немутантной мыши. VR1 (-/-) мышь также не демонстрировала пониженной чувствительности к нервной ноцицепции, вызванной механическими или термическими телесными повреждениями. Однако VR1 молчащая мышь оказывалась нечувствительной к болевым эффектам капсаицина, введенного внутрикожно, воздействию интенсивного нагревания (50-55°C) и неудачным попыткам вызвать термическую гиперальгезию после внутрикожного введения каррагенана.

Соединения настоящего изобретения представляют собой новые антагонисты VR1 и применимы в лечении нарушений, вызываемых или обостряемых активностью ванилоидного рецептора подтипа 1 (VR1), например боли, нейропатической боли, аллодинии, боли, связанной с воспалением или воспалительным заболеванием, воспалительной гиперальгезии, гиперактивности мочевого пузыря и недержания мочи.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Как использовано в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, нижеследующие термины имеют следующие значения:

Термин «алкенил», как использовано здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную удалением двух атомов водорода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но ими не ограничиваются, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкил», как использовано здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилбутил, 3-метилгексил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкинил», как использовано здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинила включают, но ими не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "алкокси", как использовано здесь, означает алкильную группу, как определено здесь, присоединенную к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Репрезентативные примеры алкокси группы включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексилокси.

Термин "арил", как использовано здесь, означает фенильную группу, бициклический арил или трициклический арил. Бициклический арил и трициклический арил представляют собой углеводородную конденсированную кольцевую систему, не содержащую гетероатомов, где одно или несколько конденсированных колец представляют собой фенильную группу. Бициклический арил является фенильной группой, конденсированной с моноциклической циклоалкильной группой, как определено здесь, моноциклической циклоалкенильной группой, как определено здесь, или с другой фенильной группой. Трициклический арил является бициклическим арилом, конденсированным с моноциклической циклоалкильной группой, как определено здесь, моноциклической циклоалкенильной группой, как определено здесь, или с другой фенильной группой. Фенильная группа, бициклические арилы и трициклические арилы настоящего изобретения присоединены к основному фрагменту через любой замещаемый атом в фенильной группе, бициклических арилах и трициклических арилах соответственно. Фенильная группа, бициклические арилы и трициклические арилы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными. Репрезентативные примеры арила включают, но ими не ограничиваются, антраценил, флуоренил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-4-ил, инден-1-ил, инден-4-ил, нафтил, фенил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил и тетрагидронафтил.

Термин "циклоалкил" или "циклоалкан", как использовано здесь, означает моноциклический циклоалкил или бициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода и не содержащую гетероатомы. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой конденсированную кольцевую систему, в которой моноциклическое циклоалкильное кольцо конденсировано с другой моноциклической циклоалкильной группой, как определено здесь. Моноциклические циклоалкилы и бициклические циклоалкилы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к основному фрагменту молекулы через любой способный к замещению атом углерода моноциклических циклоалкилов или бициклических циклоалкилов соответственно.

Термин "циклоалкенил" или "циклоалкен", как использовано здесь, означает моноциклический циклоалкенил или бициклический циклоалкенил. Моноциклический циклоалкенил представляет собой неароматическую частично ненасыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и не содержащую гетероатомы. 4-Членная кольцевая система содержит одну двойную связь, 5- или 6-членные кольцевые системы содержат одну или две двойные связи, и 7- или 8-членные кольцевые системы содержат одну, две или три двойные связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но ими не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Бициклический циклоалкенил представляет собой углеводородную конденсированную кольцевую систему, в которой моноциклическое циклоалкенильное кольцо конденсировано с моноциклической циклоалкильной группой, как определено здесь, или другой моноциклической циклоалкенильной группой, как определено здесь. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенилов включают, но ими не ограничиваются, азуленил, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклические циклоалкенилы и бициклические циклоалкенилы согласно настоящему изобретению могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к основному фрагменту молекулы через любой способный к замещению атом углерода моноциклических циклоалкенилов и бициклических циклоалкенилов, соответственно.

Термин "гало" или "галоген", как использовано здесь, означает -Cl, -Br, -I или -F.

Термин "галогеналкокси", как использовано здесь, относится к алкокси группе, как определено здесь, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Репрезентативные примеры галогеналкокси группы включают, но ими не ограничиваются, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси, 2-хлор-3-фторпентилокси и пентафторэтокси.

Термин "галогеналкил", как использовано здесь, обозначает алкильную группу, как определено здесь, в которой один, два, три или четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Репрезентативные примеры галогеналкила включают, но ими не ограничиваются, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", как использовано здесь, относится к моноциклическому гетероциклу или бициклическому гетероциклу. Моноциклический гетероцикл является неароматической насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой системой, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Моноциклические кольцевые системы проиллюстрированы примерами 4-членного кольца, содержащего три атома углерода и один гетероатом, выбираемый из кислорода, азота и серы; или 5-, 6-, 7- или 8-членного кольца, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, где гетероатомы независимо выбирают из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. 5-Членное кольцо содержит 0 или 1 двойную связь. 6-Членное кольцо содержит 0, 1 или 2 двойные связи. 7- или 8-членное кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 двойные связи. Моноциклический гетероцикл согласно изобретению может быть незамещенным или замещенным. Репрезентативные примеры незамещенных или замещенных моноциклических кольцевых систем включают, но ими не ограничиваются, азетидинил, азепанил, азепинил, диазепинил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, 2-оксо-оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил (пиперидил), пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (сульфон тиоморфолина), тиопиранил, 1,4-диазепанил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, моноциклической циклоалкенильной группой, как определено здесь, моноциклической циклоалкильной группой, как определено здесь, или моноциклической гетероциклической группой. Бициклические гетероциклы согласно изобретению могут быть незамещенными или замещенными. Репрезентативные примеры бициклических гетероциклов включают, но ими не ограничиваются, бензодиоксинил, бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидроиндолил, индолизинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 3-азабицикло[3.2.0]гептил, 3,6-диазабицикло[3.2.0]гептил, октагидроциклопента[c]пирролил, гексагидро-1H-фуро[3,4-с]пирролил и октагидропирроло[3,4-с]пирролил. Моноциклические гетероциклы и бициклические гетероциклы настоящего изобретения присоединены к основному фрагменту молекулы через любой способный к замещению атом углерода или азота в моноциклических гетероциклах или бициклических гетероциклах, соответственно. Гетероатом азота может быть кватернизованным или может быть не кватернизованным, и атомы азота или серы могут быть окисленными или могут быть не окисленными. Помимо этого, азот-содержащие гетероциклические кольца могут быть или могут не быть N-защищенными.

Термин "гетероарил", как использовано здесь, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой ароматическое пяти- или шестичленное кольцо, в котором, по меньшей мере, один атом выбирают из группы, состоящей из N, O и S, а оставшиеся атомы являются атомами углерода. Пятичленные кольца содержат две двойные связи, а шестичленные кольца содержат три двойные связи. Бициклический гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил, конденсированный с фенильной группой, моноциклическим циклоалкилом, как определено здесь, моноциклическим циклоалкенилом, как определено здесь, моноциклическим гетероциклом, как определено здесь, или моноциклическим гетероарилом. Репрезентативные примеры моноциклических и бициклических гетероарилов включают, но ими не ограничиваются, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, фуранил (фурил), имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, пиридоимидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, хинолинил, тиазолил, тиенил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарилы настоящего изобретения могут быть замещенными или незамещенными и они присоединены к основному фрагменту молекулы через любой замещаемый атом углерода или азота в моноциклических или бициклических гетероарилах, соответственно. Помимо этого, гетероатом азота может быть кватернизованным или может быть не кватернизованным, атомы азота или серы в группе могут быть окисленными или могут быть не окисленными. Также азот-содержащие кольца могут быть или могут не быть N-защищенными.

Термин "гетероатом", как использовано здесь, относится к атомам азота, кислорода и серы.

Термин "гидроксиалкил", как использовано здесь, означает алкильную группу, как определено здесь, в которой один или два атома водорода замещены на -OH. Репрезентативные примеры гидроксиалкила включают, но ими не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Термин "оксо", как использовано здесь, означает =O группу.

Получение соединений настоящего изобретения

Соединения данного изобретения можно получить путем разнообразных способов синтеза. Репрезентативные методики показаны, но ими не ограничиваются, на схемах 1, 2 и 3.

Схема 1

Мочевины формулы (4), где X¹, Y, Z, R^1а, R^1b, R^2а, R^2b, A₁, A₂, A₃, A₄, такие, как определено формулой (I), можно получить, как показано на схеме 1. Амины формулы (1) можно превратить в соединения формулы (2) реакцией с дисукцинимидилкарбонатом в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, ацетонитрил, дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 50°C, в течение периода времени приблизительно от 2 часов до приблизительно 48 часов.

Обработка соединений формулы (2) аминами формулы (3) в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, N,N-диметилформамид, приводит к мочевинам формулы (4). Реакцию можно провести при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 50°С, в течение периода времени приблизительно от 2 часов до приблизительно 24 часов.

Схема 2

Амины формулы (8), где Y представляет собой O, S или N(R⁷), и X¹, R^1а, R^1b, R^2а, R^2b, R⁷, A₁, A₂, A₃, A₄, такие, как определено формулой (I), можно получить, как показано на схеме 2.

Соединения формулы (5) после обработки циклическими кетонами формулы (6) в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, пирролидин, дают кетоны формулы (7). Реакция обычно ускоряется в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, толуол, при кипячении с обратным холодильником.

Кетоны формулы (7) можно превратить в амины формулы (8) (a) при обработке соединений формулы (7) гидрохлоридом метоксиламина и основанием, таким как, но им не ограничиваясь, пиридин или триэтиламин; и (b) при обработке продукта, полученного на стадии (a) восстанавливающим агентом.

Стадию (a) обычно проводят в спиртовом растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, метанол, при температуре приблизительно от комнатной температуры до приблизительно 50°C, в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 10 часов.

Примеры восстанавливающих агентов, используемых на стадии (b), включают, но ими не ограничиваются, водород и 10% палладий на углероде в кислых условиях, водород/никель Ренея и литийалюминий гидрид.

Схема 3

Амины формулы (12), где X¹, R^1a, R^1b, A₁, A₃, A₄, являются такими, как определено в формуле (I), и R¹⁰¹ является алкилом или (R^1aR^1b)_q-R_E, где R_E, q, R^1a и R^1b являются такими, как определено в формуле (I), можно получить, как показано на схеме 3.

Циклические кетоны формулы (6) можно превратить в соединения формулы (9), если обработать их бромуксусной кислотой и диэтилфосфатом в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, гидрид натрия, в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, 1,2-диметоксиэтан, приблизительно при комнатной температуре.

Соединения формулы (9) после обработки фосфор(III) оксихлоридом и резорцинолом в присутствии хлорида цинка дают соединения формулы (10).

Алкилирования соединений формулы (10) можно достичь, например, обработкой алкилирующим агентом формулы R¹⁰¹-X, в котором X является уходящей группой, такой как, но ею не ограничиваясь, Cl, Br, I, трифлат или метансульфонат, в присутствии основания, такого как, но им не ограничиваясь, карбонат калия или гидрид натрия.

Соединения формулы (11) можно превратить в соединения формулы (12), используя условия реакции для превращения (7) в (8), как описано в схеме 2.

Следует понимать, что описываемые здесь схемы служат только для иллюстративных целей и что при обычной экспериментальной работе, включая соответствующее выполнение последовательности синтетических подходов, защита любой химической функциональной группы, которая несовместима с условиями реакции, и удаление таких защитных групп, включено в объем изобретения.

Соединения настоящего изобретения

Соединения по изобретению могут иметь формулу (I), как описано здесь. Более подробно, соединения формулы (I) могут включать, но ими не ограничиваясь, соединения, где Y выбирают из группы, состоящей из -S-, -S(O), -S(O)₂, -O-, -N(R⁷)- или -C(R^1aR^1b)-, более предпочтительно -O-. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, и m может быть равным 1, 2, 3 или 4. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -C(R^1aR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² представляет собой -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретению также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² представляет собой -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, R⁵, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, и n может быть равным 1, 2 или 3. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включенными в настоящее изобретение, также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R⁵, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_p-G¹-C(R^1aR^1b)-; и p может быть равным 1 или 2. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p составляет 1 или 2; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включенными в настоящее изобретение, также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -C(R^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p составляет 1 или 2; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R⁵, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)m-, и m может быть равным 1, 2, 3 или 4. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретению также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, R⁴, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, и n может быть равным 1, 2 или 3. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретению также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R⁴, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_p-G¹-C(R^1aR^1b)-; и p может быть равным 1 или 2. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1aR^1b)-; и p может быть равным 1 или 2, и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретению являются также те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1aR^1b)-, p может быть равным 1 или 2, и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, R⁴, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1aR^1b)m-, и m может быть равным 1, 2, 3 или 4. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретения также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, R⁴, R⁵, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, и n может быть равным 1, 2 или 3. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включаемыми в настоящее изобретение, также являются те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R⁴, R⁵, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-(R^1аR^1b)-; и p может быть равным 1 или 2. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p равно 1 или 2; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включенными в настоящее изобретение, являются также те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой CR⁴; A₃ представляет собой CR⁵; A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p равно 1 или 2; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R⁴, R⁵, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1aR^1b)_m-, и m может быть равным 1, 2, 3 или 4. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является - N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями по изобретению являются также те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, R³, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, и n может быть равным 1, 2 или 3. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включенными в настоящее изобретение, являются также те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_nG¹-, n может быть равным 1, 2 или 3; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R³, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; и p может быть равным 1 или 2. Настоящее изобретение также включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p может быть равным 1 или 2; и X² является -N(H)C(O)N(H)-Z. Соединениями, включенными в настоящее изобретение, являются также те, в которых Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой N; и A₄ представляет собой CR⁶, X¹ является -(CR^1аR^1b)_p-G¹-C(R^1аR^1b)-; p может быть равным 1 или 2; и X² является -(CR^gR^h)_q-N(H)C(O)N(H)-Z. Имеется в виду, что для всех нижеследующих соединений R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^x, R^y, G¹, R³, R⁶, R_A, R_B, R_E, R⁷, Z, R^g и R^h являются такими, как описано в формуле изобретения в п.1.

Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, и m может быть равным 1, 2, 3 или 4. Изобретение включает соединения, где Y представляет собой O, A₁ представляет собой CR³; A₂ представляет собой N; A₃ представляет собой CR⁵; и A₄ представляет собой N, X¹ является -(CR^1аR^1b)_m-, m может быть равным 1, 2, 3 или 4, и X² является - N(H)