Лиганды меланокортиновых рецепторов, модифицированные гидантоином

Лиганды меланокортиновых рецепторов, модифицированные гидантоином

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к ряду новых лигандов меланокортиновых рецепторов, применяемых при лечении заболеваний, реагирующих на модуляцию таких рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие пептидные аналоги, а также к их применению в профилактике или лечении патологических состояний, опосредованных этими рецепторами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Меланокортины являются семейством регуляторных пептидов, которые образуются в результате посттрансляционного процессинга прогормона проопиомеланокортина (POMC, длина 131 аминокислота). POMC процессируется с образованием трех классов гормонов: меланокортинов, включая, помимо прочих, α-MSH (меланоцитостимулирующий гормон), β-MSH и γ-MSH, адренокортикотропного гормона (ACTH), различных эндорфинов (например липотропин) (Cone, R.D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317 (1996); а также Cone, R.D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-63 (1993)) и их пептидных фрагментов. Меланокортины были обнаружены во множестве нормальных тканей человека, включая мозг, надпочечники, кожу, яички, селезенку, почки, яичники, легкие, щитовидную железу, печень, толстую кишку, тонкую кишку и поджелудочную железу (Tatro, J. B. et al., Endocrinol., 121:1900-7 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science, 257:1248-51 (1992); Chhajlani, V. et al., FEBS Lett., 309:417-20 (1992); Gantz, I. et al., J. Biol. Chem., 268:8246-50 (1993) и Gantz, I. et al., J. Biol. Chem., 268:15174-9 (1993)).

Меланокортиновые пептиды, как установили, выполняют множество разнообразных физиологических функций, включая контроль поведения и памяти, влияние на нейротрофические и антипиретические свойства, а также влияние на модуляцию иммунной системы. Помимо своего известного воздействия на функции коры надпочечников (адренокортикотропный гормон, ACTH) и на меланоциты (меланоцитостимулирующий гормон, MSH), меланокортины, как установили, также управляют сердечно-сосудистой системой, анальгезией, терморегуляцией и секрецией других нейрогуморальных агентов, включая пролактин, лютеинизирующий гормон и биогенные амины (De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol., 15:167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev., 62:977-1059 (1982); Guber, K. A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R94 (1989); Walker, J.M. et al., Science, 210:1247-9 (1980); Murphy, M. T. et al., Science, 221:192-3 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol., 130:133-8 (1992), а также Versteeg, D. H. G. et al., Life Sci., 38:835-40 (1986)).

Также было показано, что сайты связывания меланокортинов распределены во многих типах различных тканей, включая слезные и подчелюстные железы, поджелудочную железу, жировую ткань, мочевой пузырь, двенадцатиперстную кишку, селезенку, ткани мозга и гонадные ткани, а также злокачественные меланомы. На данный момент описано пять меланокортиновых рецепторов (MC-R). Они включают меланоцит-специфичный рецептор (MC1-R), кортикоадренальный рецептор АКТГ (MC2-R), рецептор меланокортина-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R). Все меланокортиновые рецепторы реагируют на класс пептидных гормонов - меланоцитстимулирующих гормонов (МСГ) (Cone, R. D. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 680:342-63 (1993); и Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)).

MC1-R, известный в уровне техники как рецептор меланоцитстимулирующего гормона (MSH-R), рецептор меланотропина или рецептор меланокортина-1, является трансмембранным белком размером 315 аминокислот, принадлежащим к семейству серпентиновых рецепторов, связанных с G-белками. MC1-R является рецептором и для МСГ, и для АКТГ. Активность MC1-R опосредована G-белками, которые активируют аденилатциклазу. Рецепторы MC1-R обнаружены в меланоцитах и ткани коры надпочечников, а также в других различных тканях, таких как надпочечники, лейкоциты, легкие, лимфатические узлы, яичники, мужские половые железы, гипофиз, плацента, селезенка и матка. MC2-R, также называемый рецептором адренокортикотропного гормона (ACTH-R), является трансмембранным белком размером 297 аминокислот, который присутствует в меланоцитах и ткани коры надпочечников. MC2-R опосредует кортикотропный эффект АКТГ. У людей MC3-R является трансмембранным белком размером 360 аминокислот, который присутствует в ткани мозга; у мышей и крыс MC3-R является трансмембранным белком размером 323 аминокислоты. MC4-R является трансмембранным белком размером 332 аминокислоты, который экспрессируется в мозге, а также в плацентарной ткани и тканях кишечника. MC5-R является трансмембранным белком размером 325 аминокислот, который экспрессируется в надпочечниках, желудке, легких и селезенке, а также, на очень низких уровнях, в мозге. MC5-R также экспрессируется в трех слоях коры надпочечников, преимущественно в альдостерон-продуцирующих клетках клубочковой зоны.

Пять известных меланокортиновых рецепторов отличаются, однако, по своим функциям. Например, MC1-R представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который регулирует пигментацию в ответ на α-МСГ, активный агонист MC1-R. Агонизм рецептора MC1-R приводит к возбуждению меланоцитов, которые выделяют эумеланин, а также увеличивает риск развития рака кожи. Агонизм MC1-R может также вызывать неврологические эффекты. Стимуляция активности MC2-R может привести к возникновению карциномы ткани надпочечников. Недавнее фармакологическое исследование позволило установить, что центральные MC4-R рецепторы являются главными медиаторами анорексических и орексигенных эффектов, описанных для агонистов и антагонистов меланокортина, соответственно. Эффекты агонизма MC3-R и MC5-R пока не изучены.

Рецепторы меланокортина (MC-R) представляли большой интерес в качестве мишеней для разработки новых терапевтических средств, направленных на лечение нарушений массы тела, таких как ожирение и кахексия. И генетические, и фармакологические исследования указывают на центральные MC4-R рецепторы как на основную мишень (Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-6 (1998); Farooqi, I. S. et al., N.E. J. Med., 348:1085-95 (2003); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 44:141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-11 (1999); Huszer, D. et al., Cell, 131-41 (1997); Klebig, M. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 92:4728-32 (1995); Karbon, E. et al., Abstr. 19^th Ann. Winter Neuropeptide Conf., (1998); Fan, W. et al., Nature, 385:165-8 (1997); Seely, R. J., Nature, 390:349 (1997); Comuzzie, A. G., Nat. Gen., 15:273-6 (1997); Chagnon, Y. C., Mol. Med., 3(10):663-73 (1997); WO 97/47316 (Lee et al., 1997); а также Shutter, J. R., Gen. & Dev., 11:593-602 (1997)). Стимуляция MC-4 рецептора его эндогенным лигандом, α-МСГ, индуцирует сигнал насыщения. Предполагается, что с помощью эффективных агонистов MC-4 рецептора может быть подавлен аппетит и достигнуто снижение веса.

Сегодняшний прогресс в отношении рецептор-селективных агонистов и антагонистов свидетельствует о терапевтическом потенциале активации меланокортиновых рецепторов, в особенности MC4-R.

Агонисты, антагонисты или другие соединения-лиганды, активирующие один или несколько меланокортиновых рецепторов, могут применяться для лечения при широком спектре показаний у нуждающегося в этом субъекта, или с риском их развития, включая острые и хронические воспалительные заболевания, такие как генерализованное воспаление (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003) и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), воспалительная болезнь кишечника (патент США 6713487 (Yu et al., 2004) и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), воспаление мозга (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), сепсис (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003), патент США 6713487 (Yu et al., 2004) и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)) и септический шок (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003) и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), заболевания с аутоиммунным фактором, такие как ревматоидный артрит (патент США 6713487 (Yu et al., 2004) и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), подагрический артрит (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004) и Getting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:1064-9 (2001)), а также рассеянный склероз (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), нарушения обмена веществ и заболевания, сопровождаемые увеличением массы тела, такие как ожирение (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003); патент США 6600015 (Chen et al., 2003); Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. и Metab., 86:1144-8 (2001); Hansen, М. J. et al., Brain Res., 1039:137-45 (2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-25 (2005); Farooqi, I. S. et al., N.E. J Med., 348:1085-95 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-57 (2002); MacNeil, D. J. et al., Euro. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-11 (1999); Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108:963-4 (2001); Gura, T., Science, 287:1738-40 (2000); Raffin-Sanson, M. L., Euro. J. Endo., 144:207-8 (2001); а также Hamilton, B. S. et al., Obesity Res.,10:182-7 (2002)), пищевые расстройства (патент США 6720324 (Marzabadi et al., 2004); Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-8 (2001); и Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)), а также синдром Прадера-Вилли (GE, Y. et al., Brain Res., 957:42-5 (2002)), метаболические заболевания и патологические состояния, сопровождаемые потерей массы тела, такие как анорексия (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003) и Wisse, B. R. et al., Endocrinology, 142:3292-301 (2001)), булимия (патент США 6720324 (Marzabadi et al., 2004)), истощение при СПИДе (Marsilje, T. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3721-5 (2004); и Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005)), кахексия (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003); Lechan, R. M. et al., Endocrinology, 142:3288-91 (2001); и Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)), онкологическая кахексия (патент США 6639123 (Van der Ploeg et al., 2003)) и истощение у ослабленных пожилых людей (патент США 6639123 (Van der Ploeg et al., 2003)), диабет (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)) и патологические состояния, связанные с диабетом, и осложнения диабета, такие как ретинопатия (патент США 6525019 (D'Amato, 2003), опухолевая пролиферация (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), например рак кожи (Буря, R. A., Melanoma Res., 12:405-16 (2002); и Bastiens, М. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-94 (2001)), и рак простаты (Luscombe, C. J. et al., British J. Cancer, 85:1504-9 (2001)), репродуктивные или половые заболевания, такие как эндометриоз (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), а также маточное кровотечение у женщин (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), половая дисфункция (патент США 6720324 (Marzabadi et al., 2004); Van der Ploeg, L. H. T. et al., PNAS, 99:11381-6 (2002), Molinoff, P. B. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 994:96-102 (2003), и Hopps, C. V. et al., B. J. U. Int'l., 92:534-8 (2003)), эректильная дисфункция ((патент США 6613874 (Mazur et al., 2003); Diamond, L. E. et al., Urology, 65:755-9 (2005); Wessells, H. et al., Int'l. J. Impotence Res., 12:S74-9 (2000); Andersson, K-E. et al., Int'l. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002); Bertolini, A. et al., Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NY, p 247-57 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118:755-62 (2003); Wessells, H. et al., Urology, 56:641-6 (2000); Shadiack, A. M. et al., Soc. for Neuroscience Abst, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160:389-93 (1998); Rosen, R. C. et al., Int'l. J. Impotence Res., 16:135-42 (2004); and Wessells, H. et al., Peptides, 26:1972-7 (2005)) и сниженное половое влечение у женщин (патент США 6713487 (Yu et al., 2004); и Fourcroy, J. L., Drugs, 63:1445-57 (2003)), заболевания или нарушения в результате терапии или повреждения организма, например, при отторжении трансплантата (патент США 6713487 (Yu et al., 2004); и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), ишемия и реперфузионное повреждение (Mioni, C. et al., Euro. J. Pharm., 477:227-34 (2003); и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), терапия повреждения спинного мозга и для ускорения заживления ран (Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003); Sharma H. S., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1053: 407-21 (2005); и патент США 6525019 (D'Amato, 2003)), а также потеря веса, вызванная химиотерапией, лучевой терапией, временной или постоянной иммобилизацией (Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73:599-608 (2001)), или диализом, сердечно-сосудистые заболевания или патологические состояния, такие как геморрагический шок (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), кардиогенный шок (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), гиповолемический шок (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), сердечно-сосудистые нарушения (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)) и сердечная кахексия (Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005)), заболевания или патологические состояния легких, такие как острый респираторный дистресс-синдром (патент США 6350430 (Dooley et al., 2002); и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), хроническая обструктивная болезнь легких (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), астма (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)) и фиброз легких, для повышения иммунной толерантности (Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67:318-21 (1999)), а также для противодействия угрозам иммунной системе, например, связанным с некоторыми типами аллергий (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), или отторжение трансплантата (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)); и Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), лечение дерматологических заболеваний и патологических состояний, таких как псориаз (патент США 6713487 (Yu et al., 2004)), снижение пигментации кожи (патент США 6713487 (Yu et al., 2004); и Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-25 (2005)), акне (Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116:564-70 (2001); и Bohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118:533-9 (2002)), келоидное образование (патент США 6525019 (D'Amato, 2003)) и рак кожи (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-16 (2002); и Bastiens, М. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-94 (2001)), поведенческие, центральной нервной системы или нервные заболевания и нарушения, такие как тревожное рассторойство (патент США 6720324 (Marzabadi et al., 2003); и Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)), депрессия (Chaki, S. et al., Peptides, 26:1952-64 (2005), Bednarek, M. A. et al., Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-36 (2004); и патент США 6720324 (Marzabadi et al., 2003)), память и дисфункция памяти (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003); и Voisey, J. et al., Curr. Drug Targets, 4:586-97 (2003)), модуляция ощущения боли (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003); Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest., 4:241-51 (1981); и Vrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20:8131-7 (2000)) и терапия нейропатической боли (Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-6 (2005)), нарушения и заболевания, связанные с употреблением алкоголя, алкогольной зависимостью и/или алкоголизмом (WO 05/060985 (Marsh et al., 2005); и Navarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-57 (2005)), и нарушения и заболевания почек, такие как лечение почечной кахексии (Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-73 (2005)) или натрийурез (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)).

Соединения-лиганды, активирующие один или несколько меланокортиновых рецепторов, могут применяться для модуляции большого разнообразия нормализующих или гомеостатических функций у субъекта, испытывающего в этом потребность, включая секрецию тироксина (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), синтез и секрецию альдостерона (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), температуру тела (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), кровяное давление (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), частоту сердечных сокращений (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), сосудистый тонус (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), мозговое кровообращение (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), уровни глюкозы в крови (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), костный метаболизм, образование или развитие костной ткани (Dumont, L. M. et al., Peptides, 26:1929-35 (2005)), вес яичников (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), развитие плаценты (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), секреция пролактина и ФСГ (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), внутриутробный рост плода (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), роды (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), сперматогенез (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), секреция кожного сала и феромонов (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), нейропротекция (патент США 6639123 (Van der Ploeg et al., 2003)) и рост нервов (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), а также стимуляция модуляции (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)), обучение (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)) и другие поведения (патент США 6613874 (Mazur et al., 2003)).

Гидантоин (C₃H₂N₂O₂), также известный как гликолилмочевина или под своим названием IUPAC - имидазол-2,4(3H,5H)-дион, является кристаллическим гетероциклическим органическим соединением, которое можно рассматривать как циклический продукт реакции двойной конденсации гликолевой кислоты и мочевины или аллантоина, продукта окисления (C₄H₆N₄O₃) мочевой кислоты, которая является конечным метаболическим продуктом окисления пурина у позвоночных. Гидантоин, имеющий следующую химическую структуру:

подобен имидазолидину, гидроген-насыщенному аналогу имидазола за исключением того, что имеет карбонильные группы во 2-м и 4-м положениях кольца. Он имеет молекулярную массу 100,076 г/моль, малорастворим в воде и имеет точку плавления 216-224°C. Гидантоин и его производные обладают антибактериальным, противогрибковым, противопротозойным и антигельминтным свойствами. Гидантоин традиционно являлся компонентом антиконвульсантов, применяемых при лечении судорог, связанных с эпилепсией. Предполагается, что гидантоины подавляют патологические нервные импульсы в центральной нервной системе. Фенитоин, другой антиконвульсант, синтезируемый из гидантоина, используют в качестве миорелаксанта и для лечения тяжелой невралгии тройничного нерва.

Авторы изобретения обнаружили класс соединений, которые обладают высокой аффинностью к меланокортиновым рецепторам, в частности селективны к MC-4 подтипу по сравнению с рецепторами других подтипов, в особенности к MC-5 подтипу. В частности, авторы изобретения обнаружили, что пептиды, модифицированные гидантоином, демонстрировали повышенную аффинность к рецептору подтипа MC-4. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в обеспечении химических соединений, которые активируют или являются антагонистами рецептора подтипа MC-4. Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении лигандов меланокортиновых рецепторов, которые обладают более высокой стабильностью и селективностью к меланокортиновым рецепторам, чем нативные лиганды меланокортиновых рецепторов. Еще одна цель изобретения состоит в обеспечении способа введения указанных соединений для лечения различных заболеваний и/или нарушений, связанных либо с избыточной, либо с недостаточной выработкой меланокортиновых пептидов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения обнаружили новый класс циклических пептидных аналогов, модифицированных гидантоиновой группой, которые являются лигандами меланокортиновых рецепторов и селективны в отношении рецептора подтипа MC-4. Одной из уникальных структурных особенностей данного нового класса является использование неприродных или синтетических аминокислотных остатков в N-концевой области. Подобные замены вносят вклад не только в селективность соединения, но также и в аффинность связывания с целевым рецептором. Указанные новые соединения связываются с рецептором MC-4 с низкой наномолярной аффинностью и демонстрируют увеличенный период полувыведения в плазме по сравнению с α-МСГ. Исследования с использованием самцов крыс линии Спраг-Доули указывают, что данные новые соединения эффективно подавляют потребление пищи и вызывают снижение массы тела.

В частности настоящее изобретение направлено на соединения согласно формуле (I), (II) или (III), а также соответствующие фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства, применяемые в качестве модуляторов одного или нескольких меланокортиновых рецепторов. Изобретение также охватывает их применение, особенно в качестве лекарственных средств, для лечения конкретных, идентифицируемых заболеваний и/или патологических состояний. Согласно первому аспекту изобретение обеспечивает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и/или пролекарства:

в котором гидантоиновая группа образована в результате конденсации аминогруппы X¹, то есть

с амино и карбоксильной группами одной из аминокислот, включающих X, то есть

вместе с карбонильной группой, то есть

.

В сокращенном обозначении, используемом авторами изобретения для идентификации варианта осуществления формулы (I), например, цикло[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂, (SEQ ID NO:1) "Гидантоин(C(O)-(AA¹-AA²)" относится к аминокислотам, которые формируют гидантоиновую структуру. В указанном выше варианте осуществления, "C(O)" относится к карбонильной группе, расположенной между двумя атомами азота имидазолинильного гетероциклического кольца. Указанная первой аминокислота "AA¹" в данном примере представляет собой Cys и отдает свою N-концевую амино и C-концевую карбоксильную группы, формируя отмеченную часть гидантоиновой группы, как показано ниже:

(часть гидантоиновой группы, не являющаяся частью AA¹, отсутствует). В наглядном примере AA² является D-Ala, где его N-концевая аминогруппа включает часть гидантоиновой структуры, выделенную жирным ниже,

R⁷ является метилом, а R⁶ является водородом.

В предпочтительном варианте осуществления соединений согласно формуле (I), в дальнейшем называемых соединениями Группы I, X выбран из группы, состоящей из -CH₂-S-S-CH₂-, -C(CH₃)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-(CH₂)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)_t-C(O)-NR⁸-(CH₂)_r- и -(CH₂)_r-NR⁸-C(O)-(CH₂)_t-;

каждый R¹ и R² независимо является H, (C₁-C₁₀)алкилом или замещенным (C₁-C₁₀)алкилом;

R³ представляет собой -ОН или -NH₂;

каждый R⁴ и R⁵ независимо является H, (C₁-C₁₀)алкилом или замещенным (C₁-C₁₀)алкилом;

X¹ представляет собой ;

A¹ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi или отсутствует;

A² представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe;

A³ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A⁴ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe или Trp;

каждый R⁶ и R⁷, независимо от своего положения, является H, (C₁-C₁₀)алкилом, (C₁-C₁₀)гетероалкилом, арил(C₁-C₅)алкилом, замещенным (C₁-C₁₀)алкилом, замещенным (C₁-C₁₀)гетероалкилом или замещенным арил(C₁-C₅)алкилом при условии, что R⁶ и R⁷ могут быть объединены с образованием кольца;

R⁸ является H, (C₁-C₁₀)алкилом или замещенным (C₁-C₁₀)алкилом;

r, независимо от своего положения, является 1, 2, 3, 4 или 5; и

t, независимо от своего положения, является 1 или 2.

Предпочтительное соединение вышеуказанной формулы, в дальнейшем называемое соединениями Группы I(A), является соединением, в котором X выбран из группы, состоящей из -CH₂-S-S-CH₂- и -(CH₂)₂-S-S-CH₂-;

r, независимо от своего положения, является 1, 2, 3, 4 или 5;

t, независимо от своего положения, является 1 или 2;

каждый R¹, R², R⁴ и R⁵ является H;

X¹ выбран из группы, состоящей из

A¹ представляет собой His или отсутствует;

A² представляет собой D-1-Nal, D-2-Nal или D-Phe;

A³ представляет собой Arg; и

A⁴ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal или Trp.

Предпочтительным соединением Группы IA, далее называемым соединением Группы I(B), является соединение, в котором:

X¹ представляет собой ;

A² представляет собой D-Phe или D-2-Nal; и

A⁴ представляет собой Trp.

Характерные варианты осуществления класса соединений Группы IB, в дальнейшем назваемые соединениями Группы I(C), являются следующими:

цикло[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂; (SEQ ID NO:1),

цикло[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂; (SEQ ID NO:2),

цикло[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH₂; (SEQ ID NO:1) или

цикло[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH₂; (SEQ ID NO:2),

при этом наиболее предпочтительным соединением из данной Группы I является цикло[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH₂ (SEQ ID NO:1) или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящей заявки изобретение направлено на класс соединений, в дальнейшем называемых соединениями Группы I(D), в которых X выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_t-C(O)-NR⁶-(CH₂)_r- и -(CH₂)_r-NR⁶-C(O)-(CH₂)_t-.

r, независимо от своего положения, является 1, 2, 3, 4 или 5;

t, независимо от своего положения, является 1 или 2;

каждый R¹, R², R⁴ и R⁵ является H;

R³ является NH₂;

X¹ выбран из группы, состоящей из

A¹ представляет собой His или отсутствует;

A² представляет собой D-1-Nal, D-2-Nal или D-Phe;

A³ представляет собой Arg; и

A⁴ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal или Trp;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Подкласс соединений Группы II, соединения Группы I(E), являются такими соединениями, в которых X является -(CH₂)_t-C(O)-NR⁶-(CH₂)_r-;

t является 1; и

r является 1;

X¹ выбран из группы, состоящей из:

A¹ представляет собой His;

A² представляет собой D-Phe;

A³ представляет собой Arg; и

A⁴ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal или Trp, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительный подкласс соединений Группы IIA, в дальнейшем называемый соединениями Группы I(F), является такими соединениями согласно формуле (I), в которых:

X¹ представляет собой ; и

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно либо метил, либо пропил; или их фармацевтически приемлемая соль. Конкретные примеры, относимые к соединениям Группы I(G), включают:

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:3),

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH₂; (SEQ ID NO:4),

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH₂; (SEQ ID NO:4), или

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂; (SEQ ID NO:4),

предпочтительно, цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH₂; (SEQ ID NO:4) или цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂; (SEQ ID NO:4), или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом подклассе Группы I,

X¹ представляет собой ;

A² представляет собой D-2-Nal или D-Phe;

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно пропил; или их фармацевтически приемлемые соли, которые упоминаются как соединения Группы I(H), которые включают следующие соединения Группы I(I): цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:5) или цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:5), или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных соединениях Группы ID A² представляет собой D-2-Nal (Группа I(J)), как например в цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO:5) (Группа I(K)), или их фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном подклассе соединений Группы I, известных как соединения Группы I(L),

X¹ выбран из группы, состоящей из:

A² представляет собой D-2-Nal или D-Phe; и

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно пропил;

или фармацевтически приемлемую соль. Конкретные примеры соединений Группы IH, или соединений Группы I(M), являются следующими:

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:6)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:7)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:8)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:6)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:7) или

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:8)

или их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых A² является D-2-Nal, а R⁶ является метилом, этилом, пропилом или бутилом, предпочтительно пропилом; или их фармацевтически приемлемая соль (класс Группы I(N)), которые включают следующие примеры Группы I(O):

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:6)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:7) или

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:8)

или их фармацевтически приемлемую соль.

В другой подгруппе (Группа I(P)) соединений Группы I:

X¹ выбран из группы, состоящей из:

A² представляет собой D-2-Nal или D-Phe;

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно пропил;

или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными примерами соединений следующей Группы I(Q) являются:

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:9)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:10)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:9) или

цикло[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:10)

или их фармацевтически приемлемая соль, причем наиболее предпочтительными соединениями данного подкласса являются соединения, в которых A² является D-2-Nal, а R⁶ является метилом (Группа I(R)), как в цикло[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂; (SEQ ID NO:9) и цикло[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO:10) (Группа I(S)).

В еще одном варианте осуществления соединений формулы (I) (класс Группы I(T)),

X представляет собой -(CH₂)_t-C(O)-NR⁶-(CH₂)_r-;

t является 1; и

r является 2;

X¹ представляет собой ;

A¹ представляет собой His;

A² представляет собой D-Phe;

A³ представляет собой Arg;

A⁴ представляет собой Trp; и

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил;

или их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные примеры (Группа I(U)) включают:

цикло[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH₂; (SEQ ID NO:11)

цикло[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH₂; (SEQ ID NO:11) или

цикло[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂, (SEQ ID NO:11)

или их фармацевтически приемлемую соль, в особенности цикло[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂ (SEQ ID NO:11) (Группа I(V)), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом подклассе (Группа I(W)),

X¹ представляет собой ;

A¹ отсутствует;

A² представляет собой D-Phe;

A³ представляет собой Arg; и

R⁶ представляет собой метил, этил, пропил или бутил;

или их фармацевтически приемлемую соль, при этом предпочтительным является цикло[Гидантоин(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH₂ (SEQ ID NO:12) (Группа I(X)), или его фармацевтически приемлемая соль.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания раствора соединения формулы (I) и нужной кислоты или основания, при необходимости. Соль может выпасть в виде осадка из раствора, а затем выделена с помощью фильтрации или путем отгонки растворителя.

Согласно первому аспекту изобретение обеспечивает соединение формулы (II), его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и/или пролекарства:

где гидантоиновая группа образована в результате конденсации аминогруппы X¹, то есть

со следующим:

с образованием гидантоиновой структуры следующим образом:

В предпочтительном варианте осуществления соединений согласно формуле (II), в дальнейшем называемых соединениями Группы II,

X¹ представляет собой ;

X² представляет собой ;

A¹ представляет собой Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen или D-Pen;

A² является L- или D-аминокислотой;

A³ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;

A⁴ представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe;

A⁵ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A⁶ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe или Trp;

A⁷ представляет собой Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen или D-Pen;

R¹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)алкил;

каждый R² и R³ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, арил(C₁-C₅)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил или замещенный арил(C₁-C₅)алкил, или R² и R³ могут быть объединены с образованием циклической группы;

R⁴ представляет собой CO₂H или C(O)NH₂;

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, арил(C₁-C₅)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил или замещенный арил(C₁-C₅)алкил, или R⁵ и R⁶ могут быть объединены с образованием циклической группы;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, арил(C₁-C₅)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил или замещенный арил(C₁-C₅)алкил; или R⁷ и R⁸ могут быть объединены с образованием циклической группы;

R⁹ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)алкил; и

n, независимо от своего положения, является 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительный класс соединений согласно формуле (II), в дальнейшем называемых примерами Группы II(A), является такими соединениями, в которых A² представляет собой D-Ala, Asn, Asp, Gln или Glu;

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил, или R⁵ и R⁶ могут быть объединены с образованием циклической группы; и

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Каждый R¹, R², R³ и R⁹ независимо представляет собой H; и

R⁴ представляет собой C(O)NH₂;

A¹ представляет собой Cys;

A² представляет собой D-Ala или Glu;

A³ представляет собой His;

A⁴ представляет собой D-2-Nal или D-Phe;

A⁵ представляет собой Arg;

A⁶ представляет собой Trp; и

A⁷ представляет собой Cys или Pen;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительным подклассом соединений Группы IIA (Группа II(B)) являются соединения, в которых:

каждый R¹, R², R³ и R⁹ независимо представляет собой H;

R⁴ представляет собой C(O)NH₂;

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или (CH₂)-NH-C(N)-NH₂; R⁷ представляет собой H;

R⁸ является метилом;

R⁹ представляет собой H;

или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные соединения Группы IIB (Группа II(C)) включают:

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:13)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:14)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:15)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:16)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:17)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; (SEQ ID NO:18)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; (SEQ ID NO:19)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:20)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:21)

Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:22)

Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:23)

Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:24)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:25)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:15)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:14)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:26)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:13)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:27)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:28)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:27) или

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-цикло(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; (SEQ ID NO:28),