Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора

Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению соединений, имеющих фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, некоторых производных 1,2,4-триазола, к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, которые их включают.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Поиску новых терапевтических агентов в последние годы сильно помогло лучшее понимание структуры протеинов и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Одним важным классом данных протеинов является сигма (σ) рецептор, рецептор клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), который может быть связан с дисфорическими, галлюциногенными и кардиостимулирующими эффектами опиоидов. Из исследования биологии и функции сигма рецепторов было представлено доказательство, что лиганды сигма рецептора могут быть полезны для лечения психозов и двигательных расстройств, таких как дистония и поздняя дискинезия, и нарушений моторики, связанных с хореей Гентингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма рецептора римказол клинически показывает эффекты при лечении психоза (Snyder S.H., Largent B.L. J. Neuropsychiatry, 1989, 1, 7). Сигма связывающие участки имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам определенных опиатных бензоморфанов, таким как (+) SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол.

Сигма-рецетор имеет, по меньшей мере, два подтипа, которые можно различить посредством селективных изомеров данных фармакологически активных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярным сродством к сигма 1 (σ-1) участку, и имеет микромолярное сродство к сигма (σ-2) участку. Галоперидол имеет аналогичное сродство к обоим подтипам. Эндогенные сигма лиганды не известны, хотя было предположено, что прогестерон является одним из них. Возможные фармакологические эффекты, опосредованные сигма-участком, включают модуляцию функции глютаматного рецептора, нейротрансмиттерного отклика, нейрозащиты, поведения и познавательной способности. (Quirion R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). В большинстве исследований подразумевали, что сигма связывающие участки (рецепторы) являются плазмалеммальными элементами каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные препараты, о которых сообщалось, что они являются селективными сигма лигандами, были оценены в качестве антипсихотических средств (Hanner M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Существование сигма рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах говорили о вероятности, что он может служить в качестве связи между тремя системами.

Принимая во внимание потенциальные терапевтические применения агонистов или антагонистов сигма рецептора, большие усилия были нацелены на обнаружение селективных лигандов. Так, предшествующий уровень техники описывает различные лиганды сигма рецептора.

Международная заявка на патент № WO 91/09594 описывает, в общем, широкий класс лигандов сигма рецептора, некоторыми из которых являются соединения 4-фенилпиперидина, тетрагидропиридина или тетрагидропиперазина, имеющие необязательно замещенный арильный или гетероарильный, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный или алкоксиалкильный заместитель на N-атоме цикла.

Что касается химической структуры соединений, описанных в настоящей заявке на патент, необходимо отметить, что циклическая система 1,2,4-триазола была объектом интенсивного исследования, главным образом, вследствие фармакологических свойств, демонстрируемых некоторыми из его производных, а также из-за их пригодности в синтетической органической химии. Недавние сообщения имели дело с производными 1,2,4-триазола в качестве антагонистов окситоцина (WO 2006/092731), а также в качестве ингибиторов MPO фермента (WO 2004/096781). 1,2,4-Триазолы также были описаны в качестве полезных агентов для лечения психиатрических расстройств вследствие своей активности по отношению к СВ1-рецептору (WO 2005/039550), для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как склероз и ревматоидный артрит (WO 03/092681), а также для профилактики урологических расстройств, поскольку они действуют в качестве агонистов GABAb (WO 2005/039569). Кроме того, некоторые 3-гидроксиалкил-1,5-диарил-[1,2,4-триазолы] показали значительную противовоспалительную активность (Archiv. Der Pharmazie, 1990, 323(4), 221-223).

Однако ни один из данных документов не наводит на мысль о воздействии данных соединений на сигма-рецептор.

Все еще существует необходимость найти соединения, которые имеют фармакологическую активность по отношению к сигма-рецептору, являясь как эффективными, так и селективными, и имеющие хорошие ″лекарственные″ свойства, т.е. хорошие фармацевтические свойства относительно введения, распределения, метаболизма и выведения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения было обнаружено семейство структурно различных производных триазола, которые являются чрезвычайно селективными ингибиторами сигма-1 рецептора. Соединения по изобретению представляют группу 1,2,4-триазола и характеризуются замещением в положении 3 алкильной цепи, которая заканчивается заместителем аминного типа.

В одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I):

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, где R^a представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, а R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₄ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;

R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу,

X выбран из -S-, -SO-, -SO₂- и O; и

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, пролекарства или сольвата, при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-1 рецептором.

В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) используют при получении лекарственного средства для лечения диареи, липопротеиновых расстройств, гиперлипидемии, гиперглицеридемии, гиперхолестеринемии, ожирения, мигрени, артрита, гипертензии, аритмии, язвы, глаукомы, нарушений обучения, памяти и внимания, нарушений познавательной способности, нейродегенеративных заболеваний, демиелинизирующих заболеваний, зависимости от лекарственных или химических веществ, включающих кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии, ишемического инсульта, эпилепсии, инсульта, стресса, рака, психотических состояний, в частности, депрессии, тревожного расстройства или шизофрении; воспаления или аутоиммунных заболеваний.

В более предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство используют для лечения боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болевых состояний, включая аллодинию и/или повышенную чувствительность к боли.

В другом конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) используют в качестве фармакологического средства, в качестве транквилизатора или в качестве иммунодепрессанта.

Другой аспект изобретения относится к соединению формулы (I), охарактеризованного выше, для использования при лечении заболеваний или состояний, опосредованных сигма-1 рецептором.

Во втором аспекте изобретение относится к соединению формулы (I):

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, C₁-C₆ алкоксила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, где R^a представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, а R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₄ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила;

R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу,

X выбран из -S-, -SO-, -SO₂- и O; и

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, пролекарство или сольват,

при условии, что

R₄ не является циклопропилом; и

когда R₄ является водородом, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом.

В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R₁-R₃ представляет собой водород. В другом предпочтительном варианте осуществления два из R₁-R₃ представляют собой водород или галоген, причем последний, предпочтительно, является хлоридом.

В другом варианте осуществления R₄, предпочтительно, представляют собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно, метил.

В одном варианте осуществления R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно, этил или изопропил.

В другом варианте осуществления R₅ и R₆ образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, предпочтительно, выбранную из пирролидина, пиперидина, азепана и морфолина.

Далее, в предпочтительном варианте осуществления n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.

В третьем аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или его соли, изомера, пролекарства или сольвата, который включает алкилирование соответствующего 5-алкил-1-арил-1H-1,2,4-триазол-3-тиола/ола формулы (II) алкилирующим агентом.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или его соли, изомера, пролекарства или сольвата, который включает взаимодействие соединения формулы (V) с амином NHR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу.

В другом аспекте изобретение относится к промежуточному соединению формулы (V).

И, наконец, в другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение, охарактеризованное выше, или его фармацевтически приемлемые соль, изомер, пролекарство или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель.

Вышеуказанные преимущества и варианты осуществления можно объединить, получая дополнительные предпочтительные соединения или применения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Типичные соединения по настоящему изобретению эффективно и селективно ингибируют сигма-1 рецептор.

В настоящем описании следующие ниже термины имеют указанные значения:

″C₁-C₆ алкил″ относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящему из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к оставшейся части молекулы простой связью, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, н-пентил, н-гексил и т.д.

″C₁-C₆ алкоксил″ относится к радикалу формулы OR, где R представляет собой C₁-C₆ алкильный радикал, определенный выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

″Циклоалкил″ относится к стабильному 3-10 членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является полностью насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода, например, циклопентил, циклогексил и т.д. Если конкретно не указано иным образом в описании, имеется в виду, что термин ″циклоалкил″ включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, алкоксил, карбоксил, алкоксикарбонил и т.д.

″Гетероарил″ относится к замещенному или незамещенному стабильному 3-8 членному циклическому радикалу, который является частично ненасыщенным или ароматическим, и который состоит из атомов углерода и из одного-трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно, к 4-7 членному циклу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, к 5, 6 или 7-членному циклу с одним или несколькими гетероатомами, при условии, что, по меньшей мере, один из гетероатомов представляет собой азот. Кроме того, гетероарил также может представлять собой моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные циклические системы. Примеры таких гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, бензимидазол, бензотиазол, изотиазол, имидазол, индол, пурин, хинолин, тиадиазол, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

″Гетероциклил″ относится к замещенному или незамещенному стабильному 3-8 членному циклическому радикалу, который является полностью насыщенным и который состоит из атомов углерода и из одного-трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно, к 4-7 членному циклу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, к 5, 6 или 7-членному циклу с одним или несколькими гетероатомами, при условии, что, по меньшей мере, один из гетероатомов является азотом. Кроме того, гетероцикл также может представлять собой моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные циклические системы, и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизирован. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, азепин, пиперидин, пиперазин, морфолин и т.д.

Гетероциклильные и гетероарильные группы могут быть замещенными в одном или нескольких имеющихся положениях одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксилом; нитро; алкильными группами, включая группы, имеющие от 1 до примерно 12 атомов углерода, или от 1 до примерно 6 атомов углерода и, более предпочтительно, 1-3 атомов углерода; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более атомов углерода, в частности, фенилом или нафтилом, или аралкилом, таким как бензил. Если не указано иным образом, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и каждое замещение является независимым от другого.

″Галоген″ относится к брому, хлору, йоду и фтору.

Производные 1,2,4-триазола, используемые в настоящем изобретении, отличаются широким спектром положительных эффектов, в то же время, показывая относительно небольшие побочные эффекты, т.е. эффекты, которые не вносят положительный вклад или даже мешают, в случае присутствия в пациенте.

Таким образом, один аспект данного изобретения относится к способу лечения или профилактики заболеваний, опосредованных сигма-1 рецептором, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции. Среди заболеваний, опосредованных сигма-1 рецептором, которые можно лечить или предотвратить находятся диарея, липопротеиновые расстройства, гиперлипидемия, гиперглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение, мигрень, артрит, гипертензия, аритмия, язва, глаукома, нарушения обучения, памяти и внимания, нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных или химических веществ, включающих кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздняя дискинезия, ишемический инсульт, эпилепсия, инсульт, стресс, рак, психотические состояния, в частности, депрессия, тревожное расстройство или шизофрения; воспаление, аутоиммунные заболевания, невропатическая боль, воспалительная боль или другие болевые состояния, включая аллодинию и/или повышенную чувствительность к боли. Соединения по изобретению также можно использовать в качестве фармакологического средства или в качестве транквилизатора или иммунодепрессанта.

В одном варианте осуществления изобретения, предпочтительно, чтобы в соединении формулы (I), используемом в настоящем изобретении, по меньшей мере, один из R₁-R₃ представлял собой водород. В другом варианте осуществления, предпочтительно, два из R₁-R₃ представляют собой водород или галоген, причем последний, предпочтительно, представляет собой хлорид.

В другом варианте осуществления R₄ представляют собой низший алкил, предпочтительно, метил.

В одном варианте осуществления R₅ и R₆ независимо представляют собой низший алкил, более предпочтительно, этил или изопропил.

В другом варианте осуществления R₅ и R₆ образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, предпочтительно, выбранную из пирролидина, пиперидина, азепана и морфолина.

Далее, в предпочтительном варианте осуществления n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.

Предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:

-4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}морфолин;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}пиперидин;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}пирролидин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диизопропилэтанамин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанамин;

-1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]азепан;

-4-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]морфолин;

-1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-пирролидин;

-1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-4-фенилпиперидин;

-1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]-4-фенилпиперидин;

-4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]морфолин;

-1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пиперидин;

-4-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]морфолин;

-1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пирролидин;

-1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)этил]пирролидин;

-4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)этил]морфолин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил]-N,N-диизопропилэтанамин;

-1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)бутил]-4-фенилпиперидин;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил]этил}пирролидин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил]-N,N-диэтилэтанамин;

-4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)бутил]морфолин;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси]этил}пиперидин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин;

-1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пирролидин;

-4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолин;

-2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)-N,N-диэтилэтанамин;

-1-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пирролидин;

-4-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолин;

-1-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пиперидин;

-4-[4-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)бутил]морфолин;

-1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-4-метилпиперидин;

-4-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

-4-[2-(1-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

-N-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-N,N-диизопропилпропан-2-амин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пиперидин;

-4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

-4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пирролидин;

-2-[1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанамин;

-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилбутан-1-амин;

-1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]пиперидин;

-1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]пирролидин;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил]-N,N-диэтилэтанамин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)этил]пирролидин;

-4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)этил]морфолин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)этил]-N,N-диэтиламин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)этил]пирролидин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)этил]-N,N-диизопропиламин;

-1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил)этил]-N,N-диэтиламин;

или его фармацевтически приемлемые соль, изомер, пролекарство или сольват.

Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой его щавелевокислую соль.

Предпочтительными солями соединений формулы I являются следующие соли:

-4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}морфолин оксалат;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}пиперидин оксалат;

-1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]этил}пирролидин оксалат;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диизопропилэтанамин оксалат;

-2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанамин оксалат;

-1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]азепан оксалат;

-4-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]морфолин оксалат;

-1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-4-пирролидин оксалат;

-1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-4-фенилпиперидин оксалат;

-1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]-4-фенилпиперидин оксалат;

-4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]морфолин оксалат;

-1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пиперидин оксалат;

-4-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]морфолин оксалат;

-1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пирролидин оксалат;

-4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолин оксалат;

-4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин гидрохлорида;

- оксалат 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-4-метилпиперидиния;

- оксалат 4-[2-(5-метил-1-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния;

- оксалат 4-[2-(1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния;

- оксалат N-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-N,N-диизопропилпропан-2-аминия;

- оксалат 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пиперидиния;

- оксалат 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния;

- оксалат 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пирролидиния;

- оксалат 2-[1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанаминия.

Если не указано иным образом, также имеется в виду, что соединения по изобретению включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящую структуру, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода углеродом, обогащенным ¹³C или ¹⁴C, или азотом, обогащенным ¹⁵N находятся внутри объема патентной защиты данного изобретения.

Термин ″фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сольваты, пролекарства″ относится к любым фармацевтически приемлемым соли, изомеру, сольвату, пролекарству или любому другому соединению, которое при введении реципиенту способно предоставить (непосредственно или косвенно) соединение, описанное в настоящем изобретении. Однако будет понятно, что не фармацевтически приемлемые соли также попадают в объем изобретения, поскольку они могут быть применимы для приготовления фармацевтически приемлемых солей. Приготовление солей, изомеров, сольватов, пролекарств и производных можно осуществить методами, известными из уровня техники.

Например, предлагаемые здесь фармацевтически приемлемые соли соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основную часть, традиционными химическими методами. Как правило, такие соли, например, готовят взаимодействием данных соединений в формах свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси данных двух компонентов. Обычно, предпочтительной является неводная среда, например, эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры аддитивных солей кислоты включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат.

Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются соединения, которые увеличивают биодоступность соединений по данному изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, позволяя орально вводимому соединению более легко поглощаться в кровь), или которые увеличивают доставку исходного соединения к биологическому участку (например, головному мозгу или лимфатической системе) относительно исходных соединений.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы I, находится внутри объема изобретения. Термин ″пролекарство″ используется в своем наиболее широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения по изобретению. Такие производные легко придут на ум специалисту в данной области и включают, в зависимости от функциональной группы, присутствующей в молекуле, и без ограничения, следующие производные настоящих соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные фосфатные эфиры, соли металлов и сульфонатных сложных эфиров, карбаматы и амиды.

Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической форме либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов, и имеется в виду, что обе формы попадают в объем настоящего изобретения. Методы сольватации, как правило, известны из уровня техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. В конкретном варианте осуществления сольват представляет собой гидрат.

Соединения формулы I, их соли, изомеры, пролекарства или сольваты, предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой понимают, помимо прочего, что она имеет фармацевтически приемлемый уровень чистоты, исключая нормальные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включает вещество, считающееся токсичным при нормальных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества, предпочтительно, составляют выше 50%, более предпочтительно, выше 70%, наиболее предпочтительно, выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления он составляет более 95% соединения формулы I, или его солей, изомеров, сольватов или пролекарств.

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеописанной формулой I, могут включать энантиомеры в зависимости от присутствия хиральных центров. Одиночные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают внутрь объема настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), охарактеризованные выше, можно получить имеющимися синтетическими процедурами. Например, соединения формулы (I) можно приготовить алкилированием соответствующего 5-алкил-1-арил-1H-1,2,4-триазол-3-тиола/ола формулы (II):

алкилирующим агентом,

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, где R^a представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, а R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₄ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила; и

X представляет собой O или S,

при условии, что:

R₄ не является циклопропилом; и

когда R₄ представляет собой водород, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом.

Реакция алкилирования, предпочтительно, происходит в присутствии основания, такого как, например, карбонат, и с использованием протонного растворителя, такого как низший спирт, например, метанол.

Соединение 5-алкил-1-арил-1H-1,2,4-триазол-3-тиола/ола формулы (II) можно получить циклоприсоединением семикарбазидов согласно процедуре, опубликованной в Arch. Pharm. (1990), 323, 221-223.

В конкретном варианте осуществления изобретения алкилирующий агент представляет собой соединение формулы (III):

где Z представляет собой галоген,

R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, и

n выбрано из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения алкилирующий агент представляет собой соединение формулы (IV):

в которой Z и n являются такими, как определено выше.

В данном последнем случае требуется дополнительная стадия, чтобы получить соединение формулы (I), в которой соединение, полученное после реакции алкилирования, взаимодействует с амином NHR₅R₆, где R₅ и R₆ являются такими, как определено выше.

Соответственно, соединения формулы (I) также можно приготовить способом, который включает взаимодействие соединения формулы (V):

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, где R^a представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, а R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₄ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;

X представляет собой O или S;

Z представляет собой галоген;

n выбрано из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

при условии, что

R₄ не является циклопропилом; и

когда R₄ является водородом, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом,

с амином NHR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо представляют собой C₁-C₆ алкил или образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу.

Соединения формулы (I), в которых X представляет собой -SO- или -SO₂-, можно получить окислением соответствующего 3-(алкилтио)-1H-1,2,4-триазола, приготовленного согласно любой из реакций, описанных выше, способами, известными специалисту в данной области. Например, реакцию окисления можно осуществить, используя Oxone® в качестве окислителя.

В другом варианте осуществления изобретение относится к промежуточному соединению формулы (V):

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, где R^a представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, а R^b, R^c, R^d и R^e независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₄ выбран из водорода, C₁-C₆ алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;

X представляет собой O или S;

Z представляет собой галоген;

n выбрано из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

при условии, что

R₄ не является циклопропилом; и

когда R₄ является водородом, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является водородом.

Полученные реакционные продукты можно, если желательно, очистить обычными методами, такими как кристаллизация, хроматография и растирание. Когда вышеописанные способы получения соединений по изобретению приводят к смеси стереоизомеров, данные изомеры можно разделить традиционными способами, такими как препаративная хроматография. Если существуют хиральные центры, соединения можно приготовить в рацемической форме, или можно приготовить индивидуальные энантиомеры энантиоспецифическим синтезом или разделением.

Другой предпочтительной фармацевтически приемлемой формой является кристаллическая форма, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей или сольватов дополнительные ионные и сольвентные группы также должны быть нетоксичными. Соединения по изобретению могут быть в различных полиморфных формах, подразумевается, что изобретение охватывает все такие формы.

Далее настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие соединение по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемые соль, изомер, пролекарство или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или растворителем, для введения пациенту.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для орального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции находятся в оральной форме, твердой или жидкой. Подходящие лекарственные формы для орального введения могут представлять собой таблетки, капсулы, сиропы или растворы и могут содержать обычные наполнители, известные из уровня техники, такие как связующие вещества, например, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакантовую камедь или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; скользящие вещества для производства таблеток, например, стеарат магния; вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, например, крахмал, поливинилпирролидон, натрий крахмал гликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые оральные композиции можно приготовить традиционными методами смешивания, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторяющиеся операции перемешивания, чтобы распределить активный агент в композициях, использующих значительные количества наполнителей. Такие операции являются обычными в уровне техники. Таблетки, например, можно приготовить мокрым или сухим гранулированием и, необязательно, покрыть в соответствии с методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием.

Фармацевтические композиции также можно приспособить для парентерального введения, например, в виде стерильных растворов, суспензий или лиофилизированных продуктов в соответствующей стандартной лекарственной форме. Можно использовать адекватные вспомогательные средства, такие как наполнители, буферные агенты или поверхностно-активные вещества.

Указанные рецептуры будут приготовлены, используя стандартные методы, такие как описанные, или на которые ссылаются, в Фармакопеях Испании и США и аналогичных справочных текстах.

Введение соединений или композиций по настоящему изобретению можно осуществить любым подходящим методом, таким как внутривенное вливание, оральные препараты, интраперитонеальное и внутривенное