Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение

Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к найденному соединению, которое является агонистом рецептора ORL-1, пригодным для фармацевтического применения, или к его соли, или к содержащему его лекарственному средству.

Уровень техники

Рецептор ORL-1 (подобный опиоидному рецептору 1) (см. непатентный документ 1, непатентный документ 2) представляет собой рецептор, обнаруженный в 1994 году в качестве четвертого опиодного рецептора вслед за рецепторами δ, κ и μ, и его аминокислотная последовательность приблизительно на 60% гомологична аминокислотной последовательности других опиоидных рецепторов. Тем не менее, он явно отличается от других опиоидных рецепторов тем, что не связывается с налоксоном, который является неселективным антагонистом опиоидных рецепторов (см. непатентный документ 2). Хотя рецептор ORL-1 экспрессируется также в периферийных органах, таких как кишечник, селезенка и т.д., он широко распространен в основном в центральной нервной системе и, в частности, в значительной степени экспрессируется в коре головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе, миндалевидном теле и спинном мозге (см. непатентный документ 3, непатентный документ 4).

В 1995 эндогенные лиганды для рецепторов ORL-1 были последовательно идентифицированы группами исследователей во Франции и Швейцарии и названы ноцицептином (см. непатентный документ 5) и орфанином FQ (см. непатентный документ 6). Сообщалось, что ноцицептин представляет собой пептид, включающий 17 аминокислот, который играет важную роль в функциях центральной нервной системы, таких как обучение, память, страх и стресс (см. непатентный документ 7).

В частности, сообщалось, что инъекции следовых количеств ноцицептина в гиппокамп крыс вызывает у них расстройство обучения в методе обучения в водном лабиринте (см. непатентный документ 8), и что мышь-нокаут, лишенная рецептора ноцицептина, быстрее приобретает навыки в методе обучения в водном лабиринте, по сравнению с нормальной мышью (дикого типа), а также что мышь-нокаут демонстрирует повышенную долговременную потенциацию (LTP) в гиппокампе, по сравнению с нормальной мышью (см. непатентный документ 9). Таким образом, считается, что ноцицептин оказывает супрессирующее действие на функции памяти и обучения. Кроме того, сообщалось, что введение ноцицептина в желудочек головного мозга крысы оказывает антифобическое действие, практически эквивалентное действию диазепама в поведенческих фармацевтических тестах, таких как тест конфликтной ситуации, светотемновой тест, тест приподнятого крестообразного лабиринта и т.п. (см. непатентный документ 10). Кроме того, сообщалось, что мышь-нокаут без рецептора ноцицептина демонстрирует повышенную подверженность стрессу и нарушенную способность адаптироваться к стрессу, по сравнению с нормальной мышью (см. непатентный документ 11). Другими словами, считается, что ноцицептин обладает физиологическим воздействием, которое оказывает защитное действие против страха и стресса, и считается, что агонист рецептора ORL-1 потенциально оказывает антифобическое действие, которое основывается на механизме, полностью отличном от механизма действия бензодиазепиновых соединений.

На основании вышесказанного полагают, что соединение, обладающее агонистической активностью по отношению к рецептору ORL-1, пригодно для лечения умственного расстройства, нейропатии и физиологического расстройства, в частности, для улучшения состояния при заболевании, вызванном страхом и стрессом, меланхолии, травматического поражения, потери памяти вследствие болезни Альцгеймера или другой деменции, симптома эпилепсии и конвульсии, симптомов острой и/или хронической боли, облегчения симптомов отмены лекарственного средства, включая абстинентные симптомы, вызванные прекращением злоупотребления лекарственными средствами, злоупотребления алкоголем, контроля водного баланса, экскреции Na⁺, расстройства артериального кровяного давления, нарушения режима питания, такого как ожирение и анорексия, и расстройства циркадного ритма сна (см. патентные документы с 1 по 9).

Непатентный документ 1: FEBS Lett. 347: 284-288, 1994

Непатентный документ 2: FEBS Lett. 341: 33-38, 1994

Непатентный документ 3: Eur. J. Pharmacol. 340: 1-15, 1997

Непатентный документ 4: Pharmacol. Rev. 53: 381-415, 2001

Непатентный документ 5: Nature 377: 532-535, 1995

Непатентный документ 6: Science 270: 792-794, 1995

Непатентный документ 7: Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000

Непатентный документ 8: Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997

Непатентный документ 9: Nature 394: 577-581, 1998

Непатентный документ 10: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997

Непатентный документ 11: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999

Патентный документ 1: JP-A-2000-26466

Патентный документ 2: JP-A-11-228575

Патентный документ 3: JP-A-10-212290

Патентный документ 4: WO 99/36421

Патентный документ 5: WO 98/54168

Патентный документ 6: WO 01/39775

Патентный документ 7: WO 00/06545

Патентный документ 8: WO 03/082333

Патентный документ 9: WO 05/028466

Описание изобретения

Проблемы, решаемые настоящим изобретением

Сообщалось, что Ro64-6198, известный агонист рецептора ORL-1, обладает биодоступностью (ВА), составляющей 4% (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 4938-4943, 2000).

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное изучение соединений, обладающих сродством к рецепторам ORL-1, в частности, соединений, обладающих агонистическим действием по отношению к рецепторам ORL-1, и обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), или их соли обладают сильным агонистическим действием по отношению к рецептору ORL-1, обладают повышенной метаболической устойчивостью и, как ожидается, будут обладать высокой биодоступностью; таким образом и было осуществлено настоящее изобретение.

Объектом изобретения является агонист рецептора ORL-1, который обладает сильным действием, показывает высокую селективность и обладает повышенной метаболической устойчивостью по сравнению с известными соединениями.

Средства решения проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается следующее:

[1] Соединение, представленное формулой (I)

где цикл А означает один из радикалов

m и n одинаковы или различны и каждый означает целое число от 1 до 3;

R¹ означает атом водорода,

низший алкил,

низший алкенил,

-С(О)-низший алкил,

-С(О)О-низший алкил,

-С(О)-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший аклкил-карбоксил,

низший алкил-С(О)-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший алкил-С(О)О-низший алкил,

низший алкенил-С(О)О-низший алкил,

низший алкил-О-низший алкил,

низший алкил-С(О)-NR³R⁴,

-S(O)₂-низший алкил,

-S(O)₂-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший алкил-S-низший алкил,

низший алкил-S(О)-низший алкил,

низший алкил-S(О)₂-низший алкил,

низший алкил-S(О)-NR³R⁴,

низший алкил-NR³R⁴,

низший алкил-NR⁵-С(О)-низший алкил,

фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси, или

бензил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, циклоалкил или низший алкенил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R⁵ означает атом водорода, низший алкил или низший алкенил;

R² означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, трифторметил, нитро, амино или циано;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксил, нитро, амино, алканоиламино или циано,

при условии, что когда цикл А означает (с), то любой из Ra или Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Х означает О или S;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S, SO или SO₂; и

Z означает CH или N,

при условии, что когда цикл А означает (b), m равно 2, n равно 2, Y означает СН₂, а Х означает О, то R¹ является группой, отличной от атома водорода, низшего алкила, -С(О)-низшего алкила и -С(О)О-низшего алкила,

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение по п.[1], где R² означает атом водорода, а Х означает О, или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение по п.[1], где R¹ означает низший алкил-С(О)-NR³R⁴ (один из R³ и R⁴ означает атом водорода) или низший алкил-С(О)-NR³R⁴ (R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси),

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение по п.[1], которое выбрано из

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

2-{3-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецептором ORL-1, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[6] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором ORL-1, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[7] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, которое содержит соединение (I) по п.[1], или его рацемическую смесь или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[8] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения расстройства сна, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[9] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения алкоголизма, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[10] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[11] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения страха или стрессового расстройства, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем описании фармацевтически приемлемая соль охватывает кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой или органической кислотой и соли с неорганическими основаниями. Кроме того, настоящее изобретение охватывает также рацемическую смесь соединения (I) и его соответствующий энантиомер.

Полезность изобретения

Соединение (I) по настоящему изобретению обладает повышенным агонистическим действием по отношению к рецептору ORL-1 и пригодно для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с рецептором ORL-1, например, заболеваний центральной нервной системы (в частности, страха и стрессового расстройства, меланхолии, травматического повреждения, болезни Альцгеймера, деменции, расстройства сна, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, алкоголизма), симптома острой и/или хронической боли, расстройства артериального кровяного давления или нарушений режима питания, таких как ожирение и анорексия. В частности, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает лучшей метаболической устойчивостью и, как ожидается, обладает более высокой биодоступностью, по сравнению с известными из области техники соединениями, оно пригодно в качестве лекарственного вещества для приготовления лекарственного препарата.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 2, 4 и 8.

На фиг.2 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 79 и 80.

На фиг.3 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 104 и 110.

Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения

Ниже приведены определения для каждого символа формулы (I). В данном описании определения применимы независимо от того, используется ли термин индивидуально или в комбинации.

“Низший алкил” означает С_1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., предпочтительно С_1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, более предпочтительно метил, этил, пропил и изопропил.

“Низший алкенил” означает С_2-6 алкенил с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и т.п., предпочтительно С_2-4 алкенил с прямой или разветвленной цепью.

“Галоген” означает хлор, йод, фтор или бром, предпочтительно хлор, фтор или бром, наиболее предпочтительно фтор.

“Низший алкокси” означает С_1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, третичный бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., предпочтительно С_1-4 алкокси с прямой или разветвленной цепью, наиболее предпочтительно метокси.

“Алканоиламино” означает аминогруппу, содержащую С_2-6 алканоил, такую как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, пентаноиламино и т.п., предпочтительно ацетиламино.

“Циклоалкил” означает C_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., предпочтительно циклопропил.

“Насыщенный азотсодержащий гетероцикл, образованный R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота” означает 5- или 6-членный цикл, который необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и атома серы, такой как пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, метилпиперазин, тиазолидин, 2,4-диоксотиазолидин и т.п., предпочтительно означает пиперазин, морфолин, пирролидин и 2,4-диоксотиазолидин, наиболее предпочтительно пирролидин и 2,4-диоксотиазолидин.

“-C(O)-” означает карбонил.

“-NR⁵-C(O)-”, где значение R⁵ указано в вышеприведенной формуле (I), означает амид.

“-S(O)-” означает сульфинил.

“-S(O)₂-” означает сульфонил.

“Фармацевтически приемлемая соль” охватывает кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, кальций, магний и т.п.

Когда фенил или насыщенный азотсодержащий гетероцикл, образованный вместе с соседним атомом азота, в формуле (I) замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси, то количество заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3.

Предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-карбоксил, низший алкил-О-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил, трифторметил, алканоиламино или циано, при условии, что когда цикл А означает (с), то любой из Ra или Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S или SO₂; а другие символы определены в вышеприведенной формуле (I), при условии, что когда цикл А означает (b), m равно 2, n равно 2, Y означает СН₂, а Х означает О, то R¹ является группой, отличной от атома водорода и -С(О)-низшего алкила.

Наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (а):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-карбоксил, низший алкил-О-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил, трифторметил, алканоиламино или циано;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S или SO₂; и

другие символы определены в вышеприведенной формуле (I).

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (b):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси или гидроксил;

Х означает О;

Y означает CH₂ или O;

Z означает СН; а другие символы определены в вышеприведенной формуле (I), при условии, что когда m равно 2, n равно 2, а Y означает СН₂, то R¹ является группой, отличной от атома водорода и -С(О)-низшего алкила.

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-изопропиламиноэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

3-{3-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}пропил}тиазолидин-2,4-диона,

1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (с):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, или низший алкил-С(О)-NR⁴R⁵ (один из R⁴ и R⁵ означает атом водорода) или низший алкил-С(О)-NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси);

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил или циано, при условии, что один из Ra и Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Х означает О; и

другие символы определены в вышеприведенной формуле (I).

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

(R)-2-{3-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединение формулы (I) (если специально не указано, включены соединения формулы (I), где цикл А означает одну из групп (а), (b) и (с)),

может быть получено, например, следующими способами.

Способ 1

где значение каждого символа определено в вышеприведенной формуле (I), при условии, что цикл А не означает группу (а)

Соединение формулы (II) подвергают восстановительному аминированию с использованием соединения формулы (III) и получают соединение формулы (I). Соединения формулы (II) и формулы (III) являются известными соединениями, и соединение формулы (II) может быть получено по способу, приведенному в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1160, 1973, а соединение формулы (III) может быть получено по способу, приведенному в J. Med. Chem., 2001, 44, 3378 или Org. Lett., 2006, 8, 3311.

Восстановительное аминирование кетосоединения, такого как соединение формулы (II), с помощью амина, такого как соединение формулы (III), описано в J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990. Проведение реакции по указанному способу включает взаимодействие кетона и амина в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), метанол или этанол или смесь подходящего спирта и ТГФ в присутствии Ti(IV)-изопропоксида и цианоборгидрида натрия. Температура реакции находится в диапазоне от приблизительно минус 78 до 100°C, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней.

Способ 2

где L означает уходящую группу, такую как атом галогена, арилсульфонилокси, алкилсульфонилокси, арилфосфинилокси, алкилфосфинилокси и т.п., а другие символы определены в формуле (I).

Соединение формулы (I) получают по реакции замещения соединения формулы (III) и соединения формулы (X), получаемого из спирта, представленного формулой (IV), который получают восстановлением кетона, представленного формулой (II). Реакцию замещения соединения формулы (X) и соединения формулы (III) проводят в N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, хлороформе, метиленхлориде, дихлорэтане, метаноле, этаноле, диэтиловом эфире и т.п. или смеси указанных растворителей в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п., или органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и т.п. Кроме того, может присутствовать каталитическое количество или небольшой избыток йодида натрия, йодида калия и т.п. Температура реакции составляет от приблизительно комнатной температуры до 200°С, а время реакции составляет от нескольких минут до 2 дней.

Способ 3

где значение каждого символа определено в формуле (I).

Соединение формулы (VII) можно получить по способу, приведенному в WO 03/082333, используя соединение (IV) в качестве исходного вещества, как показано на приведенной выше схеме.

Соединение формулы (VII) обрабатывают фенилендиамином или пиридинамином, представленным формулой (VIII), и получают соединение формулы (IX), которое циклизуется с образованием соединения формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода.

Восстановительное аминирование кетосоединения формулы (VII) фенилендиамином или пиридиндиамином формулы (VIII) проводят в N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, хлороформе, метиленхлориде, дихлорэтане, метаноле, этаноле, диэтиловом эфире и т.п. или смеси указанных растворителей в присутствии комплексного гидрида металла (в частности, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, алюмогидрида лития и т.д.). Температура реакции составляет от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней. Фенилендиамин или пиридиндиамин формулы (VIII) и кетосоединение формулы (VII) являются известными соединениями. Например, фенилендиамин формулы (VIII) может быть получен по способу, приведенному в J. Org. Chem., 2001, 66, 919 или Org. Synth., 1943, 501, а пиридиндиамин может быть получен по способу, приведенному в Org. Synth., 1964, 34. Кетосоединение формулы (VII) может быть получено по способу, приведенному в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343.

Соединение формулы (IX), полученное по указанной реакции, можно подвергнуть карбонилированию или тиокарбонилированию известным способом (см. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641; Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 962; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537 и т.д.) и получить соединение формулы (I-1).

Способ 4

где значение каждого символа определено в формуле (I).

Соединение формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода, подвергают алкилированию, алкенилированию, фенилированию, бензилированию и ацилированию с образованием соединения формулы (I).

Соединение формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода, можно подвергнуть алкилированию, алкенилированию, фенилированию, бензилированию и ацилированию обычным способом, например, в присутствии соответствующего алкилгалогенида, алкенилгалогенида, бензилгалогенида или ацилгалогенида, такого как метилйодид, аллилбромид, бензилбромид, этилбромид, ацетилхлорид, этилбромацетат и т.п. Указанную реакцию проводят в присутствии гидрида металла, такого как гидрид натрия, при температуре от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней.

Соединение формулы (VII) можно также получить по восстановительной реакции из соединения (XI), которое может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксиламином, как показано на следующей схеме.

где цикл А определен в формуле (I).

Соединение формулы (XI), которое является исходным соединением, может быть получено известным способом. Например, можно использовать способы, приведенные в “The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds”, Vol.2, p.1 (1966) и “Organic Functional Group Preparations”, Vol.3, p.322 (1972).

Восстановление оксима, имеющего формулу (XI), в амин можно осуществить известным способом путем каталитического гидрирования, действием смеси сплав Ренея - гидроксид натрия, диборана и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия и т.п. Например, можно использовать способы, приведенные в “Shin Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)”, Vol.14, p.1339 (1978).

Способ 5

где R¹¹ означает низший алкил-карбоксил, R¹² означает низший алкил-C(O)NR³R⁴, а значения R³, R⁴ и других символов определены в формуле (I).

Карбоновая кислота, представленная формулой (I-2), или ее реакционно-способное производное взаимодействует с амином с образованием соединения формулы (I-3). Реакционно-способное производное соединение карбоновой кислоты включает галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, полученный из этилхлорформиата и т.п., сложный эфир, такой как сложный метиловый эфир, этиловый эфир и т.п., и реакционно-способные производные, полученные из карбодиимида, такие как WSC·HCl (водорастворимый гидрохлорид карбодиимида), DCC (дициклогексилкарбодиимид) и т.п.

Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, дихлорэтан, толуол и т.п. Температура реакции составляет от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 час. Там где это необходимо, в качестве поглотителя кислоты используют органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.

Если соединение формулы (I), синтезированное как указано выше, получают в виде рацемата, то оптически чистое соединение можно получить, превращая рацемическую смесь в ее энантиомерный компонент. Можно также выделить стерически селективный изомер из рацемической смеси на подходящей промежуточной стадии.

Кроме того, энантиомер соединения формулы (I) можно получить, используя оптически активное исходное вещество (IV)', по способу, приведенному в WO03/082333, как показано на следующей схеме.

Способ 3'

где значение каждого символа определено в вышеуказанной формуле (I).

Там, где необходимо, полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль. Сам процесс получения соли известен и его проводят при комнатной температуре хорошо известными способами. Рассматриваются не только соли с неорганической кислотой, но и соли с органической кислотой, а когда соединение имеет карбоксильную группу, то рассматриваются соли с неорганическим основанием и органическим основанием. Примерами подобных солей являются кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, оксалат, фумарат, малеат и т.п., соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Лекарственная форма включает таблетку, капсулу, гранулу, порошок, инъекцию, мазь, суппозиторий и т.п. Их можно составлять, смешивая соединение по настоящему изобретению с различными фармацевтически приемлемыми добавками, такими как эксципиент, наполнитель, лубрикант, связующее, разрыхлитель, покрытие для таблеток, пленкообразователь, основание, растворитель и т.п., с помощью обычных способов.

Несмотря на то, что дозу можно выбрать подходящим образом в соответствии с симптомом, возрастом, лекарственной формой и т.п., для перорального препарата доза обычно составляет от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 1000 мг в день, и ее можно вводить в виде одной порции или в виде нескольких порций.

Примеры

Хотя ниже представлены результаты в виде примеров, препаративных примеров и фармакологических тестов, указанные примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

α-Тетралон (1,0 г) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют боргидрид натрия (0,26 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Для прерывания реакции добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты (10 мл). Этанол упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растворяют в хлороформе (10 мл), добавляют тионилхлорид (1,0 мл) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Хлороформ и тионилхлорид упаривают при по