Нейрогенез, опосредованный производным 4-ациламинориридина

Нейрогенез, опосредованный производным 4-ациламинориридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/771090, поданной 7 февраля 2006 г., которая полностью включена в настоящую заявку в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний и состояний центральной и периферической нервной системы путем стимуляции или усиления нейрогенеза с помощью производного 4-ациламинопиридина. Настоящее изобретение включает способы, основанные на применении производного 4-ациламинопиридина для стимуляции или активации образования новых нервных клеток.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейрогегенез представляет собой жизненно важный процесс, протекающий в головном мозге животных и человека, в ходе которого непрерывно, на протяжении всей жизни организма, образуются новые нервные клетки. Вновь созданные клетки способны к дифференцировке в функциональные клетки центральной нервной системы и к последующей их интеграции в существующие невральные циклы мозга. Известно, что в зрелом возрасте нейрогенез существует в двух участках мозга млекопитающих: в субвентрикулярной зоне (SVZ) латеральных желудочков и в зубчатой извилине гиппокампа. В этих участках мультипотентные клетки-предшественники нервных клеток (NPC) продолжают делиться, создавая возможности для появления новых функциональных нейронов и глиальных клеток (см. обзор Gage 2000). Было показано, что нейрогенез в гиппокампе зрелого организма может стимулировать множество факторов, таких как адреналэктомия, двигательная активность, хорошие экологические условия, зависимый от гиппокапма процесс обучения и антидепрессанты (Yehuda 1989, van Praag 1999, Brown J 2003, Gould 1999, Malberg 2000, Santarelli 2003). Другие факторы, такие как гормоны надпочечников, стресс, возрастные изменения и лекарственная зависимость, оказывают отрицательный эффект на нейрогенез (Cameron 1994, McEwen 1999, Kuhn 1996, Eisch 2004).

В патенте США № 5397785 описывается большое число производных 4-ациламинопиридина и композиций, включающих их, а также их использование при лечении старческой деменции и болезни Альцгеймера. В патенте США № 6884805 описываются полиморфные кристаллы производного 4-ациламинопиридина и их использование для активации нарушенной функции холинергических нейронов, которые ассоциированы с потерей памяти. Однако ни в одном из этих патентов не рассматривается использование производного 4-ациламинопиридина применительно к нейрогенезу.

Указанные выше документы процитированы не с точки зрения описания уровня знаний, достигнутого в данной области. Все ссылки, касающиеся даты материалов или их содержания, основаны на информации, доступной заявителю, и не могут рассматриваться как полностью корректные по временным параметрам и всеобъемлющие по содержанию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описываются способы профилактики и лечения заболеваний, состояний и повреждений центральной и периферической нервной системы путем стимуляции или усиления нейрогенеза. Различные аспекты настоящего изобретения включают усиление нейрогенеза в случаях заболевания, расстройства или патологического состояния нервной системы. Описываемые варианты осуществления настоящего изобретения охватывают способы лечения нейродегенеративного расстройства, неврологической травмы, включающей травму головного мозга или травму центральной нервной системы, и/или восстановления после нее, способы лечения депрессии, тревожного состояния, психоза, расстройств обучения и памяти, а также ишемии центральной и/или периферической нервной системы.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам стимуляции или усиления нейрогенеза. Рассматриваемый нейрогенез может определяться уровнем клетки или ткани. Указанная клетка или ткань может присутствовать в организме животного или человека или, альтернативно, может быть представлена как структура in vitro или ex vivo. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нейрогенез стимулируют или усиливают в нервной клетке или ткани, такой как центральная или периферическая нервная система животного или человека. В случае животного или человека, указанные способы могут осуществляться применительно к одному или нескольким заболеваниям, расстройствам или состояниям нервной системы, имеющимся в организме животного или человека. Таким образом, различные варианты осуществления настоящего изобретения включают способы лечения заболевания, расстройства или состояния путем введения неврологического агента, приведенного в настоящем описании.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам использования химических веществ в качестве неврологических агентов для целей усиления нейрогенеза. В нескольких вариантах указанное химическое вещество представляет собой производное 4-ациламинопиридина, описанное в патенте США № 5397785, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. В одном неограничивающем варианте указанное производное представляет собой 2-(2-оксипирролидин-1-ил)-N-(2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидрофуро(2,3-b)хинолин-4-ил)ацетамид. В других вариантах указанное производное представлено в форме полиморфных кристаллов, как описано в патенте США № 6884805, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. Разумеется, настоящее изобретение не ограничивается использованием только одного производного. В других вариантах своего осуществления настоящее изобретение относится к использованию одного или нескольких производных в сочетании с другим неврологическим агентом.

В другом аспекте осуществления настоящего изобретения рассматриваемые в нем способы включают идентификацию пациента, страдающего от одного или нескольких заболеваний, расстройств или состояний, или идентификацию их симптомов и введение указанному пациенту по меньшей мере одного нейрогенного агента согласно настоящему описанию. В рамках неограничивающего примера, указанным агентом является производное 4-ациламинопиридина, такое как 2-(2-оксипирролидин-1-ил)-N-(2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидро(2,3-b)хинолин-4-ил)ацетамид. В некоторых вариантах своего осуществления настоящее изобретение относится к способу, включающему идентификацию субъекта, которому необходимо усилить нейрогенез, и введение указанному субъекту одного или нескольких нейрогенных агентов согласно настоящему описанию. В других вариантах осуществления настоящего изобретения указанный субъект представляет собой пациента, такого как человек.

Настоящее изобретение также относится к способу, включающему введение одного или нескольких нейрогенных агентов субъекту, у которого выявлены признаки недостаточности нейрогенеза или его неадекватных уровней. В некоторых вариантах указанным субъектом может быть субъект, которому вводят агент, который снижает или ингибирует нейрогенез. Неограничивающие примеры ингибитора нейрогенеза включают агонисты опиоидного рецептора, такие как агонист мю-рецептора наподобие морфина. Кроме того, настоящее изобретение относится к введению одного или нескольких нейрогенных агентов субъекту или индивидууму, для лечения которого используют агент, снижающий или ингибирующий нейрогенез. В некоторых вариантах указанный субъект или индивидуум может представлять собой такого субъекта или индивидуума, которому вводят морфин или другой агонист опиоидного рецептора, типа опиата, так чтобы достичь у данного субъекта снижения или ингибирования нейрогенеза. Соответствующие неограничивающие примеры включают введение нейрогенного агента субъекту до, одновременно или после введения указанному субъекту морфина или другого опиата, в сочетании с хирургической процедурой.

В настоящем изобретении описываются также способы получения популяции стволовых невральных клеток, пригодных для трансплантации, включающие культивирование популяции стволовых невральных клеток (NSC) in vitro, и контактирование указанных стволовых невральных клеток по меньшей мере с одним нейрогенным агентом согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах стволовые клетки получают и затем переносят в организм-хозяин человека или животного. Неограничивающие примеры указанного способа получения включают 1) контактирование с клетками до тех пор, пока клетки не вступят в нейрогенез, так чтобы его результат можно было выявить путем визуального осмотра или подсчета клеток или 2) контактирование с клетками до тех пор, пока клетки не станут в достаточной мере стимулированными или индуцированными для вступления в нейрогенез или в направлении его усиления. Полученные в рамках такого неограничивающего способа клетки могут быть далее трансплантированы субъекту, необязательно при одновременном, почти одновременном или последовательном введении нейрогенного агента указанному субъекту. Поскольку указанные невральные стволовые клетки могут быть представлены в виде культуры или клеточной линии in vitro, в ряде других вариантов осуществления настоящего изобретения указанные клетки могут быть частью ткани, которая позже может быть трансплантирована субъекту.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам стимуляции или усиления нейрогенеза у субъекта за счет введения производного 4-ациламинопиридина и одного или нескольких дополнительных нейрогенных агентов. В некоторых вариантах нейрогенез проводят в сочетании со стимуляцией ангиогенеза, что обеспечивает поступление новых клеток в систему кровообращения.

Детали дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведены в следующем ниже описании и в сопровождающих его чертежах. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения станут понятны специалистам из прилагаемых чертежей, подробного описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 приведена кривая зависимости доза-ответ, демонстрирующая эффект нейрогенного агента MKC-231 на дифференциацию нейронов. Данные представляют собой процент относительно положительного нейронального контроля, при соответствующем вычитании показателей, характерных для базальной среды. Показатель ЭК50 соответствует концентрации MKC-231, равной 5,1 мкМ, в исследуемых клетках, тогда как аналогичный показатель для клеток, взятых в качестве положительного контроля, оставляет 4,7 мкМ.

На фиг. 2 приведена кривая зависимости доза-ответ, демонстрирующая эффект нейрогенного агента MKC-231 на дифференциацию астроцитов. Показанные данные представляют собой процент относительно положительного контроля на астроциты, при соответствующем вычитании показателей, характерных для базальной среды. Показатель ЭК50 не определяется для MKC-231 (превышает исследованные концентрации), тогда как аналогичный показатель для клеток, взятых в качестве положительного контроля, оставляет 19,9 мкМ.

На фиг. 3 приведена кривая зависимости доза-ответ, показывающая эффект токсичности/тропизма MKC-231 на популяцию культивируемых невральных стволовых клеток. Показанные данные представляют собой процент относительно числа клеток в базальной среде.

На фиг. 4 приведена кривая зависимости доза-ответ, демонстрирующая усиление эффектов MKC-231 на дифференциацию нейронов при его объединении с агонистом AMPA (AMPA). Показанные данные представляют собой процент относительно положительного нейронального контроля, при соответствующем вычитании показателей, характерных для базальной среды. Показатель ЭК50 соответствует концентрации MKC-231, равной 0,99 мкМ, при использовании в сочетании с AMPA, тогда как при использовании одного MKC-231 указанный показатель составляет 5,1 мкМ.

На фиг.5 показана серия иммунофлуоресцентных снимков под микроскопом монослойных человеческих невральных стволовых клеток (hNSC) после иммуногистохимического окрашивания маркером нейронов TUJ-1 (зеленый маркер), маркером астроцитов GFAP (красный маркер) и маркером клеточных ядер (Hoechst 33342, синий цвет). Верхний левый снимок представляет собой отрицательный контроль (базальная среда), верхний снимок в середине представляет собой положительный контроль на нейроны (базальная среда плюс известный промотор дифференцировки нейронов) и верхний правый снимок представляет собой положительный контроль на астроциты (базальная среда плюс известный индуктор дифференцировки астроцитов). Нижний левый снимок иллюстрирует эффект MKC-231 в концентрации 31,6 мкM на дифференцировку hNSC и нижний левый снимок иллюстрирует эффект MKC-231 в концентрации 31,6 мкM в сочетании с 0,3161 мкM AMPA на дифференцировку нейронов.

На фиг. 6 показана кривая, построенная по усредненным значениям результатов множества экспериментов (N=6), демонстрирующая усиление эффектов агента MKC-231 на нейрональную дифференцировку при его использовании в сочетании с фиксированной концентрацией агониста AMPA (0,32 мкM AMPA). AMPA в использованной концентрации сам по себе не усиливает дифференцировку нейронов (серая пунктирная линия). Показанные данные представляют собой процент относительно положительного нейронального контроля, при соответствующем вычитании показателей, характерных для базальной среды. Показатель ЭК50 соответствует концентрации MKC-231, равной 0,22 мкM, в случае наличия фиксированной концентрации AMPA (черная пунктирная линия), в сравнении со значением 3,7 мкM, при использовании одного MKC-231 (жирная черная линия).

На фиг. 7 приведена кривая зависимости доза-ответ, демонстрирующая ингибирование эффектов агента MKC-231 на нейрональную дифференцировку при его сочетании с антагонистом AMPA (NBQX).

Показанные данные представляют собой процент относительно положительного нейронального контроля, при соответствующем вычитании показателей, характерных для базальной среды. Показатель ЭК50 определяется в концентрации MKC-231 >31,6 мкM, в случае его использования в сочетании с AMPA, тогда как при использовании одного MKC-231 указанный показатель составляет 5,1 мкM.

На фиг.8 показана диаграмма, иллюстрирующая изменение в нейрогенезе гиппокампа (увеличение числа новых нейронов), в сравнении с носителем, взятым в качестве контроля (±СКО). На оси y приведены данные по изменению в процентах относительно использованного контроля-носителя. Ежедневное введение от 1,0 до 4,0 мг/кг BCI-540 в течение 28 дней приводит к 22% и 20% увеличению числа новых нейронов в слое гранулярных клеток в зубчатой извилине, соответственно.

На фиг.9 показана диаграмма, иллюстрирующая изменение в периоде латентности применительно к приему пище в тесте по вновь созданной супрессии пищевого рефлекса (модель депрессии на животных), в сравнении с контролем-носителем (±СКО). На оси y показаны данные по изменению в процентах относительно контроля-носителя. Ежедневное введение 1,0 мг/кг BCI-540 и 10,0 мг/кг флуоксетина в течение 21 дня приводит к 35% и 38% снижению периода латентности к приему пищи, соответственно.

На фиг. 10 приведена диаграмма, показывающая среднее значение времени, в процентах, потраченное на открывание ручки в лабиринте (модель беспокойства на животных), в сравнении с контролем-носителем (±СКО).

Ежедневное введение BCI-540 в дозе 1,0 мг/кг в течение 21 дней привело к 20% повышению времени, потраченного на открывание ручек. Однократное введение классического анксиолитика диазепама привело к 12% повышению времени, потраченного на открывание ручек.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "нейрогенез" используется в настоящем описании для обозначения пролиферации, дифференцировки, миграции и/или выживания нервных клеток in vivo или in vitro. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения нервная клетка представляет собой зрелую, фетальную или эмбриональную стволовую нервную клетку или популяцию таких клеток. Указанные клетки могут быть локализованы в центральной нервной системе или в любом другом месте в организме животного или человека. Указанные клетки могут также находиться в ткани, такой как нервная ткань. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нервная клетка представляет собой зрелую, фетальную или эмбриональную родительскую клетку или популяцию клеток, включающих смесь стволовых клеток и родительских клеток. Нервные клетки включают все стволовые клетки головного мозга, все родительские клетки головного мозга и все клетки-предшественники (при дифференцировке) головного мозга. Рассматриваемый нейрогенез включает нейрогенез, осуществляемый при нормальном развитии, а также включает нервную регенерацию, имеющую место после болезни, повреждения или терапевтического вмешательства, такого как лечение, приведенное в настоящем описании.

Термин "нейрогенный агент" в контексте настоящего описания определяется как химический агент или химическое вещество, которые способны усиливать, стимулировать или иным способом повышать степень или уровень или усиливать природу нейрогенеза, осуществляемого in vivo или ex vivo или in vitro, относительно количества, степени или природы нейрогенеза, происходящего в отсутствие указанного агента или вещества. В некоторых вариантах считается, что лечение нейрогенным агентом усиливает нейрогенез, если оно повышает нейрогенез по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 500% или более, в сравнении со степенью, уровнем и/или природой нейрогенеза в отсутствие данного агента, в условиях способа, использованного для выявления или оценки нейрогенеза. В качестве неограничивающих примеров, можно отметить, что указанный агент может представлять собой низкомолекулярное органическое вещество, такое как производное 4-ациламинопиридина.

Термин "стволовая клетка" (или невральная стволовая клетка (NSC)), в контексте настоящего описания, относится к недифференцированной клетке, которая способна к самообновлению и к дифференцировке в нейроны, астроциты и/или олигодендроциты.

Термин "клетка-предшественник" (например, невральная родительская клетка), в контексте настоящего описания, относится к клетке, полученной из стволовой клетки, которая сама не является стволовой клеткой. Некоторые клетки-предшественники могут давать потомство, которое способно к дифференцировке с образованием клеток более чем одного типа.

Настоящее изобретение относится к способам повышения нейрогенеза путем контакта клеток с производным 4-ациламинопиридина, используемым в качестве нейрогенного агента. Указанные клетки могут быть представлены клетками in vitro или in vivo и включают клетки, которые присутствуют в ткани или органе животного или человека. Производное 4-ациламинопиридина может представлять собой такое производное, которое стимулирует или повышает нейрогенез. В одном неограничивающем примере указанное производное представляет собой 2-(2-оксипирролидин-1-ил)-N-(2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидро(2,3-b)хинолин-4-ил)ацетамид (известный также как MKC-231 или колурацетам, имеющий в системе классификации CAS номер 135463-81-9). Рассматриваемые клетки способны осуществлять нейрогенез, так что в результате образуются, либо путем прямой дифференцировки, либо путем пролиферации и дифференцировки, дифференцированные нейрональные или глиальные клетки. Репрезентативные и неограничивающие примеры других соединений-производных 4-ациламинопиридина, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, описаны ниже, в разделе «Примеры».

Не ограничивая себя рамками каких-либо теорий и, несмотря на то, что некоторые производные 4-ациламинопиридина рассматриваются в контексте ингибирования активности ацетилхолинэстеразы (AChE), авторы настоящего изобретения не связывают его эффект с ингибированием AChE, поскольку MKC-231 не обладает такой ингибиторной активностью. Аналогично, настоящее изобретение не рассматривается в контексте связывания производного с мускариновыми или никотиновыми рецепторами. Считается, однако, что нейрогенное действие MKC-231 может проявляться через потенцирование или сенсибилизацию эффекта AMPA. Высказанные предположения имеют своей целью облегчить понимание изобретения, но не направлены на его ограничение.

Настоящее изобретение, в тех вариантах его осуществления, которые относятся к человеку или животному, описывает способ приведения данных клеток в контакт с нейрогенным агентом или с эффективным количеством указанного агента, так чтобы в результате достичь усиления нейрогенеза, в сравнении с вариантом отсутствия такого агента. Один неограничивающий пример включает введение агента животному или человеку. Указанный нейрогенный агент может рассматриваться как экзогенно введенный в клетку или ткань организма.

В некоторых вариантах термин "животное" или "животное-объект" относится к млекопитающему, отличному от человека, такому как примат, кошка или собака. В других вариантах данные термины применяются для обозначения одомашненного животного (таких как, например, домашний скот) или иного животного, за которым человек ухаживает и/или существование которого он поддерживает (например, животные в зоопарке, а также другие животные, используемые для показа). В рамках других неограничивающих примеров, указанные термины относятся к жвачным животным или к плотоядным животным, таким как кошки, собаки, птицы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, козы, морские животные, в том числе млекопитающие, пингвины, олени, лоси и лисы.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, расстройств и состояний центральной и/или периферической нервной системы (ЦНС и ПНС, соответственно) путем введения одного или нескольких нейрогенных агентов. В контексте настоящего описания термин "лечение" включает предупреждение, ослабление, облегчение и/или устранение заболевания, расстройства или состояния, как результата лечения, или одного или нескольких симптомов заболевания, расстройства или состояния, как результата лечения, а также улучшение общего самочувствия пациента, по данным оценки объективных и/или субъективных критериев. В некоторых вариантах рассматриваемое лечение применяют для реверсирования, ослабления, минимизации, супрессии или остановки нежелательных или вредных эффектов или эффектов, определяемых прогрессированием заболевания, расстройства или состояния центральной и/или периферической нервной системы. В других вариантах в рамках настоящего изобретения указанный способ лечения может с успехом использоваться в тех случаях, где добавочный нейрогенез должен будет замещать, восполнять или повышать число клеток, потерянных в связи с повреждением или заболеванием, рассматривая их как неограничивающие примеры.

Неограничивающие примеры симптомов, которые могут подвергаться лечению способами согласно настоящему описанию, включают аномальное поведение, аномальную двигательную активность, гиперактивность, галлюцинации, острый бред, агрессивность, враждебность, негативизм, абстиненцию, потребность в уединении, дефекты памяти, сенсорные дефекты, когнитивные дефекты и напряженное состояние. Неограничивающие примеры аномального поведения включают раздражительность, импульсивное поведение, нервно-психическое возбуждение и агрессивность.

В некоторых вариантах способы согласно настоящему изобретению включают использование производного 4-ациламинопиридина в качестве нейрогенного агента. Таким образом, настоящее изобретение включает способы контактирования клетки с производным 4-ациламинопиридина или введения такого производного субъекту с целью достижения нейрогенеза. Некоторые варианты включают использование одного производного, такого как MKC-231, или сочетания двух или более производных, такого как сочетание MKC-231 и другого производного, в качестве нейрогенного агента.

В некоторых вариантах один или несколько нейрогенных агентов, используемых в описанных способах согласно настоящему изобретению, являются по существу неактивными относительно других рецепторов, таких как мускариновые рецепторы, никотиновые рецепторы, допаминовые рецепторы и опиоидные рецепторы, рассматриваемых в качестве неограничивающих примеров.

В некоторых вариантах производное 4-ациламинопиридина вводят животному или человеку с достижением нейрогенеза. Производное 4-ациламинопиридина может, таким образом, использоваться для лечения заболевания, расстройства или состояния, приведенных в настоящем описании. В других вариантах производное 4-ациламинопиридина может использоваться для повышения нейрогенеза in vitro.

Нейрогенные агенты, используемые в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают указанный выше MKC-231. Данное соединение описывается приведенной ниже формулой:

В некоторых вариантах производное 4-ациламинопиридина представляет собой производное, описанное в патенте США № 5536728, или имеет полиморфную кристаллическую форму, как описано в патенте США № 6884805. Структуры, данные по биологической активности, способы оценки указанной биологической активности, способы синтеза, режимы введения и фармацевтические композиции на основе таких соединений описаны в настоящей заявке.

Способы оценки природы и/или степени нейрогенеза in vivo и in vitro, для целей выявления природы и/или степени нейрогенеза, для идентификации агентов, модулирующих нейрогенез, для выделения и культивирования невральных стволовых клеток и для получения невральных стволовых клеток с целью трансплантации или для других целей описаны, например, в предварительной заявке на патент США № 60/697905 и в патентных публикациях США № 2005/0009742, 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291 и 2004/0185429, которые, все, полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Нейрогенез включает дифференцировку невральных клеток вместе с другими возможными линиями клеток. В некоторых аспектах осуществления настоящего изобретения дифференцировка невральных клеток или клеток-предшественников происходит вместе с линиями невральных и/глиальных клеток, необязательно с исключением дифференцировки по линии астроцитов.

Нейрогенные агенты согласно настоящему описанию включают фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства и метаболиты рассматриваемых агентов. Способы получения и введения солей, производных, пролекарств и метаболитов различных агентов известны в данной области.

Соединения из числа приведенных в настоящем описании, которые содержат хиральный центр, включают все возможные стереоизомеры данного соединения, в том числе композиции, включающие рацемическую смесь двух энантиомеров, а также композиции, включающие каждый из энантиомеров, по отдельности, и которые по существу не содержат другой энантиомер. Таким образом, например, в настоящем изобретении рассматривается композиция, включающая S энантиомер соединения, и которая по существу не содержит R энантиомер, или включающая R энантиомер, и которая по существу не содержит S энантиомер. Если указанное соединение включает более чем один хиральный центр, область настоящего изобретения также охватывает композиции, включающие смеси диастереомеров в варьирующих пропорциях, а также композиции, включающие один или несколько диастереомеров, и которые по существу не содержат один или несколько других диастереомеров. Термин "по существу не содержит" обозначает в контексте настоящего описания композицию, которая включает менее чем 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3% или менее чем 1% минорного энантиомера или одного или нескольких диастереомеров. Способы синтеза, выделения, получения и введения различных стереоизомеров известны в данной области.

Приведенные в настоящем описании способы могут использоваться для лечения любого заболевания или состояния, в случае которого полезно усиливать или иным образом стимулировать или повышать нейрогенез. Одним из главных аспектов описанных способов является достижение терапевтического результата за счет повышения нейрогенеза, при лечении старческой деменции, болезни Альцгеймера или нарушении памяти/потере памяти. Таким образом, некоторые приведенные в настоящем описании способы могут использоваться для лечения любого заболевания или состояния, чувствительного к лечению путем повышения нейрогенеза. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описываемые в нем способы используются для лечения заболеваний или состояний, которые не ассоциированы с выраженной деменцией или значительным ухудшением памяти, таких как болезнь Паркинсона, которая характеризуется дегенерацией допаминергических нейронов. Таким образом, настоящее изобретение, в одном аспекте своего осуществления, относится к обнаружению новых терапевтических показаний для применения производного 4-ациламинопиридина.

В некоторых вариантах заболевание или состояние, подлежащее лечению, ассоциировано с болью и/или аддикцией, однако, в отличие от известных способов, проводимое согласно настоящему изобретению лечение сопровождается в существенной мере повышением нейрогенеза. Так, например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описываемые в нем способы включают повышение нейрогенеза ex vivo, и в этом случае композиция, содержащая невральные стволовые клетки, клетки, являющиеся родительскими для невральных клеток, и/или дифференцированные стволовые клетки могут быть последовательно введены индивидууму для целей лечения заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описываемые в нем способы позволяют лечить заболевания, характеризующиеся наличием боли, аддикцией и/или депрессией, так что при этом проводится непосредственное восполнение, замещение и/или добавление нейронов/или глиальных клеток. В других вариантах осуществления настоящего изобретения описываемые в нем способы позволяют усилить рост и/или повысить выживание имеющихся невральных клеток и/или замедлить или реверсировать потерю таких клеток при нейродегенеративном состоянии.

Примеры заболеваний и состояний, поддающихся лечению с использованием способов настоящего изобретения, включают, без ограничения, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Паркинсона, расстройства по типу болезни Паркинсона, болезнь Хантингтона (хорея Хантингтона), болезнь Лу Герига, рассеянный склероз, болезнь Пика, паркинсоновский синдром деменции, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром дегенерации таламуса, наследственную афазию, боковой амиотрофический склероз, синдром Шай-Драгера и болезнь диффузных телец Леви.

Настоящее изобретение также относится к лечению расстройства нервной системы, относящегося к клеточной дегенерации, психическому состоянию, клеточной травме и/или повреждению клеток или к другому неврологическому состоянию. На практике, настоящее изобретение может быть применено в случае субъекта или пациента, пораженного одним или несколькими расстройствами центральной или периферической нервной системы или диагностированного как имеющего такие расстройства, в любом их сочетании. Диагностика может быть проведена специалистом в данной области с использованием известных стандартных подходов, которые позволяют идентифицировать и/или распознать указанные расстройства нервной системы среди других возможных состояний.

Неограничивающие примеры расстройств нервной системы, относящихся к клеточной дегенерации, включают нейродегенеративные расстройства, расстройства, определяемые невральными стволовыми клетками, расстройства, определяемые невральными клетками-предшественниками, дегенеративные заболевания сетчатки и ишемические расстройства. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ишемическое расстройство включает недостаточность или определяется снижением кислорода или ангиогенеза, и соответствующие неограничивающие примеры включают ишемию спинного мозга, ишемический инсульт, церебральный инфаркт, мультиинфарктную деменцию. Поскольку указанные состояния могут присутствовать по отдельности у субъекта или пациента, настоящее изобретение также относится к лечению субъекта или пациента, пораженного одним или несколькими указанными состояниями в любом их сочетании или диагностированного как имеющего такие состояния.

Неограничивающие примеры расстройств нервной системы, связанных с психическим состоянием, включают нервно-психиатрические расстройства и аффективные расстройства. В контексте настоящего описания аффективное расстройство обозначает расстройство настроения, такое как, без ограничения, депрессия, посттравматическое стресс-расстройство (PTSD), гипомания, панические атаки, чрезмерная экзальтация, биполярная депрессия, биполярное расстройство (мания-депрессия) и сезонные эмоциональные нарушения (или аффективное расстройство). Другие неограничивающие примеры включают шизофрению и другие психозы, лиссэнцефалический синдром, синдромы беспокойства, расстройства беспокойства, фобии, стресс и родственные синдромы, расстройства познавательной функции, агрессию, злоупотребление лекарственными препаратами и алкоголем, синдромы обсессивно-компульсивного поведения, пограничное расстройство личности, несенильную деменцию, послеболевую депрессию, послеродовую депрессию и церебральный паралич.

Примеры расстройств нервной системы, связанных с травмой и/или повреждением клеток или ткани, включают, без ограничения, неврологические травмы и повреждения, травму и/или повреждение, связанную с хирургическим вмешательством, повреждение и травму сетчатки, повреждение, определяемое эпилепсией, повреждение спинного мозга, повреждение головного мозга, хирургическое вмешательство на головном мозге, повреждение головного мозга, связанное с травмой, повреждение спинного мозга, связанное с травмой, повреждение головного мозга, связанное с лечением рака, повреждение спинного мозга, связанное с лечением рака, повреждение головного мозга, связанное с инфекцией, повреждение головного мозга, связанное с воспалением, повреждение спинного мозга, связанное с инфекцией, повреждение спинного мозга, связанное с воспалением, повреждение головного мозга, связанное с токсинами из окружающей среды, повреждение спинного мозга, связанное с токсинами из окружающей среды.

Неограничивающие примеры расстройств нервной системы, связанных с другими неврологически родственными состояниями, включают расстройства функции обучения, расстройства памяти, возрастное ухудшение памяти (AAMI) или возрастную потерю памяти, аутизм, расстройства дефицита внимания, нарколепсию, расстройства сна, когнитивные расстройства, эпилепсию и эпилепсию височной доли головного мозга.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к использованию нейрогенного агента для лечения у субъекта или пациента состояния, связанного с анти-нейрогенными эффектами опиатных или опиоидных анальгетиков. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение опиатного или опиоидного анальгетика, такого как опиат-подобный морфин или другой агонист опиоидного рецептора, субъекту или пациенту приводит к снижению или ингибированию нейрогенеза. Введение нейрогенного агента согласно настоящему изобретению в сочетании с опиатным или опиоидным анальгетиком будет снижать анти-нейрогенный эффект. В качестве одного из неограничивающих примеров можно привести вариант введения нейрогенного агента согласно настоящему изобретению в сочетании с агонистом опиоидного рецептора после хирургии (например, для лечения послеоперативной боли).

Так, настоящее изобретение включает способ лечения послеоперативной боли у субъекта или пациента путем объединенного введения опиатного или опиоидного анальгетика с нейрогенным агентом согласно настоящему изобретению. Анальгетик может вводиться до производного 4-ациламинопиридина, одновременно с ним или после введения указанного производного. В некоторых случаях анальгетик или агонист опиоидного рецептора представляет собой морфин или другой опиат.

Настоящее изобретение, в других вариантах его осуществления, относится к спос