Соединения конденсированного индана

Соединения конденсированного индана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, в частности к соединению конденсированного индана, которое полезно в качестве антагониста NMDA рецептора.

Предыдущий уровень техники

Глутаминовая кислота действует как нейромедиатор в центральной нервной системе млекопитающих и контролирует активность нейронов или выделение нейромедиаторов находящимися в синапсах глутаматными рецепторами. В настоящее время во многих фармакологических и физиологических исследованиях глутаматный рецептор подразделяют на ионотропный рецептор и метаботропный рецептор (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). NMDA (N-метил-D-аспартатная кислота) рецептор представляет собой ионотропный глутаматный рецептор, специфически чувствительный к NMDA как агонист (Moriyoshi K., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H., Nature, 357 (1992) 70-74); и обладает высокой проницаемостью для Ca²⁺ ионов (Iino M., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). NMDA рецептор экспрессируется специфическим участком центральной нервной системы (Ozawa S., Prog. Neurobiol., 54(1998) 581-618).

Основываясь на множестве фармакологичесих и биологических исследований, полагают, что NMDA рецептор вовлечен в высшую нервную деятельность, такую как память, обучение и т.п. (Morris R.G., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien J.Z., Cell, 87 (1996) 1327-1338). С другой стороны, предполагают, что острое или хроническое повышение или ингибирование активности NMDA рецептора связано с различными заболеваниями нервной системы, например с ишемической апоплексией, геморрагическими мозговыми расстройствами, травматическими мозговыми расстройствами, нейродегенеративными расстройствами (болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, боковым амиотрофическим склерозом и т.п.), глаукомой, СПИД-ассоциированной энцефалопатией, зависимостью, шизофренией, депрессией, манией, заболеваниями, вызванными стрессом, эпилепсией, болью и т.п. (Beal M.F., FASEB J., 6(1992)3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt D.C., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt D.J., Clin. J. of Pain, 16(2000) S73-79). Соответственно, полагают, что лекарственные препараты, способные контролировать активность NMDA рецептора, были бы чрезвычайно полезны для клинического применения.

Сообщается о большом числе неконкурентных антагонистов NMDA рецептора в качестве лекарственных средств, способных контролировать активность NMDA рецептора, но многие из них не применяются в клинической практике из-за их побочных эффектов, основанных на их антагонистическом эффекте в отношении NMDA рецептора, например психическом расстройстве, таком как галлюцинации и спутанность сознания, головокружение и т.п. Были предприняты попытки использования для клинического применения некоторых из обычных антагонистов NMDA рецепторов, например кетамина и декстрометорфана, от боли и т.п. (Fisher K., J. Pain Symptom Manage., 20(2000)358-373). Однако их терапевтический диапазон является узким и их клиническое применение ограничено (Eide P.K., Pain, 58 (1994) 347-3 54). Также в качестве неконкурентного антагониста NMDA рецептора известен мемантин, который имеет сравнительно немного побочных эффектов (Parsons C.G., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); и недавно сообщалось, что он эффективен при болезни Альцгеймера (Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Однако терапевтический диапазон мемантина в качестве лекарства все еще является неудовлетворительным, и требуется создание антагониста NMDA рецептора, обладающего более широким терапевтическим диапазоном (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41(1991) 773-780; Maier C., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Полагают, что создание антагонист NMDA рецептора, превосходящего, в терминах расширения, терапевтический диапазон, может способствовать новому клиническому применению антагониста NMDA рецептора.

Известно, что производное циклического амина, представляемое следующей формулой, обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора и применимо при лечении и предотвращении болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, или боли (Патентный документ 1). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 1]

(Для обозначений в этой формуле, обращаясь к этому документу).

Кроме того, известно, что соединение, представленное следующей формулой, обладает противоопухолевой активностью (Патентный документ 2). Однако не раскрывается и не предполагается его антагонистического действия в отношении NMDA рецептора, как и его применимости для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли или т.п. согласно настоящему изобретению.

[Схема 2]

Кроме того, полагают, что соединение, представленное следующей формулой, является лигандом допаминового D3 рецептора и имеет отношение к заболеваниям, связанным с центральной нервной системой (Непатентный документ 1). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 3]

Кроме того, соединение индено[1,2-b]пиридина, в котором фенильная группа имеет заместитель в позиции 9b, известно в качестве лиганда NK-1 и допаминовых рецепторов (Непатентный документ 2 и Непатентный документ 3). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

В дополнение к этому известно соединение индено[1,2-b]пиридина, в котором фенильная группа имеет заместитель в 5 положении (Непатентный документ 4). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

Также полагают, что соединение, представляемое следующей формулой, обладает действием, ингибирующим усвоение катехоламина, и может использоваться в качестве антидепрессанта или лекарственного средства от болезни Паркинсона (Непатентный документ 5). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 4]

(В данной структурной формуле R обозначает -Н или метил).

Кроме того, два нижеупомянутых соединения известны в базе данных под регистрационными номерами CAS 1220-39-9 и 97555-62-9.

[Схема 5]

[Патентный документ 1] Справочник по международным патентным публикациям WO 2006/033318.

[Патентный документ 2] Справочник по международным патентным публикациям WO 2006/094602.

[Непатентный документ 1] ChemBioChem, 2004, Vol. 5, No. 4, pp. 508-518.

[Непатентный документ 2] Tetrahedron, 2002, Vol. 58, No. 21, pp. 4225-4236.

[Непатентный документ 3] Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, No. 29, pp. 4919-4922.

[Непатентный документ 4] Journal of Computational Chemistry, 1993, Vol. 14, No. 8, pp. 934-943.

[Непатентный документ 5] Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991, Vol. 10,No. 2, pp. 118-125.

Раскрытие изобретения

Проблема, которую решает изобретение

Обеспечивается фармацевтический препарат, обладающий антагонистической активностью в отношении NMDA рецептора, в частности соединение, которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдроме гиперактивности с дефицитом внимания, мигренях, шизофрении, генерализованном тревожном расстройстве, синдроме навязчивых состояний, аутизме, булимии, наркомании или т.п.

Способ решения проблемы

Изобретатели исследовали соединение, обладающее антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора, и обнаружили, что соединение конденсированного индана по настоящему изобретению обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора, реализовав, тем самым, настоящее изобретение.

Т.е. настоящим изобретением обеспечивается нижеследующее.

(1) Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

[Схема 6]

(в которой

кольцо А представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо,

R¹ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -О-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C_1-6алкилами, и оксогруппы; -О-C_1-6алкил; галоген; цианогруппу; или циклический амин,

n представляет собой целое число от 0 до 4 в том случае, когда кольцо A является бензольным кольцом, и представляет собой целое число от 0 до 2 в том случае, когда кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо,

R² представляет собой -H или C_1-6алкил,

R³ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен фенилом, циклоалкил или -H,

R⁴ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -О-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя C_1-6алкилами, оксогруппы и циклической аминогруппы; циклоалкил; арил или -OH,

X¹ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -О-, -S- или -CH(R⁰)-,

X² представляет собой C(R^A)(R^B) или -О-,

X³ представляет собой C(R^C)(R^D),

m представляет собой целое число от 1 до 3,

R⁰ представляет собой -H, или R⁰ вместе с R⁴ образует C_3-5алкилен, и

R^A, R^B, R^C и R^D являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и являются -H или C_1-6алкилом,

где в случае, если m представляет собой 2 или 3, каждый R^C и R^D может быть одинаковым или отличающимся друг от друга,

при условии исключения 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметилэтанамина.

Аналогичные обозначения применены ниже.)

(2) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой кольцо A является бензольным кольцом.

(3) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой кольцо A является тиофеновым кольцом.

(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в (2) или (3), в котором X¹ является -CH₂-, X² является -CH₂-, X³ является -CH₂- и m равно 2.

(5) Соединение (4) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является C_1-6алкилом, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -O-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя C_1-6алкилами, оксогруппы и циклической аминогуппы.

(6) Соединение (5) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является метилом, этилом, изопропилом, метоксиметилом или этоксиметилом.

(7) Соединение (6) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ является -H, метилом или этилом.

(8) Соединение (7) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² является -H или метилом.

(9) Соединение (8) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором n равно 0.

(10) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bSR)-4a-изопропил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-8-метокси-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(этоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (3bRS,7aRS)-2,7a-диметил-4,5,6,7,7a,8-гексагидро-3bH-тиено[2',3':4,5]циклопента[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(метоксиметил)-9b-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,10bSR)-4a-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[h]хинолин, (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин, [(4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин-8-ил]метанол, (4aRS,9bRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, или его фармацевтически приемлемую соль.

(11) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, или его фармацевтически приемлемую соль.

(12) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

(13) Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, которая содержит соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

(14) фармацевтическая композиция (l3), которая является фармацевтической композицией для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

(15) Применение соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании.

(16) Применение (15), в котором фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании является фармацевтической композицией для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома навязчивых состояний или мигреней.

(17) Способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, включающий введение пациенту эффективного количества соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

(18) Способ лечения (17), который представляет собой способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамин или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, эта фармацевтическая композиция включает терапевтический агент, предназначенный для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., который содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамин или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления терапевтического агента для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., и способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигренией, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамина или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект от изобретения

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль (которое в описании и ниже упоминается в некоторых случаях как «соединение по настоящему изобретению») обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора и, таким образом, может применяться в качестве профилактического и/или терапевтического агента при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п.

Наилучший способ осуществления изобретения

В дальнейшем данное изобретение будет описано более подробно.

В данном описании «C_1-6 алкил» относится к линейным или разветвленным алкилам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, например к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу и т.п. В другом варианте осуществления он является C_1-3алкилом, в дополнительном варианте осуществления метилом или этилом и даже в еще дополнительном варианте осуществления - метилом.

«C_3-5алкилен» относится к линейному или разветвленному алкилену, содержащему 3-5 атомов углерода, например триметилену, тетраметилену, пентаметилену, 1-метилпропилену, 2-метилпропилену, 1-метилбутилену, 2-метилбутилену, 1,1-диметилпропилену, 1,2-диметилпропилену, 1,3-диметилпропилену, 1-этилпропилену и т.п. В другом варианте осуществления он является триметиленом, тетраметиленом или пентаметиленом и в дополнительном варианте осуществления - тетраметиленом.

«Циклоалкил» относится к C_3-8 насыщенной углеводородной кольцевой группе, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу и т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой C_5-7циклоалкил, в дополнительном варианте осуществления - циклогексил.

«Арил» является C_6-14 моно- - трициклической ароматической углеводородной кольцевой группой, например фенилом, нафтилом и т.п. В другом варианте осуществления он является фенилом.

«Галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I.

«Циклический амино» представляет собой одновалентную группу, содержащую, по меньшей мере, один азот в качестве заместителя в кольце, в котором азот имеет связывающую ветвь, или одновалентную группу из 3-10-членного циклического амина, который может дополнительно содержать по меньшей мере один атом в качестве заместителя в кольце, выбираемый из азота, кислорода и серы, например 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепанил, морфолино, тиоморфолино, 1-пиперазинил или т.п. В другом варианте осуществления он является 1-пирролидинилом или 1-пиперидинилом.

В данном описании термин «которые могут быть замещены» означает незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей. Кроме того, если имеется множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга.

Ниже будут описаны определенные варианты осуществления в отношении соединения по настоящему изобретению.

(1) Соединение, в котором кольцо A является бензольным кольцом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором кольцо A является тиофеновым кольцом.

(2) Соединение, в котором n равно 0. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором n равно 1 и R¹ является C_1-6 алкилом или -O-C_1-6алкилом.

(3) Соединение, в котором R² является -H или метилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R² является -H. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R² является метилом.

(4) Соединение, в котором R³ является -H, метилом или этилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R³ является -H или метилом. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R³ является -H. Или, в еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R³ является метилом.

(5) Соединение, в котором R⁴ является C_1-6алкилом, который может быть замещенным -О-C_1-6алкилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является C_1-3алкилом, который может быть замещен -О-C_1-2алкилом. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является метилом. Или, даже в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является этилом. Или, в еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является изопропилом. Или, в даже еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является метоксиметилом или этоксиметилом.

(6) Соединение, в котором X¹ является -CH₂-.

(7) Соединение, в котором X² является -C(R^A)(R^B)-, и R^A и R^B, оба, являются -H.

(8) Соединение, в котором X³ является -C(R^C)(R^D)-, и R^C и R^D, оба, являются -H, и m равно 2.

(9) Соединение, которое представляет собой комбинацию, по меньшей мере, двух групп, описанных в (1)-(8) выше.

Специфические примеры соединения, входящие в состав настоящего изобретения, включают следующие соединения:

(4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bSR)-4a-изопропил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-8-метокси-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(этоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (3bRS,7aRS)-2,7a-диметил-4,5,6,7,7a,8-гексагидро-3bH-тиено[2',3':4,5]циклопента[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(метоксиметил)-9b-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,10bSR)-4a-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[h]хинолин, (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин, [(4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин-8-ил]метанол, (4aRS,9SRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин и (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Соединение по настоящему изобретению в некоторых случаях может существовать в виде таутомерных или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение по настоящему изобретению может быть описано только в одном виде изомеров, но настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные виды изомеров или их смеси.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может в некоторых случаях содержать асимметрический атом углерода или асимметрию, и, соответственно, оно может существовать в изолированных видах оптических изомеров. Настоящее изобретение включает виды оптических изомеров соединения по настоящему изобретению и их смеси.

В дополнение к этому, в стереохимических выражениях химической структуры соединение, помеченное как рацемическое соединение, включает, в дополнение к самому по себе рацемическому соединению, отдельные формы каждого оптического изомера. Например, если оно помечено как (4aRS,9bRS), в дополнение к рацемату, имеющему относительную конфигурацию (4aRS,9bRS), сюда включены каждый из оптически активных продуктов, (4aR,9bR)-форма и (4aS,9bS)-форма и их смесь.

Дополнительно в настоящее изобретение также включены фармацевтически приемлемые пролекарства соединения по настоящему изобретению. К фармацевтически приемлемым пролекарствам относятся соединения, содержащие группу, которую можно превратить в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п., путем сольволиза или при физиологических условиях. Примеры групп, используемых для образования пролекарств, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или «Pharmaceutical Research and Development» (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать соли после добавления кислоты или соли с основаниями, в зависимости от типа заместителей, и эти соли включены в настоящее изобретение до тех пор, пока они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. В частности, их примеры включают соли, образованные после добавления кислот, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; и соли с неорганическими основаниями, такими как натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п.; и органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п.; соли с различными аминокислотами, соли аммония и др.

Дополнительно настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные формы соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, помеченные различными радиоактивными изотопами или нерадиоактивными изотопами.

Способ изготовления

Соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемую соль можно получить, применяя различные известные методы синтеза, используя свойства, основанные на основном скелете их молекулы или типах заместителей. На данном этапе в зависимости от типов функциональных групп, в некоторых случаях, с точки зрения методик получения, представляется эффективным заместить функциональную группу соответствующей защитной группой (группой, которая способна легко превращаться в функциональную группу), в ходе проведения стадий от исходных веществ к промежуточным продуктам. Примеры защитных групп включают защитные группы, описанные в «Protective Groups in Organic Synthesis (3-е издание, 1999)», под редакцией Greene и Wuts, и т.п., которые можно выбрать соответствующим образом и использовать в зависимости от условий реакции. В этих способах требуемое соединение можно получить путем введения защитной группы, проведения реакции и затем, если требуется, удаляя защитную группу.

Кроме того, другое соединение по настоящему изобретению также можно получить путем дополнительного осуществления способа, хорошо известного специалисту в данной области, такого как обычное N-алкилирование, восстановление, окисление, гидролиз и т.п. соединения по настоящему изобретению. Например, другое соединение по настоящему изобретению также можно получить, проводя реакцию, которую можно использовать для введения группы, представляющей собой -R³, иной чем -H, в азот специалистом в данной области, такую как обычная реакция N-алкилирования, реакции окислительного аминирования и т.п., для соединения (1c) или (1e), получаемых в первом способе получения, для соединения (2d), получаемого во втором способе получения, для соединения (3c), получаемого в третьем способе получения, или для соединения (4d), получаемого в четвертом способе получения. Кроме того, введение группы, представляющей собой -R³, иной чем -H, в азот можно провести на стадии получения промежуточных продуктов, или, в частности, например, введение можно также провести на стадии соединения (3b) или соединения (4c).

Дополнительно, пролекарство соединения по настоящему изобретению можно получить путем введения специфической группы в ходе проведения стадий от исходных веществ до промежуточных продуктов тем же способом, что и вышеупомянутые защитные группы, или путем проведения реакции, использующей соединение, полученное по настоящему изобретению. Реакцию можно провести путем использования способа, известного специалисту в данной области, такого как обычное N-алкилирование, этерификация, амидирование, дегидрирование и т.п.

В описании будут описаны обычные способы получения соединения по настоящему изобретению. Каждый способ получения можно также провести со ссылкой на документы, прилагаемые к данному описанию. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, как показано ниже. В дополнение, соединение по настоящему изобретению, имеющее скелет, не включенный в обычные способы получения, можно получить на основании описания препаративных примеров и Примеров, как описано ниже, или используя способ в соответствии с описанием, или модификацию этих способов.

Первый способ получения

[Схема 7]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше, и R^2A представляет собой C_1-6алкил. Те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем).

Данный способ получения является способом получения соединения (1c) или соединения (le) путем восстановления соединения (1a) и проведения восстановительного аминирования или реакции алкильного присоединения для получающегося соединения (1b) или соединения (1d), соответственно.

Стадия 1

Данная стадия является стадией подвергания соединения (1a) реакции восстановления, и в некоторых случаях можно получить одно либо два из двух типов продуктов, т.е. соединение (1b) и соединение (1d). В качестве типичного примера реакции восстановления на данной стадии можно привести реакцию восстановления путем гидрирования в присутствии катализатора никель Ренея.

Данную реакцию восстановления обычно проводят при перемешивании в течение от 1 до 120 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от 0°C до нагревания и, предпочтительно, при температурах от 0°C до комнатной температуры, в присутствии никеля Ренея. Растворитель, который следует использовать, не является особенно ограниченным, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.; воду; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п.; и их смеси. Реакцию проводят в атмосфере водорода при давлении от 1 до 5 атмосфер.

Стадия 2-1

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению, в котором R² представляет собой -H, путем циклизации соединения (1b), полученного на стадии 1, реакцией восстановительного аминирования.

Реакцию восстановительного аминирования проводят обычно при перемешивании в течение от 0,1 до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -45°C до нагревания с обратным холодильником, и, предпочтительно, при температурах от 0°C до комнатной температуры, в присутствии восстановителя. Растворитель, который следует использовать, особенно неограничен, но примерами растворителя являются спирты; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.п.; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и т.п.; или уксусная кислота; и их смеси. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. В некоторых случаях предпочтительным является проводить реакцию в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита и т.п., или кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, комплекс изопропоксида титана(IV) и т.п. В зависимости от реакции в некоторых случаях соединение можно выделить в виде иминного промежуточного продукта, т.е. в виде соединения (1d), а соединение (1d) в некоторых случаях можно получить непосредственно на стадии 1. В таком случае иминный продукт можно восстановить восстановителем, таким как боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.п., до получения требуемого соединения (1c). Кроме того, вместо обработки восстановителем, можно использовать реакцию согласно стадии 1 первого способа получения, или реакцию восстановления, используя палладий-на-углероде вместо никеля Ренея, в растворителе, таком как спирты, этилацетат и т.п., в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота и т.п.

Стадия 2-2

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению, в котором R² представляет собой C_1-6алкил, посредством реакции алкильного присоединения (1d), полученного в виде промежуточного продукта на стадии 1 или стадии 2-1, реакции алкильного присоединения.

Реакцию алкильного присоединения проводят, давая возможность алкильному реагенту вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно, при температурах от -50°C до 0°C, и, при необходимости, в присутствии кислоты Льюиса. Ра