Производные пиридина и пиримидина в качестве антагонистов mglur2

Производные пиридина и пиримидина в качестве антагонистов mglur2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) ,где либо один из X и Y представляет собой N, а другой представляет собой СН, либо каждый из X и Y представляет собой N;А представляет собой арил, представляюший собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, выбранный из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолила, пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинила, [1,2,4]триазолила, тиазолила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен С_1-6-алкилом;В представляет собой Н, циано илипредставляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей изнитро,C_1-6-алкила, возможно замещенного гидрокси,NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н, C_1-6-алкил или -(CO)-C_1-6-алкил,-S-C_1-6-алкила,-(SO₂)-OH,-(SO₂)-С_1-6-алкила,-(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н,C_1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,C_1-6-галогеноалкил,C_1-6-алкокси,-(CO)C_1-6-алкил, возможно замещенный С_1-6-алкокси,-(CH₂CH₂O)_nCHR^e, где R^e представляет собой Н или СН₂ОН, и n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,-(СН₂)_m-арил, где m имеет значение 1 или 2, и арил возможно замещен галогено или C_1-6-алкокси,-(СН₂)_р-С_3-6-циклоалкил, где р имеет значение 0 или 1,5- или 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом кислорода в цикле, -(SO₂)-NR^fR^g, где R^f и R^g вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода, атома серы, или группу SO₂, где указанное 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей изгидрокси, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, который возможно замещен гидрокси, и 5- или 6-членного гетероарилокси, содержащего в качестве гетероатома азот,NHSO₂-С_1-6-алкила иNHSO₂-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ независимо представляют собой Н, C_1-6-алкил, -(СО)О-С_1-6-алкил, или R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;R¹ представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкил, С_3-6-циклоалкил;R² представляет собой Н, циано, атом галогена, С_1-6-галогеноалкил, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкокси, C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил;R³ представляет собой атом галогена, Н, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкил, С_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, C_1-6-галогеноалкокси;R⁴ представляет собой Н или галогено;а также его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что 6-метил-2,4-дифенилпиридин, 2,4-дифенилпиридин, 2,4-дифенилпиридин, 6-фенил-2,2′-бипиридин, 6,6′-диметил-(4-метоксифенил)-2,2′-бипиридин, 6,6′-диметил-(4,4′-дифенил)-2,2′-бипиридин, 6,6′-диметил-4,4′-бис[4-метилфенил]-2,2′-бипиридин, 2,6-дифенил-4-трифторметилпиридин, 2-(4-хлорфенил)-6-фенил-4-трифторметилпиридин, 2-(4-метоксифенил)-6-фенил-4-трифторметилпиридин, 2-(4-метилфенил)-6-фенил-4-трифторметилпиридин, 2,6-дифенилпиримидин, 4-метил-2,6-дифенилпиримидин, 2,6-дифенилпиримидин, 6-фенил-2-тиофен-2-ил-пиримидин, 6-фенил-2-пиридин-2-ил-пиримидин, 6-фенил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-пиримидин, 4-бутил-2,6-дифенилпиридин и 4-циклогексил-2,6-дифенилпиридин исключены.

2. Соединение по п.1 формулы (I), где В представляет собой Н или циано.

3. Соединение по п.1 формулы (I), гдеВ представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей изнитро,C_1-6-алкила, возможно замещенного гидрокси,NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н или -(СО)-С_1-6-алкил,-S-C_1-6-алкила,-(SO₂)-OH,-(SO₂)-С_1-6-алкила,-(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н,C_1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,C_1-6-галогеноалкил,С_1-6-алкокси,-(СО)C_1-6-алкил, возможно замещенный С_1-6-алкокси,-(CH₂CH₂O)_nCHR^e, где R^e представляет собой Н или СН₂ОН, и n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,-(СН₂)_m-арил, где m имеет значение 1 или 2 и арил возможно замещен галогено или C_1-6-алкокси,-(СН₂)_р-С_3-6-циклоалкил, где р имеет значение 0 или 1,5- или 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом кислорода в цикле, -(SO₂)-NR^fR^g, где R^f и R^g вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода, атома серы, или группу SO₂, где указанное 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей изгидрокси, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, который возможно замещен гидрокси, и 5- или 6-членного гетероарилокси, содержащего в качестве гетероатома азот;NHSO₂-С_1-6-алкила иNHSO₂-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ независимо представляют собой Н, С_1-6-алкил, -(СО)О-С_1-6-алкил, или R^h и Rⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил.

4. Соединение по п.1, имеющее следующую общую формулу: ,где либо один из X и Y представляет собой N, а другой представляет собой СН, либо каждый из X и Y представляет собой N;А представляет собой арил, представляющий собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, выбранный из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолила, пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинила, [1,2,4]триазолила, тиазолила и пиримидинила;В представляет собой Н или возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей изС_1-6-алкила,-NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н, C_1-6-алкил, -(CO)-C_1-6-алкил,-(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н, C_1-6-алкил, -(СО)-С_1-6-алкил;R¹ представляет собой Н, атом галогена, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкил, С_3-6-циклоалкил;R² представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил;R³ представляет собой атом галогена, Н, С_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкил, С_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_1-6-галогеноалкокси,а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.1 формулы (I), имеющие следующую общую формулу (Ia): ,где А, В, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.1.

6. Соединения по п.5 формулы (Ia), гдеА представляет собой арил, представляющий собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, выбранный из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолила, пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинила, [1,2,4]триазолила, тиазолила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен C_1-6-алкилом;В представляет собой Н или циано;R¹ представляет собой С_1-6-алкил или С_1-6-галогеноалкил;R² представляет собой атом галогена или С_1-6-галогеноалкил;R³ представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкил, С_1-6-алкил и C_1-6-галогеноалкокси;R⁴ представляет собой Н или галогено;а также их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединения по п.5 формулы (Ia), гдеА представляет собой арил, представляюший собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, выбранный из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолила, пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинила, [1,2,4]триазолила, тиазолила и пиримидинила;В представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей изС_1-6-алкила, возможно замещенного гидрокси,NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н или -(CO)-С_1-6-алкил,-(SO₂)-С_1-6-алкила,-(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н,C_1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,-(СО)С_1-6-алкил, возможно замещенный C_1-6-алкокси,-(CH₂CH₂O)_nCHR^e, где R^e представляет собой Н или СН₂ОН, и n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,-(СН₂)_m-арил, где m имеет значение 1 или 2,-(СН₂)_р-С_3-6-циклоалкил, где р имеет значение 0 или 1,-(SO₂)-NR^fR^g, где R^f и R^g вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода, атома серы, или группу SO₂, где указанное 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей изгидроксила или C_1-6-алкила,NHSO₂-С_1-6-алкила иNHSO₂-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ независимо представляют собой Н, С_1-6-алкил;R¹ представляет собой C_1-6-алкил или C_1-6-галогеноалкил;R² представляет собой атом галогена или C_1-6-галогеноалкил;R³ представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-алкил и C_1-6-галогеноалкокси;R⁴ представляет собой Н или галогено;а также их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения по п.5 формулы (Ia), имеющие следующую формулу (Ia1): ,где В, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в п.5.

9. Соединения по п.8 формулы (Ia1), гдеВ представляет собой Н или циано;R¹ представляет собой C_1-6-алкил или С_1-6-галогеноалкил;R² представляет собой атом галогена или C_1-6-галогеноалкил;R³ представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкил, С_1-6-алкил и C_1-6-галогеноалкокси;R⁴ представляет собой Н или галогено;а также их фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединения по п.8 формулы (Ia1), гдеВ представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей изC_1-6-алкила, возможно замещенного гидрокси,NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н,-(SO₂)-С_1-6-алкила,-(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н,C_1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,NHSO₂-С_1-6-алкила иNHSO₂-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ независимо представляют собой Н, С_1-6-алкил;R¹ представляет собой С_1-6-алкил или С_1-6-галогеноалкил;R² представляет собой атом галогена или С_1-6-галогеноалкил;R³ представляет собой Н, атом галогена, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкил, C_1-6-алкил и С_1-6-галогеноалкокси;R⁴ представляет собой Н или галогено;а также их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединения по любому из пп.8 или 10 формулы (1а1), где В представляет собой незамещенный арил, выбранный из фенила, или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы.

12. Соединения по п.11 формулы (Ia1), где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из2-(3-Пиридин-3-ил-фенил)-4-трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидина;4-(4-Хлор-фенил)-2-(3-пиридин-3-ил-фенил)-6-трифторметил-пиримидина и4-[4-(4-Хлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-[2,3′]бипиридинила.

13. Соединения по любому из пп.8 или 10 формулы (Ia1), где В представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей из C_1-6-алкила, возможно замещенного гидрокси.

14. Соединения по п.13 формулы (Ia1), где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из2-[3-(2,6-Диметил-пиридин-4-ил)-фенил]-4-трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидина и{3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-4-ил}-метанола.

15. Соединения по любому из пп.8 или 10 формулы (Ia1), где В представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей из NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой Н.

16. Соединения по п.15 формулы (1а1), где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из5-{3-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-Дифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(3-Этокси-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(3-Фтор-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиримидин-2-иламина;5-{3-[4-Метил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиримидин-2-иламина;5-{3-[4-Метил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;3'-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-4-иламина;5-{3-[4-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиримидин-2-иламина;5-{3-[4-Метил-6-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-(3-{4-[3-(2,2,2-Трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-6-трифторметил-пиримидин-2-ил}-фенил)-пиридин-2-иламина;5-(3-{4-[3-(2,2,2-Трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-6-трифторметил-пиримидин-2-ил}-фенил)-пиримидин-2-иламина;5-{3-[4-Трифторметил-6-(3-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;5-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2′-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина;3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-иламина и5-{3-[4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-пиридин-2-иламина.

17. Соединения по любому из пп.8 или 10 формулы (Ia1), где В представляет собой возможно замещенный арил, выбранный из фенила, или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода или серы, где заместители выбраны из группы, состоящей из -(SO₂)-С_1-6-алкила или -(SO₂)-NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой Н или С_1-6-алкил, возможно замещенный гидроксилом.

18. Соединения по п.17 формулы (Ia1), где указанные соединения выбраны из группы, состоящей из3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты трет-бутиламида;3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-Метил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты трет-бутиламида;3′-[4-(4-Хлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2′-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-Метил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты трет-бутиламида;5-{3-[4-Метил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(4-Хлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(4-Хлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(3-Метил-4-трифторметил-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;2-(3′-Метансульфонил-бифенил-3-ил)-4-трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидина;3′-[4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-6-метил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амида;3′-[4-Трифторметил-6-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты бис-(2-гидрокси-этил)-амида;3′-[4-(3,4-Дифтор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(4-Фтор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(4-Фтор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(2,4-Дихлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-бифенил-3-сульфоновой кислоты амида;5-{3-[4-(2,4-Дихлор-фенил)-6-трифторметил-пиримидин-2-ил]-фенил}-тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;3′-[4-(2-Фтор-4-трифторметил-фенил)-6-трифтормети