Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В изобретении предлагаются новые соединения пиразола согласно формуле I для лечения или профилактики болезней, опосредуемых ВИЧ, СПИД или СПИД-ассоциированным комплексом, и применение названных соединений в монотерапии или комбинационной терапии.

Вирус иммунодефицита человека ВИЧ является агентом, инициирующим синдром иммунодефицита (СПИД), болезнь, характеризующуюся разрушением иммунной системы, в особенности CD4 ⁺Т-клеток, и сопровождающуюся восприимчивостью к посторонним инфекциям. ВИЧ инфекция ассоциируется с предшествующим СПИД-ассоциированным комплексом (ARC), синдромом, характеризующимся такими симптомами, как устойчивая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса.

Подобно другим ретровирусам, ВИЧ геном кодирует предшественников белка, известных как gag и gag-pol, которые подвергаются воздействию вирусной протеазы с получением протеазы, обратной транскриптазы (ОТ), эндонуклеазы/интегразы и зрелых структурных белков вирусного ядра. Прерывание этого процесса препятствует нормальному продуцированию инфекционного вируса. Поэтому значительные усилия направляются на контроль ВИЧ посредством ингибирования кодирующих вирусы ферментов.

В настоящее время имеющаяся химиотерапия направлена на два критических вирусных фермента: ВИЧ протеазу и ВИЧ обратную транскриптазу. (J.S.G.Montaner et al. Antiretroviral терапии: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999, 53: 63-72; R.W.Shafer and D.A.Vuitton, Highly active retroviral терапии (HAART) for the лечения of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999, 53: 73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-ВИЧ Chemotherap.Curr. Med. Chem. 2001, 8:1543-1572). Два основных класса ингибиторов обратной транскриптазы (ОТИ) подразделяются на: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В настоящее время CCR5 ко-рецептор выбран в качестве потенциальной мишени для анти-ВИЧ химиотерапии (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004, 9(1): 1-7; С.G.Barber Curr. Opin. Invest. Drugs, 2004, 5(8): 851-861; D. Schols Curr. Topics Med. Chem., 2004, 4(9): 883-893; N.A.Meanwell and J.F.Kadow Curr. Opin. Drug Discov. Dev., 2003, 6(4): 451-461).

Типичным представителем НИОТ является 2',3'-дидеоксинуклеозид (ddN), аналоги которого могут быть фосфорилированы перед взаимодействием с вирусной ОТ. Соответствующие трифосфаты функционируют как конкурентные ингибиторы или альтернативные субстраты для вирусной ОТ. После внедрения в нуклеиновые кислоты нуклеозидные аналоги прерывают процесс элонгации цепи. ВИЧ обратная транскриптаза обладает способностью конструирования ДНК, которая дает возможность резистентным штаммам преодолеть блокаду посредством разрыва нуклеозидного аналога и продолжения элонгации. В настоящее время клинически используются НИОТ, включающие: зидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3ТС) и тенофовир (РМРА).

ННИОТ впервые были открыты в 1989 г. ННИОТ представляют собой аллостерические ингибиторы, которые обратимо связываются с несубстратно-связывающим участком ВИЧ обратной транскриптазы посредством измененной части активного участка или блокирования полимеразной активности (R.W.Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs, 2001, 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res., 1998, 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem., 2001, 8(13):1543-1572; G.Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drags, 2001, 61 (1): 19-26). Несмотря на то, что в лабораторных условиях были получены свыше тридцати структурных классов ННИОТ, только три соединения были утверждены для применения в ВИЧ терапии: эфавиренз, невирапин и делавирдин.

Первоначально, при рассматрении ННИОТ в качестве перспективного класса соединений в условиях in vitro и in vivo быстро было установлено, что ННИОТ обладают низким барьером к преодолению лекарственной резистентности ВИЧ штаммов и специфической для этого класса токсичности. Лекарственная резистентность часто развивается только исходя из единственной точечной мутации в обратной транскриптазе. Хотя комбинационная терапия с НИОТ, ИР (ингибиторы протеазы) и ННИОТ имеет во многих случаях низшие вирусные нагрузки и оказывает прогрессирующее действие при лечении болезни, значительные терапевтические проблемы остаются нерешенными (R.М.Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol, and Inf. Dis., 2003, 9(3): 186-193). Смешанная (коктельная) терапия является эффективной не для всех пациентов, часто возникают потенциально серьезные неблагоприятные реакции, и быстро репродуцирующий вирус ВИЧ оказывается искусным при создании мутантных лекарственно-резистентных вариантов дикого типа протеазы и обратной транскриптазы. Поэтому остается потребность в безопасных лекарствах с активностью против дикого типа и обычных распространенных резистентных штаммов ВИЧ.

Было найдено, что 2-бензоилфенил-N-[фенил]ацетамидные соединения (1а) и (1б) ингибируют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (P.G.Wyatt et al., J. Med. Chem., 1995, 38(10):1657-1665). Дальнейшее массовое обследование идентифицировало родственные соединения, например, 2-бензоилфенокси-N-[фенил]ацетамид (2а) и сульфонамидное производное (2б), которые ингибируют обратную транскриптазу (J. Н. Chan et al., J. Med Chem., 2004, 47(5):1175-1182; K.R.Romines et al., J. Med. Chem., 2006, 49(2): 727-739; C.L.Webster et al., WO 01/17982). P.Bonneau et al. в патенте США 2006/0069261, опубликованном 30 марта 2006 г., раскрывают производные 4-{4-[2-(2-бензоилфенокси)ацетиламино]фенил}-2,2-диметилбут-3-иновой кислоты (3), которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу

Пиридазинон в качестве ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (4) описан: J.P.Dunn et al. в патенте США 2004/0198736, опубликованном 23 марта 2004 г., и J.P.Dunn et al. в патенте США 2005/021554, опубликованном 22 марта 2005 г.

5-Аралкил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он, 5-аралкил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он и 5-аралкил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-он в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (5) описаны J.P.Dunn et al. в патенте США 2004/0192704, опубликованном 23 марта 2004 г., и J.P. Dunn et al. в патенте США 2006/0025462, опубликованном 27 июня 2005 г. Родственные соединения описаны Y.D.Saito et al. в публикации США 60/722 335. Фенилацетамид в качестве ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (6) раскрыт J.P.Dunn et al. в патенте США 2005/0239881, опубликованной 27 октября 2005 г., а методы лечения ретровирусной инфекции фенилацетамидными соединениями описаны J.P.Dunn et al. в патенте США 2005/0239880, опубликованной 27 октября 2005 г.; Т.Mirzadegan и Т.Silva в публикации США 60/728 443, опубликованной 19 октября 2005 г.; и Z.К.Sweeney и Т.Silva в публикации США 60/728 609 от 19 октября 2005 г. Эти публикации входят в объем настоящего изобретения в виде ссылок.

В публикации WO 2006/067587 от 26 июня 2006 г. L.Н.Jones et al. раскрывают производные простых биарильных эфиров (7) и включающие их композиции, которые связаны с ферментом обратная транскриптаза и являются ее модуляторами, в частности ингибиторами.

Пиразольные соединения, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу, были раскрыты L.Н.Jones et al. в WO 2002/085860, опубликованном 31 октября 2002 г. под заголовком "Preparation of aryloxy derivatives as reverse transcriptase inhibitors for treating HIV", H.L.Jones et al. in WO 2004/031178, опубликованном 15 апреля 2008 г. под заголовком " Preparation of pyrazole amides for treating HIV infections", D.A.Price et al. in WO 2004/031178, опубликованном 15 апреля 2004 г. под заголовком "Preparation of pyrazole derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors", P.J.Edwards et al in WO 2004/031178, опубликованном 15 апреля 2004 г. под заголовком "Preparation of pyrazole derivatives as therapeutic agents for HIV mediated diseases", O. Barba and L.H.Jones in WO 2004/029042, опубликованном 8 апреля 2004 г. WO 2004/0408 под заголовком "Preparation of pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors" and R.G.Corbau et al. in WO 2002/004424, опубликованном 17 января 2002 г. под заголовком "Pyrazole derivatives useful as reverse transcriptase inhibitor, for the лечения of HIV infection, and their use, formulations, and preparation". Все раскрытые пиразольные соединения ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу.

В.W.Dymock et al. in WO 2002/100853, опубликованном 12 декабря 2002 г. под заголовком "Preparation of pyrazole derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors", и J.Dunn et al. в WO 2004/074257, опубликованном 2 сентября 2002 г. под заголовком "Preparation of pyrazole derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV disorders and compositions thereof", также раскрывают пиразольные соединения, которые ингибируют ВИЧ ОТ.

М.J.Genin et al. (J. Med. Chem., 2000 43(5): 1034-1040) раскрывают пиразольные соединения с активностью против P236L мутанта, резистентного в отношении препарата делавирадина.

Настоящее изобретение включает соединения, которые проявляют потенциальную активность против дикого типа и мутантной ВИЧ обратной транскриптазы. Изобретение включает соединение согласно формуле I

где:

А выбирают из (i) А1, (ii) А2, где (а) X¹, X² и X³ независимо обозначают CR³, (б) один из X¹ и X² обозначает N или N-O, а другой из X¹ и X² вместе с X³ обозначают независимо CR³, (в) X¹ и один из X² или X³ обозначают N, а другой из X² или X³ обозначает CR³, (г) один из X¹ и X² обозначает NR⁵, а другой из X¹ и X² обозначает С(=O), X³ обозначает CR³ и связь между X¹ и X² является простой связью; (iii) A3, или (iv) А4, где один из X⁴ и X⁵ обозначает NR⁵, другой из X⁴ и X⁵ обозначает С(=O);

R¹ обозначает фтор или водород;

R² обозначает водород, галоген, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_1-6галоалкил, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкилсульфонил;

Ar обозначает фенил, замещенный от одной до трех групп, независимо выбранных в каждом случае из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6галоалкил и C_3-7циклоалкил;

R³ независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: (i) водород, (ii) гидроксигруппу, (iii) C_1-6алкоксигруппу, (iv) галоген, (v) NR^4aR^4b, (vi)

C_1-6ациламиногруппу, (vii) C_1-6алкилсульфониламиногруппу, (viii) цианогруппу, (ix) нитрогруппу, (x) NHNH₂; и (xi) фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу;

R^4a и R^4b независимо обозначают водород или C_1-6алкил;

R⁵ обозначает водород или C_1-3алкил;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; и,

их фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы I используются в качестве ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы и предоставляют метод для профилактики и лечения ВИЧ инфекций и лечения СПИД и/или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC). ВИЧ подвергается легким мутациям своего генетического кода, приводящим к штаммам с пониженной чувствительностью к терапии современными терапевтическими средствами. Соединения формулы I применяются для лечения пациентов, инфицированных штаммом ВИЧ с, по крайней мере, одной мутацией, сравнимой с диким типом вируса. Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим соединения формулы I, используемым для профилактики и лечения ВИЧ инфекций и лечения СПИД и/или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC). Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы I, которые применяются в монотерапии или комбинационной терапии с другими антивирусными агентами.

В одном варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, Al, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, описанные в данном тексте выше. Фраза "как определено в описании выше" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, представленной в кратком изложении сущности изобретения. В других вариантах, приведенных ниже, в каждом варианте присутствуют заместители, которые неполностью подпадают под определение, данное в кратком изложении сущности изобретения.

В одном варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где R² обозначает водород, галоген, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил или

C_1-6алкоксигруппу; и R¹, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, Х⁵ имеют значения, представленные выше.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А1 или А2.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А1.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2 и X¹, X² и X³ независимо обозначают CR³.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, X¹, X² и X³ независимо обозначает CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁶ обозначает водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, цианогруппы и C_1-6 галоалкила.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, X¹, X² и X³ обозначают независимо CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает бром или хлор; R⁶ обозначает водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, цианогруппы и C_1-6 галоалкила.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ или X² обозначает N или N-О, другой из вместе с X³ независимо обозначает CR³.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ или X² обозначает N или N-О, другой из X¹ и X² наряду с X³ независимо обозначает CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, цианогруппы и C_1-6галоалкила.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ или X² обозначает N или N-О, другой из X¹ и X² наряду с X³ обозначают независимо CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ или X² обозначает N или N-О, другой из X¹ и X² наряду с X³ обозначают независимо CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает хлор или бром; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ или X² обозначает NR⁵, другой из X¹ или X² обозначает С(=O), X³ обозначает CR³ и связь между X¹ и X² представляет собой простую связь.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, X¹ и X² обозначают N и X³ обозначает CR³.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ и X² обозначает N и X³ обозначает CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6 галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ и X² обозначают N и X³ обозначает CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, один из X¹ и X² обозначает N и X³ обозначает CR³, R¹ обозначает фтор; R² обозначает бром или хлор; R⁵ и R⁶ обозначают водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6алоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А2, X¹ и X² обозначают N и X³ обозначает CR³.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает A3, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6 галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает A3, R¹ обозначает фтор; R² обозначает C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу или галоген; R⁶ обозначает водород и Ar обозначает 3-цианофенил, необязательно замещенный галогеном, цианогруппой или C_1-6 галоалкилом, находящимся в м-положении по отношению к цианозаместителю.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается соединение согласно формуле I, где А обозначает А4 и один из X⁴ или X⁵ обозначает NR⁵, другой из X⁴ или X⁵ обозначает С(=O).

В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагается соединение, выбранное из группы соединений от I-1 до I-63, представленных в таблице 1.

В одном другом варианте по настоящему изобретению предлагается способ лечения ВИЧ инфекции, или профилактики ВИЧ инфекции, или лечение СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC), заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, Al, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В еще одном другом варианте по настоящему изобретению предлагается способ лечения ВИЧ инфекции, или профилактики ВИЧ инфекции, или лечения СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC), заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей ингибиторы ВИЧ протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, CCR5 антагонисты и ингибиторы вирусной гибридизации вместе с соединением согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагается способ лечения ВИЧ инфекции, или профилактики ВИЧ инфекции, или лечения СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC), заключающийся в совместном введении пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей зидовудин, ламивудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, рескриптор, сустива, вирамун, эфавиренц, невирапин, делавердин, сакьюнавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир и лопинавир и эфувиртид вместе с соединением согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается способ ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы у пациента, инфицированного ВИЧ, заключающийся во введении соединения согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В еще одном другом варианте по настоящему изобретению предлагается способ ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы у пациента, инфицированного штаммом ВИЧ, экспрессирующим обратную транскриптазу, по крайней мере, с одной мутацией, сравнимой с диким типом ВИЧ, заключающийся во введении соединения согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В еще одном другом варианте по настоящему изобретению предлагается способ ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы у пациента, инфицированного штаммом ВИЧ, проявляющим пониженную восприимчивость к эфавиренцу, невирапину или делавердину, заключающийся во введении соединения согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше.

В другом варианте по настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно формуле I, где R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵ имеют значения, обозначенные в описании выше, и, по крайней мере, один носитель, наполнитель или разбавитель.

Обозначения "а" или "an" относятся в данном описании к одному или более единицам; например (a compound) соединение относится к одному или более соединениям или, по крайней мере, к одному соединению. Как таковые, термины "а" (или "an"), "один или более", и "по крайней мере, один" могут быть взаимозаменяемыми в данном описании.

Предполагается, что описанные в данном тексте определения могут добавляться друг к другу, образовывая химически соответствующие комбинации, такие как «гетероалкиларил», «галоалкилгетероарил», «арилалкилгетероциклил», «алкилкарбонил», «алкоксиалкил» и подобные им. Когда термин «алкил» используется в качестве суффикса, следующего за другим термином, как в термине «фенилалкил», или «гидроксиалкил», его следует относить к алкильной группе по определению выше, при этом замещенным от одного до двух заместителями, выбранными из других групп, имеющих специфические наименования. Так, например, термин «фенилалкил» относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителя, и таким образом включающей бензил, фенилэтил и бифенил. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух гетероциклических заместителя. Термин «алкиламиноалкил» обозначает алкильную группу, содержащую от одного до двух алкиламинозаместителей. Термин «гидроксиалкил» включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, по определению, данному в описании, термин «гидроксиалкил» используется для определения подгруппы гетероалкильных групп, описанных ниже. Термин «(ар)алкил» относится либо к незамещенной алкильной группе, либо к аралкильной группе. Термин «(гетеро)арил» относится либо к арильной, либо к гетероарильной группе.

Термины «необязательный» или «необязательно» обозначают, что описанные случай или обстоятельство впоследствии могут иметь место, но не происходят, и что описание включает как примеры, где случай или обстоятельство встречаются, так и примеры, в которых они не встречаются. Например, «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать, а может и не присутствовать, и что описание включает, простую, двойную или тройную связи.

Термин "необязательная связь" означает, что связь может или не может присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначает "связь" или "отсутствие", это значит, что атомы, соединенные с заместителями, связаны напрямую.

Технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют смысл, в общем понятный любому специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иначе. Ссылки даются на различные методологии и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные работы, на которые даются ссылки, включают общие принципы фармакологии, например, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и подобные им, на которые даются ссылки в настоящем описании, и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иначе.

Как принято в настоящем описании, или в переходной фазе, или в пунктах формулы изобретения, термины "включает(ют)" и "включая" должны интерпретироваться, как имеющие начальное-конечное значение. То-есть, термины могут интерпретироваться синонимически фразами "имеющие по крайней мере" или "включающие по крайней мере". Когда в контексте рассматривается процесс, термин "включая" подразумевает, что процесс включает, по крайней мере, перечисленные стадии, но может также включать дополнительные стадии. Когда в контексте рассматривается соединение или композиция, термин "включая" подразумевает, что соединение или композиция включают, по крайней мере, перечисленные свойства или компоненты, но могут также включать дополнительные свойства или компоненты.

Когда любой переменный заместитель (например, R¹, R^4a, Ar, X¹ или Het) встречается более одного раза в любом фрагменте или формуле изображенных и описанных соединений, применяемых или испрашиваемых в настоящем изобретении, их определение в каждом случае является независимым от их определения в каждом другом случае. Также и комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие соединения приводят к стабильным соединениям.

"Стабильным" соединением является соединение, которое может быть получено и выделено, и структура и свойства которого остаются или могут быть сохранены по существу неизменными на период времени, достаточный для использования соединения в целях, описанных в данном тексте (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).

Если точно не установлено противоположное, все диапазоны, упомянутые в данном описании, включаются. Например, гетероциклическое кольцо, описанное как содержащее "от 1 до 4 гетероатомов", представляет собой кольцо, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Также должно быть понятно, что любой диапазон, упомянутый в данном описании, включает в себя все субдиапазоны внутри этого диапазона. Так, например, предполагается, что арил или гетероарил, описанные, как необязательно замещенные "от 1 до 5 заместителями", включают любой арил, необязательно замещенный от 1 до 4 заместителями, от 1 до 3 заместителями, от 1 до 2 заместителями, от 2 до 5 заместителями, от 2 до 4 заместителями, от 2 до 3 заместителями, от 3 до 5 заместителями, от 3 до 4 заместителями, от 4 до 5 заместителями, 1 заместителем, 2 заместителями, 3 заместителями, 4 заместителями и 5 заместителями.

Термин «ацил», используемый в данном описании, относится к группе формулы

-C(=O)R, где R обозначает водород или низший алкил, как определено в описании.

«C_1-3ацил» относится к ацильной группе, как определено в описании, где R обозначает C_1-3алкил.

Термин "ациламиногруппа", используемый в данном описании, относится к группе формулы -NHC(=O)R, где R обозначает водород или низший алкил, как определено в описании.

Термин "алкил", используемый в данном описании, относится к неразветвленному или разветвленному, насыщенному, моновалентному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" относится к линейному или разветвленному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Термин "С_1-10алкил", используемый в данном описании, относится к алкилу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода.

Термины "алкилсульфониламиногруппа" и "арилсульфониламиногруппа", используемые в данном описании, относятся к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R обозначает алкил или арил, соответственно, R' обозначает водород или C_1-3алкил, и при этом алкил и арил имеют значения по определению выше.

Термины «аминогруппа», «алкиламиногруппа» и «диалкиламиногруппа», используемые в данном описании, относятся к -NH₂, -NHR и -NR₂, соответственно, и R обозначает алкил по определению выше. Две алкильные группы, присоединенные к атому азота в диалкильном фрагменте, могут быть одинаковыми или различными. Термины «аминоалкил», «алкиламиноалкил» и «диалкиламиноалкил», используемые в данном описании, относятся к NH₂(CH₂)_n-, RHN(CH₂)_n- и R₂N(CH₂)_n-, соответственно, где n обозначает от 1 до 10, и R обозначает алкил по определению в описании выше. Термин «C_1-6алкиламиногруппа», используемый в данном описании, относится к аминоалкилу, где алкил обозначает C_1-6. Термин «фениламиногруппа», используемый в данном описании, относится к -NHPh, где Ph представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.

Термин «циклоалкил», используемый в данном описании, относится к насыщенному углеводородномуу кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. «C_3-5циклоалкил», используемый в данном описании, относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 5 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин «алкоксигруппа», используемый в данном описании, относится к -О-алкильной группе, где алкил обозначен по определению выше, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропилоксигруппа, изо-пропилоксигруппа, н-бутилоксигруппа, изо-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, включая их изомеры. Термин «низшая алкоксигруппа», используемый в данном описании, относится к алкоксигруппе с «низшей алкильной» группой, как она определена ранее. «C_1-10алкоксигруппа» относится к -O-алкилу, где алкил обозначает C_1-10.

Термин «цианогруппа», используемый в данном описании, относится к углероду, соединенному с атомом азота тройной связью, например, -C≡N. Термин «нитрогруппа», используемый в данном описании, относится к группе -NO₂.

Термин «галоалкил», используемый в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе по определению выше, где 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. «C_1-3 галоалкил», используемый в данном описании, относится к галоалкилу, содержащему от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 8 галоидных заместителей. В качестве примеров могут служить 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодометил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.

Термин "галоалкоксигруппа", используемый в данном описании, относится к -O-галоалкильной группе, где галоалкил имеет значение по определению выше.

Термин "галоген" или "гало", используемый в данном описании, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термины «гидроксиалкил» и «алкоксиалкил», используемые в данном описании, относятся к алкильным радикалам по определению выше, где от 1 до 3 атомов водорода у различных атомов углерода замещены одной или несколькими гидроксильными группами или алкоксигруппами, соответственно. «С_1-6гидроксиалкил» относится к C_1-6алкильной группе по определению выше, где от 1 до 3 атомов водорода у различных атомов углерода замещены одной или несколькими гидроксильными группами.

Термин «C_1-6карбоксиалкил», используемый в данном описании, относится к C_1-6алкильной группе по определению выше, где один или два атома водорода у различных атомов углерода замещены карбоксильными группами. Группа NR^aR^b по определению в пункте 1 формулы изобретения является группой, где R^a обозначает карбоксиалкильную группу, которая включает, не лимитируя, натуральные аминокислоты глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин.

Термины « азетидин», «пирролидин», «пиперидин» и «азепин» относятся к 4-, 5-, 6- или 7-членным циклоалканам, соответственно, где один атом углерода заменен атомом азота.

Термин "арил", используемые в данном описании, относится к фенильному кольцу, которое может быть необязательно замещено одним или более, предпочтительно, одним или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, тиогруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, низшей галоалкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галоалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, алкилсульфонила, арилсульфинила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, карбамоила, алкилкарбамоила и диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иначе. Альтернативно, два соседних атома арильного кольца могут быть замещенны метилендиоксигруппой или этилендиоксигруппой. Термин "арилоксигруппа", используемый в данном описании, относится к необязательно замещенному фенолу.

Термин "азаиндазолы" относится в общем к конденсированному пиразолу с одним атомом азота в любом положении в кольце, сконденсированном с пиразолом, (например, 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил или 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил) и термин "диазадиазолы" относится в общем к конденсированному пиразолу с двумя атомами азота в любом положении в кольце, сконденсированном с пиразолом, (например, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил).

Термин "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" подразумевает растворитель, который является инертным в условиях проводимой реакции. В случае реакции бензальдоксима с основанием инертный растворитель является таким, который не имеет кислого протона и не реагирует с трифторнитробензолом. Примеры инертных растворителей включают эфирные растворители и углеводороды. Термин "основание" относится к органическому или неорганическому основанию, достаточно сильному, чтобы депротонизировать фенол II. Примеры таких оснований многочисленны и хорошо известны из области техники.

Алкилбромацетат (синтетический эквивалент уксусной кислоты) является производным уксусной кислоты с уходящей группой при α-углеродном атоме, которая способна к замене фенолятной солью. Несмотря на применении в описании в данной реакции этилбромацетата, аналогично могут быть использованы другие сложные эфиры. Сложный эфир может быть также заменен амидом, включая производные анилида, описанные в данном тексте.

Термин «дикий тип» штамма, используемый в данном описании, относится к ВИЧ вирусным штам