Замещенные производные имидазопиридина в качестве антагонистов рецептора меланокортина-4

Замещенные производные имидазопиридина в качестве антагонистов рецептора меланокортина-4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к замещенным производным имидазопиридина, применяемым в качестве модуляторов рецептора меланокортина-4. В зависимости от структуры и пространственного строения, модуляторы рецептора меланокортина-4 являются либо агонистами, либо антагонистами. Соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой селективные антагонисты рецептора меланокортина-4 человека (МК-4Р). Указанные антагонисты пригодны для лечения таких нарушений и заболеваний, как раковая кахексия (истощение), мышечная атрофия, анорексия, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (БАС), тревожность и депрессия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Меланокортины (МК) образуются из про-опиомеланокортина (ПОМК) путем протеолитического расщепления. В состав этих пептидов, адренокортикотропного гормона (АКТГ), α-меланоцит-стимулирующего гормона (интермедина) (α-МСГ), β-МСГ и γ-МСГ, входят от 12 до 39 аминокислот. По-видимому, наиболее важным эндогенным агонистом для активации МК-4Р в центральной нервной системе является тридекапептид α-МСГ. Известно, что α-МСГ, принадлежащий к меланокортинам, выполняет в тканях мозга функцию нейротрансмиттера или нейромодулятора. Пептиды МК, в частности, α-МСГ, имеют широкий спектр воздействия на биологические функции, включающие пищевое поведение, пигментацию и экзокринную функцию. Биологическое воздействие α-МСГ опосредуется подсемейством 7-трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, называемых рецепторами меланокортина (МК-Рц). Активация любого из указанных МК-Рц приводит к стимуляции выработки цАМФ (циклического аденозинмонофосфата).

В настоящее время для МК известны пять различных подтипов рецепторов (от МК-1Р до МК-5Р), которые, как было обнаружено, экспрессируются в различных тканях.

Первым в меланоцитах был обнаружен рецептор МК-1Р. Было показано, что встречающиеся в природе в организмах животных неактивные варианты МК-1Р приводят к изменениям в пигментации и проявлению более светлой окраски за счет контролирования превращения феомеланина в эумеланин при участии тирозиназы. Эти и другие исследования показывают, что МК-1Р является важным регулятором выработки меланина, обуславливающим окраску шерсти животных и кожи человека. МК-2Р экспрессируется надпочечниками и представляет собой рецептор АКТГ. МК-2Р не является рецептором α-МСГ, но представляет собой рецептор адренокортикотропного гормона I (АКТГ I).

МК-3Р экспрессируется в тканях мозга (в основном локализованных в гипоталамусе) и периферийных тканях, таких как кишечник и плацента; исследования с использованием генного нокаута показали, что действие МК-3Р может обусловливать изменения в пищевом поведении, изменения массы тела и термогенеза.

МК-4Р в основном экспрессируется в тканях мозга. Многочисленные данные подтверждают роль МК-4Р в гомеостазе энергии. Опыты на животных с использованием генного нокаута и фармакологического воздействия на МК-4Р показали, что агонистическое воздействие на МК-4Р вызывает снижение массы, а антагонистическое воздействие на рецептор МК-4Р приводит к повышению массы тела (A.Kask, et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93 (1998)).

MK-5P экспрессируется повсеместно во многих периферических тканях, включая жировую ткань и плаценту; кроме того, низкий уровень экспрессии этого рецептора также обнаружен в тканях мозга. Тем не менее, максимально этот рецептор экспрессируется в экзокринных железах. Генный нокаут в отношении указанного рецептора у мышей приводит к изменению регулирования функций экзокринной железы, приводящему к изменениям в процессах водоотталкивания и терморегуляции. Кроме того, у МК-5Р-нокаутных мышей (с «выключенным» соответствующим геном) отмечается пониженная выработка липидов сальными железами (Chen et al., Cell, 91:789-798 (1997)).

Исследование модуляторов МК-3Р и МК-4Р и их применения в лечении нарушений, связанных с изменением массы тела, например, ожирения и анорексии, вызывает большой интерес. Тем не менее, было показано, что кроме регулирования пигментации, пищевого поведения и экзокринной функции, МК пептиды могут оказывать и другие важные физиологические воздействия. В частности, ранее было показано, что α-МСГ оказывают сильное противовоспалительное действие как при острых, так и при хронических воспалительных процессах, включающих воспалительную болезнь кишечника, почечную ишемию/реперфузионное повреждение и гепатит, вызываемый эндотоксинами. Введение α-МСГ при лечении таких нарушений приводит к значительному снижению повреждений ткани, вызываемых воспалением, существенному снижению лейкоцитарной инфильтрации и резкому понижению повышенных уровней цитокинов и других медиаторов воспаления до показателей, близких к нормальным. Недавние исследования показали, что медиаторами противовоспалительного действия α-МСГ являются МК-1Р. Вероятно, что механизм, в соответствии с которым агонистическое воздействие на МК-1Р приводит к противовоспалительному процессу, включает ингибирование активатора провоспалительной транскрипции, NF-кВ. Активатор NF-кВ представляет собой главный компонент провоспалительного каскада, и его активация представляет собой основной процесс инициации многих воспалительных заболеваний. Кроме того, противовоспалительное действие α-МСГ частично может быть опосредовано агонистическим воздействием на рецепторы МК-3Р и/или МК-5Р.

До настоящего времени пока еще не был идентифицирован конкретный специфический МК-Рц, который контролирует развитие ожирения, хотя были получены данные, свидетельствующие о том, что сигнализация МК-4Р играет важную роль в опосредовании пищевого поведения (S.Q.Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands," Brain Research, 80:302-306 (1998)). Другие свидетельства участия МК-Рц в развитии ожирения включают следующие данные: 1) мыши агути (Avy), у которых эктопически экспрессируются антагонисты МК-1Р, МК-3Р и МК-4Р, страдают ожирением, что свидетельствует о том, что блокировка действия указанных трех МК-РЦ может приводить к развитию булимии и метаболических нарушений; 2) фенотип МК-4Р нокаутных мышей (D.Huszar et al., Cell, 88:131-141 (1997)) идентичен фенотипу мышей агути, и эти мыши также страдают ожирением; 3) интрацеребровентрикулярное (ИЦВ) введение циклического гептапептида меланотанина II (MT-II) (неселективного агониста МК-1Р, -3Р, -4Р и -5Р) грызунам уменьшает потребление ими пищи в некоторых исследованиях режимов питания животных (NPY, ob/ob, агути, голодающие грызуны), в то время как ИЦВ-введенный SHU-9119 (антагонист МК-3Р и 4Р; агонист МК-1Р и -5Р) приводит к противоположному действию и может вызывать развитие булимии; 4) сообщали, что хроническое внутрибрюшинное введение страдающим ожирением крысам Цукера производного α-NDP-МСГ (HP-228) активирует МК-1Р, -3Р, -4Р и -5Р и приводит в норму потребление пищи и прирост массы тела в течение 12 недель (I.Corcos et аl., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats," Society for Neiroscience Abstracts, 23:673 (1997)).

По-видимому, МК-4Р также влияет и на другие физиологические функции, контролируя груминг, эрекцию и кровяное давление. Эректильная дисфункция означает медицинское состояние, определяющее неспособность к эрекции полового члена, достаточной для совершения успешного полового акта. Для описания указанного распространенного состояния часто используют термин «импотенция». Было обнаружено, что синтетические агонисты рецепторов меланокортина способствуют возникновению эрекции у мужчин, страдающих психогенной эректильной дисфункцией (Н.Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study," J.Urol., 160:389-393, 1998). Активация рецепторов меланокортина, находящихся в тканях мозга, по-видимому, вызывает нормальную стимуляцию полового возбуждения. Данные об участии МК-РЦ в развитии половых дисфункций у особей мужского и/или женского пола рассмотрены в заявке WO 00/74679.

Диабет представляет собой заболевание, при котором способность организма млекопитающего к регулированию концентрации глюкозы в крови нарушена вследствие того, что в организме млекопитающего понижается способность к превращению глюкозы в гликоген, который откладывается в мышечной ткани и в клетках печени. При диабете I типа указанная пониженная способность к такому накоплению глюкозы вызвана пониженной выработкой инсулина. Диабет II типа или «сахарный неинсулинозависимый диабет» (СНИЗД) является формой диабета, обусловленной значительным снижением чувствительности к стимулирующей или регуляторной функции инсулина в отношении метаболизма глюкозы и липидов основных инсулинозависимых тканей, мышечной ткани, клеток печени и жировой ткани. Такая резистентность к воздействию инсулина приводит к пониженной инсулиновой активации потребления глюкозы, ее окисления и накопления в мышечной ткани, к неадекватному инсулиновому подавлению липолиза в жировой ткани и неадекватной выработке и секреции глюкозы в печени. При понижении чувствительности указанных клеток к инсулину, организм стремится скомпенсировать этот процесс, вырабатывая ненормально высокие концентрации инсулина, что приводит к развитию гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия сопровождается гипертонией и повышением массы тела. Поскольку инсулин способствует проникновению глюкозы, аминокислот и триглицеридов, находящихся в крови, в инсулинозависимые клетки, то нечувствительность к инсулину может привести к повышению концентраций триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые представляют собой факторы риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд симптомов, которые включают гиперинсулинемию в сочетании с гипертонией, повышенной массой тела, повышенными концентрациями триглицеридов и повышенными уровнями ЛПНП, известен под названием синдрома X. Агонисты МК-4Р могут быть пригодны для лечения СНИЗД и синдрома X.

Среди субтипов рецепторов МК, также вызывают интерес рецепторы МК4, поскольку они связаны с реакцией на стресс и регулированием эмоционального поведения, что показывают следующие полученные данные. Стресс инициирует сложный каскад ответных реакций, которые включают эндокринные, биохимические и поведенческие процессы. Многие из этих ответных реакций инициируются высвобождением кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг фактора) (КРФ) (Owen M.J., Nemeroff C.B. (1991) Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor. Pharmacol Rev. 43:425-473). Кроме активации КРФ системы головного мозга, имеются некоторые свидетельства того, что меланокортины (МК), которые вырабатываются из про-опиомеланокортина в результате ферментных реакций, являются медиаторами важных поведенческих и биохимических ответных реакций на стресс и, следовательно, участвуют в развитии вызываемых стрессом нарушений, таких как тревожность и депрессия (Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MKL 0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor; Shigeyuki Chaki et al, J.Pharm. Exp. Ther. (2003) 304(2), 818-26).

Хронические заболевания, например, злокачественные опухоли и инфекции, часто сопровождаются истощением, возникающим при одновременном понижении аппетита и потере безжировой массы тела. Быстрое снижение безжировой массы тела часто инициируется воспалительным процессом и обычно связано с повышенными уровнями цитокинов (например, TNF-α) в плазме крови, которые вызывают повышение выработки α-МСГ в тканях мозга. Активация рецепторов МК4 в гипоталамусе при воздействии α-МСГ снижает аппетит и повышает расход энергии. Эксперименты, проводимые на мышах, имеющих опухоли, показали, что истощение может быть предотвращено или вылечено генетическим нокаутом в отношении рецептора МК4 или блокировкой рецептора МК4. Повышение массы тела у мышей, подверженных указанному воздействию, относят на счет повышения безжировой массы тела, которая в основном состоит из скелетной мускулатуры (Marks D.L. et al. Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res. (2001) 61:1432-1438).

Клинические наблюдения показывают, что может быть найдена взаимосвязь между развитием бокового амиотрофического склероза (БАС) и потерей массы тела (например, Ludolph A.C., Neuromuscul Disord. (2006) 16 (8):530-8). Соответственно, ингибиторы МК-4Р могут быть использованы в лечении пациентов, страдающих БАС.

Модуляторы рецепторов меланокортина-4 описаны в опубликованной литературе. Например, были синтезированы замещенные производные фенилпиперидина, которые исследовали на проявление как агонистической, так и антагонистической активности по отношению к рецептору МК-4Р.

Ввиду имеющихся недостатков в области лечения различных заболеваний и нарушений, представленных выше, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении новых соединений, обладающих повышенной способностью к прониканию через гематоэнцефалический барьер и которые могут быть использованы в качестве антагонистов рецепторов меланокортина-4 для лечения раковой кахексии, мышечной атрофии, анорексии, бокового амиотрофического склероза (БАС), тревожности, депрессии и других заболеваний, в развитии которых участвует МК-4Р.

Неожиданно было обнаружено, что новые имидазопиридины, соответствующие Формуле (I), представленной ниже, отвечают задаче, поставленной в настоящем изобретении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенным производным имидазопиридина, соответствующим структурной формуле (I)

в которой R¹, R², R³, А и Х определены ниже.

Производные имидазопиридина, соответствующие структурной формуле (I), представляют собой эффективные модуляторы рецепторов меланокортина, и, в частности, они эффективны в качестве селективных антагонистов рецепторов меланокортина-4 (МК-4Р). Таким образом, они могут быть использованы для лечения нарушений, которые включают инактивацию МК-4Р. Указанные антагонисты пригодны для лечения таких нарушений и заболеваний, как раковая кахексия, мышечная атрофия, анорексия, боковой амиотрофический склероз, тревожность и депрессия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), предназначенным для лечения и/или профилактики раковой кахексии, мышечной атрофии, анорексии, бокового амиотрофического склероза (БАС), тревожности и депрессии.

Другой аспект изобретения относится к применению соединения, соответствующего формуле (I), для приготовления медикамента, предназначенного для лечения и/или профилактики раковой кахексии, мышечной атрофии, анорексии, бокового амиотрофического склероза (БАС), тревожности и депрессии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенным производным имидазопиридина, пригодным для применения в качестве модуляторов рецепторов меланокортина, в частности, селективных антагонистов МК-4Р.

Замещенные N-бензил-N-метил-2-фенил-5-диэтиламидо-3-метиламино-имидазо[1,2-a]пиридины описаны в заявке WO-A-02/066478, в которой рассмотрены антагонисты гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг гормона). Настоящее изобретение относится к новым имидазопиридинам, которые могут быть использованы в качестве антагонистов МК-4Р.

Соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представлены структурной формулой (I)

и включают энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений,

в которых

А представляет собой -NH-, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или связь;

Х представляет собой

Н,

фенил,

фенил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим 5- или 6-членным кольцом, при этом гетероциклическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из О и N, и при этом гетероциклическое кольцо дополнительно возможно замещено оксогруппой,

насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S,

-5-6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, или

-C(O)-R⁶,

и при этом каждый фенил, гетероциклил и гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴ и/или одним заместителем R^4b, и/или одним заместителем R⁵;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из следующих групп:

Н,

C₁-₆-алкила,

С₁-₆-алкилен-O-С₁-₆-алкила,

С₁-₃-алкилен-гетероциклила,

С₁-₆-алкилен-С₃-₇-циклоалкила, и

при этом каждый алкил, алкилен, гетероциклил и циклоалкил возможно замещен группой ОН, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое дополнительно может содержать в кольце один атом кислорода и возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из ОН, C₁-₆-алкила, O-C₁-₆-алкила, С₀-₃-алкилен-С₃-₅-циклоалкила, С₁-₆-алкилен-O-С₁-₆-алкила или (СН₂)₀-₃-фенила;

R^4a представляет собой атом галогена,

CN,

C₁-₆-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена,

O-C₁-₆-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или

OH;

R^4b представляет собой C(O)NH₂,

С(O)ОН,

C(O)NH-C₁-₆-алкил,

С(O)N-(С₁-₆-алкил)₂,

SO₂-C₁-₆-алкил,

C(O)NH-SO₂-C₁-₆-алкил,

оксогруппу, и при этом цикл по меньшей мере частично насыщен,

NH₂,

NH-C₁-₆-алкил,

N-(C₁-₆-алкил)₂,

NH-SO₂-CH₃, или

NH-SO₂-CF₃;

R⁵ представляет собой

5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, или

5-6-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, и

при этом гетероциклил и гетероарил возможно замещен одним или двумя заместителями R¹⁴;

R⁶ представляет собой

Н,

С₁-₆-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена,

фенил, или

4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, и

при этом каждый фенил или гетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴ и/или одним заместителем R⁵;

R³ представляет собой -(CR₈R₉)_n-T;

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из следующих групп:

Н,

ОН,

атома галогена,

C₁-₆-алкила и

O-C₁-₆-алкила;

n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Т представляет собой

или NR¹²R¹³;

R¹⁰ представляет собой

H,

NH₂,

ОН,

C₁-₆-алкил, возможно имеющий один или более заместителей, выбранных из атома галогена, ОН и O-C₁-₆-алкила,

O-C₁-₆-алкил, в котором алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН и O-C₁-₆-алкила,

атом галогена,

NH(C₁-₆-алкил),

N(С₁-₆-алкил)₂,

фенил или гетероарил, и

при этом фенил и гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями R^4a;

q равен 1 или 2;

Y представляет собой СН₂, NR¹¹ или О;

R¹¹ представляет собой

H,

C_1-6-алкил, или

(СН₂)₀-₆-С₃-₇-циклоалкил;

R¹² и R¹³ независимо друг от друга выбирают из следующих групп:

H,

C₁-₆-алкила,

С₂-₆-алкенила,

С₂-₆-алкинила,

(СН₂)₀-₂-С₃-₇-циклоалкила, и

С₁-₆-алкилен-O-С₁-₆-алкил,

при этом C₁-₆-алкил, C₁-₆-алкилен и С₃-₇-пиклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴;

R¹⁴ представляет собой

атом галогена,

CN,

C₁-₆-алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, O-C₁-₆-алкила, О-С₃-₇-пиклоалкила, O-С(O)С₁-₆-алкила, O-С(O)С₃-₇-циклоалкила,

O-C₁-₆-алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, O-C₁-₆-алкила, О-С₃-₇-пиклоалкила, O-С(O)С₁-₆-алкила, O-С(O)С₃-₇-циклоалкила, или

ОН.

В одном из предпочтительных примеров осуществления А представляет собой -NH- или связь. Более предпочтительно, А представляет собой связь.

Далее, предпочтительно, если R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой С₃-₆-алкил, или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое дополнительно может содержать в цикле один атом кислорода и возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из ОН, C₁-₆-алкила, С₀-₃-алкилен-С₃-₅-пиклоалкила, O-C₁-₆-алкила, С₁-₆-алкилен-O-С₁-₆-алкила или (СН₂)₀-₃-фенила. Более предпочтительно, если R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой С₃-₆-алкил.

В одном из предпочтительных примеров осуществления Т представляет собой NR¹²R¹³. В этом примере, R¹² и R¹³ предпочтительно независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, C₁-₃-алкил или (СН₂)₀-₂-С₃-₆-циклоалкил, и при этом алкил и циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴.

В альтернативном предпочтительном примере осуществления, Т выбирают из следующих групп:

Предпочтительно, Y представляет собой СН₂ или NR¹¹. Предпочтительно, R¹¹ представляет собой атом водорода.

Далее, предпочтительно, R¹⁰ выбирают из группы, включающей Н, NH₂, C₁-₆-алкил, NH(C₁-₆-алкил) или N(C₁-₆алкил)₂. Более предпочтительно, R¹⁰ представляет собой Н, NH₂ или C₁-₆-алкил.

Что касается X, то указанная группа предпочтительно представляет собой Н; фенил, который конденсирован с насыщенным гетероциклическим 6-членным кольцом, и при этом гетероциклическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из О и N, и при этом гетероциклическое кольцо дополнительно возможно замещено оксогруппой, или Х представляет собой 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, и при этом каждый фенил и гетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴ и/или одним заместителем R^4b и/или одним заместителем R⁵.

В аналогичном предпочтительном примере осуществления, Х представляет собой фенил или 4-8-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, и при этом каждый фенил и гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями R¹⁴ и/или одним заместителем R^4b и/или R⁵. Более предпочтительно, Х представляет собой фенил или пиридил, наиболее предпочтительно Х представляет собой фенил.

Настоящее изобретение также включает соединения, соответствующие формуле (I), в которых некоторые или все группы представляют собой указанные предпочтительные или более предпочтительные фрагменты.

Используемые в настоящем описании термины имеют значения, представленные ниже:

Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, включающий один, два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил.

Алкенил представляет собой линейный или разветвленный алкил, включающий два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода и от одной до трех двойных связей, предпочтительно одну или две двойные связи, наиболее предпочтительно одну двойную связь. Предпочтительные примеры С₂-₆-алкенильных групп включают этенил, проп-1-енил, проп-2-енил, изопроп-1-енил, н-бут-1-енил, н-бут-2-енил, н-бут-3-енил, изобут-1-енил, изобут-2-енил, н-пент-1-енил, н-пент-2-енил, н-пент-3-енил, н-пент-4-енил, н-пент-1,3-енил, изопент-1-енил, изопент-2-енил, неопент-1-енил, н-гекс-1-енил, н-гекс-2-енил, н-гекс-3-енил, н-гекс-4-енил, н-гекс-5-енил, н-гекс-1,3-енил, н-гекс-2,4-енил, н-гекс-3,5-енил и н-гекс-1,3,5-енил. Более предпочтительные примеры С₂-₆-алкенильных групп включают этенил и проп-1-енил.

Алкинил представляет собой линейный или разветвленный алкил, включающий два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода и от одной до трех тройных связей, предпочтительно одну или две тройные связи, наиболее предпочтительно одну тройную связь. Предпочтительные примеры С₂-₆-алкинильных групп включают этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, н-бут-1-инил, н-бут-2-инил, н-бут-3-инил, н-пент-1-инил, н-пент-2-инил, н-пент-3-инил, н-пент-4-инил, н-пент-1,3-инил, изопент-1-инил, неопент-1-инил, н-гекс-1-инил, н-гекс-2-инил, н-гекс-3-инил, н-гекс-4-инил, н-гекс-5-инил, н-гекс-1,3-инил, н-гекс-2,4-инил, н-гекс-3,5-инил и н-гекс-1,3,5-инил. Более предпочтительные примеры С₂-₆-алкинильных групп включают этинил и проп-1-инил.

Циклоалкил представляет собой циклический алкил, предпочтительно включающий три, четыре, пять, шесть или максимально семь атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтительно, включающий три, четыре, пять или шесть атомов углерода.

Гетероарил представляет собой ароматическую группу, включающую один, два, три, четыре или пять атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и/или S, и предпочтительно представляет собой группу, выбранную из тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, изотиазолила, изоксазолила, фуранила и имидазолила, более предпочтительно, тиенила, фуранила, имидазолила, пиридила и пиримидинила.

Гетероциклил представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и/или S, и один, два, три, четыре, пять, шесть или семь атомов углерода. Предпочтительно, гетероциклил представляет собой 4-8-членное кольцо, и предпочтительно представляет собой группу, выбираемую из тетрагидрофуранила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиранила, морфолинила, тиоморфолинила, более предпочтительно, пиперидинила и пйрролидинила.

Галоген представляет собой атом галогена, выбранный из F, Cl, Br и I, предпочтительно из F, Cl и Br.

Соединения, соответствующие структурной формуле (I), представляют собой эффективные модуляторы рецепторов меланокортина и, в частности, применимы в качестве селективных модуляторов МК-4Р. Они пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений, чувствительных к процессу инактивации МК-4Р, например, раковой кахексии, мышечной атрофии, анорексии, бокового амиотрофического склероза, тревожности, депрессии и других заболеваний, развивающихся при участии МК-4Р.

ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ - ДИАСТЕРЕОМЕРЫ - ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ - ТАУТОМЕРЫ

Соединения, соответствующие структурной формуле (I), содержат один или более асимметрических центров и могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Настоящее изобретение включает все указанные изомерные формы соединений, соответствующих структурной формуле (I).

Соединения, соответствующие структурной формуле (I), могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, метанола или этилацетата или смеси указанных растворителей, или посредством хиральной хроматографии с использованием оптически активной неподвижной фазы. Абсолютная стереохимическая конфигурация соединений может быть определена при помощи рентгеновского кристаллографического исследования кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, при необходимости получаемых с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.

В альтернативном случае, любой стереоизомер соединения, соответствующего общей формуле (I), может быть получен посредством стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов, имеющих известную абсолютную конфигурацию.

СОЛИ

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (II), марганца (IV), калия, натрия, цинка и подобных им катионов. Особо предпочтительны соли аммония, кальция, лития, магния, калия и натрия. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина и подобных им веществ.

Если соединение, предлагаемое согласно настоящему изобретению, относится к основным, то соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, малоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую, трифторуксусную кислоты и подобные им кислоты. Особенно предпочтительны лимонная, фумаровая, бромоводородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Следует понимать, что в соответствии с настоящим описанием, соединения, соответствующие формуле (I), также включают фармацевтически приемлемые соли соединений.

ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения, соответствующие формуле (I), представляют собой антагонисты рецепторов меланокортина и, как таковые, пригодны для лечения, контролирования или предотвращения заболеваний, нарушений или состояний, чувствительных к инактивации одного или более рецепторов меланокортина, неограничивающие примеры которых включают МК-1Р, МК-2Р, МК-3Р, МК-4Р или МК-5Р. Неограничивающие примеры указанных заболеваний, нарушений или состояний включают раковую кахексию, мышечную атрофию, анорексию, боковой амиотрофический склероз, тревожность и депрессию.

Соединения, соответствующие формуле (I), также могут быть использованы для лечения, контролирования или предотвращения заболеваний, нарушений или состояний, чувствительных к инактивации одного или более рецепторов меланокортина, неограничивающие примеры которых включают МК-1Р, МК-2Р, МК-3Р, МК-4Р или МК-5Р. Неограничивающие примеры указанных заболеваний, нарушений или состояний включают гипертонию, гиперлипидемию, остеоартрит, раковое заболевание, заболевание желчного пузыря, синдром ночного апноэ (внезапная остановка дыхания во сне), навязчивость, неврозы, бессонницу/нарушение сна, злоупотребление наркотическими веществами, болевые ощущения, лихорадку, воспаление, иммуномодуляцию, ревматоидный артрит, пигментацию кожных покровов, кожные высыпания и другие нарушения кожных покровов, нейрозащитное воздействие и когнитивные нарушения и нарушения памяти, включающие болезнь Альцгеймера.

ВВЕДЕНИЕ И ДОЗОВЫЙ ДИАПАЗОН

Для обеспечения млекопитающего, в частности, человека, эффективной дозой соединения, предлагаемого согласно настоящему изобретению, может быть использован любой подходящий способ введения. Например, способ может включать пероральное, перректальное, топическое, парентеральное, глазное, пульмонарное, назальное введение и подобные им способы. Лекарственные формы включают таблетки, драже, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, крема, мази, аэрозоли и подобные им формы. Предпочтительно соединения, соответствующие формуле (I), вводят перорально или топически.

Используемая эффективная доза активного ингредиента может зависеть от типа конкретного используемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Указанная доза может быть легко рассчитана специалистом в данной области техники.

В общем случае, удовлетворительные результаты при лечении раковой кахексии, мышечной атрофии или анорексии были получены при введении соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, в ежесуточной дозировке, составляющей приблизительно от 0,001 миллиграмма до 100 миллиграммов на килограмм массы тела, предпочтительно в виде однократной дозы или разделенной дозы, вводимой от двух до шести раз в сутки, или в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением. При лечении взрослого человека с массой тела, составляющей 70 кг, общая суточная доза, в общем случае, может составлять приблизительно от 0,07 миллиграммов до 3500 миллиграммов. Указанная схема приема может быть уточнена с целью достижения лучшей терапевтической ответной реакции.

СОСТАВЫ

Предпочтительно, соединения, соответствующие формуле (I), вводят в лекарственные формы до ввода в организм. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую соединение, соответствующее формуле (I), и подходящий фармацевтический носитель.

Предлагаемые фармацевтические композиции готовят в соответствии с известными методиками с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При приготовлении составов, применяемых согласно настоящему изобретению, активный ингредиент (соединение, имеющее формулу (I)) обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или вводят внутрь носителя, который может представлять собой капсулу, пакетик (саше), бумагу или другой контейнер. Если носитель представляет собой разбавитель, то он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который имеет функцию вспомогательного вещества, наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть приготовлены в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой форме), мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Кроме того, составы могут включать скользящие вещества, смачивающие вещества, эмульгирующие и суспензирующие вещества, консерванты, подсластители или вкусовые добавки. Состав композиций, применяемых согласно настоящему изобретению, может быть подобран таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или постепенное высвобождение активного ингредиента после введения композиции пациенту.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, ПРЕДЛАГАЕМЫХ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Если соединения, соответствующие формуле (I), существуют в виде диастереомерных смесей, то о