Составы бензимидазолилпиридилэфиров

Составы бензимидазолилпиридилэфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к составам бензимидазолилпиридилэфиров. Более подробно настоящее изобретение относится к лекарственным составам, включающим {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил} (4-трифторметилфенил)амин, его таутомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемую соль таутомера или любую смесь двух или более указанных соединений, и к способам получения и применения указанных составов.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Известно, что киназы принимают участие в развитии рака. Например, известно, что киназы, такие как серин/треонин киназы Raf и рецепторные тирозинкиназы (RTK), связаны с онкогенезом. Оба указанных типа киназ являются компонентами пути передачи сигнала, в результате которого фосфорилируются факторы транскрипции. В указанном пути киназы Raf входят в состав сигнального модуля Ras/митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), которая оказывает влияние и регулирует многие клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, выживание, онкогенная трансформация и апоптоз.

Известно, что некоторые ингибиторы киназ Raf эффективно ингибируют пролиферацию опухолевых клеток при анализе in vitro и/или in vivo (см., например, патенты US №6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 и 6268391). В других патентах и заявках предполагается, что ингибиторы киназы Raf можно использовать для лечения лейкоза (см., например, патенты US №6268391 и 6204467, и заявки US №20020137774, 20020082192, 20010016194 и 20010006975), или для лечения рака молочной железы (см., например, патенты US №6358932, 5717100, 6458813, 6268391 и 6204467 и заявку US №20010014679). На первых стадиях клинических испытаний было установлено, что ингибиторы киназы Raf-1, которые ингибируют также киназу B-Raf, можно использовать в качестве перспективных терапевтических агентов при лечении рака (Crump, Current Pharmaceutical Design, 8, cc. 2243-2248 (2002), Sebastien и др., Current Pharmaceutical Design, 8, cc. 2249-2253 (2002)).

Рецепторные тирозинкиназы (RTK), например, рецепторы эндотермального фактора роста сосудов (VEGFR), являются трансмембранными полипептидами, регулирующими рост и дифференциацию клеток, регулирование и регенерацию тканей у взрослых субъектов. Mustonen Т. и др., J.Cell Biology, 129, cc. 895-898 (1995), van der Geer P. и др., Ann Rev. Cell Biol., 10, cc.251-337 (1994). VEGF и члены подсемейства VEGF влияют на проницаемость сосудов, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, а кроме того индуцируют ангиогенез и васкулогенез. Ferrara N. и др., Endocrinol. Rev., 18, сс.4-25 (1997), Connolly D. и др., J. Biol. Chem., 264, cc.20017-20024 (1989), Connolly D. и др., J. Clin. Invest., 84, cc.1470-1478 (1989), Leung D. и др.. Science, 246, cc.1306-1309 (1989), Plouet J. и др., EMBO J., 8, cc.3801-3806 (1989).

Ангиогенез представляет собой процесс образования новых кровеносных сосудов в тканях и играет важную роль в росте раковых клеток. В ходе развития рака после достижения группой раковых клеток определенных размеров, диаметром приблизительно от 1 до 2 мм, для дальнейшего роста опухоли требуется источник кровоснабжения, т.к. простой диффузии недостаточно для обеспечения раковых клеток кислородом и питательными веществами. Таким образом, полагают, что подавление ангиогенеза за счет ингибирования киназ, принимающих участие в ангиогенезе, может приостановить рост раковых клеток.

Один из классов соединений, подавляющих ангиогенез, рост опухолей, оказывающих леченое действие на рак, модулирующих остановку клеточного цикла и/или ингибирующих киназы, такие как Ras, Raf, мутант B-Raf, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRp, CSF-1R, включает соединения, известные как бензимидазолилпиридилэфиры. Способы получения и применения различных бензимидазолилпиридилэфиров описаны в патентах WO 2003/082272 и WO 2005/032458 и заявках US №60/712539, поданной 30 августа 2005 г., 60/731591, поданной 27 октября 2005 г., 60/774684, поданной 17 февраля 2006 г. и 60/713108, поданной 30 августа 2005 г., включенных в данный контекст в полном объеме в качестве ссылок. Несмотря на высокую биологическую активность бензимидазолилипиридилэфиров возникают проблемы при их переработке в лекарственные средства из-за низкой растворимости указанных соединений в воде при физиологических значениях рН.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются составы и лекарственные средства, содержащие бензимидазолилпиридилэфиры, и способы получения и применения таких составов и лекарственных средств. Составы включают твердые и жидкие составы, включающие {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, в форме капсул или таблеток. Составы можно вводить перорально или другими известными способами. Предлагаемые составы обладают повышенной растворимостью в воде и повышенной биодоступностью/фармакокинетикой in vivo бензимидазолилпиридилэфиров по сравнению с другими соединениями.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается состав, включающий соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь двух или более вышеуказанных соединений, и ингредиент, выбранный из группы, включающей гидрофильный растворитель, липофильный растворитель, эмульгатор или смесь любых двух или более указанных соединений:

Например, ингредиент означает смесь гидрофильного и липофильного растворителей или смесь гидрофильного растворителя, липофильного растворителя и эмульгатора.

В некоторых вариантах состав включает соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь любых двух или более указанных соединений, гидрофильный растворитель, липофильный растворитель и эмульгатор.

В некоторых вариантах состав представляет собой жидкий состав. В других вариантах состав представляет собой твердый состав.

В одном объекте описанные в данном контексте составы содержатся в капсуле или таблетке. В других вариантах общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений, содержащихся в таблетке или капсуле, составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 400 мг включительно. В некоторых вариантах капсула или таблетка покрыта полимером или желатином или покрыта желатиновой оболочкой. Капсула представляет собой капсулу с твердой оболочкой и, кроме того, может состоять из корпуса и верхней части, которые герметично запаяны.

В другом объекте предлагаются способы получения состава, включающего комбинирование и/или смешивание соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений, с ингредиентом, выбранным из группы, включающей гидрофильный растворитель, липофильный растворитель, эмульгатор или смесь любых двух или более указанных соединений. Способы получения состава, кроме того, включают смешивание соединения, соли или смеси ингредиента с антиоксидантом, консервантом, подсластителем, ароматизатором, красителем или смесью двух или более указанных соединений. В некоторых вариантах соединение, соль или смесь и ингредиент смешивают со вспомогательным веществом, выбранным из группы, включающей, например, метанол, этанол или их смесь.

В некоторых вариантах, кроме того, предлагается фармацевтический упаковочный контейнер, включающий емкость для хранения, содержащую одну или более капсул или таблеток, и одну или более капсул или таблеток, включающих состав по настоящему изобретению.

Составы по изобретению можно использовать в качестве фармацевтических составов или лекарственных средств для лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Таким образом, в другом объекте предлагаются способы лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, которые заключаются во введении составов субъекту. В некоторых вариантах, относящихся к способам лечения рака, состав вводят в количестве, которое обеспечивает величину C_max в плазме субъекта от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мкг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений. В других вариантах способа лечения рака состав вводят в количестве, которое обеспечивает величину AUC (площади под фармакокинетической кривой) в плазме субъекта от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг×мин/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений. В указанных способах лечения состав вводят один, два, три, четыре или более раз в сутки или в неделю. В других вариантах способа лечения рака заболевание выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, молочной железы, мозга, карциному, хронический лимфоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак ободочной кишки, желудка, желудочно-кишечного тракта, глиому, лимфому, меланому, множественную миелому, миелопролиферативное заболевание, нейроэндокринное заболевание, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почек, острый мелкоклеточный миелогенный лейкоз, саркому и/или рак щитовидной железы.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Предлагаются составы, включающие бензимидазолилпиридилэфиры. Указанные составы можно использовать для ингибирования киназы RAF, основного фермента, принимающего участие в пути МАРК. Составы можно использовать, например, для лечения пациентов, страдающих раком и/или нуждающихся в ингибировании киназы RAF.

В настоящей заявке используются следующие сокращения и определения:

Термин «адсорбирующий носитель» означает материал, обычно твердый, применяемый для адсорбции и/или абсорбции жидких составов.

«API» означает сокращенное название активного фармацевтического ингредиента. В данном контексте, если не указано иное, API означает соединение: {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин.

«AUC» означает сокращенное название площади под фармакокинетической кривой зависимости концентрации соединения в плазме крови от времени.

«BCS» означает сокращенное название биофармацевтической системы классификации, которая используют для классификации лекарственных соединений по их растворимости в воде и проницаемости в кишечнике. См., например, Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, отдел здравоохранения и пищевой промышленности США и управление по контролю за продуктами и лекарствами США (CDER), август 2000, и Amidon G.L., H.Lennernäs, V.Р.Shah и J.R.Crison, Pharmaceutical Research, 12, cc.413-420 (1995).

Термин «целлюлоза» означает различные формы целлюлозы, используемые в фармацевтических составах, включая, без ограничения перечисленным, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, №2208, 2906, 2910), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Пригодные формы микрокристаллической целлюлозы, используемые в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, материалы с торговыми названиями AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (фирмы FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.) и их смеси.

Термин «C_max» означает максимальную наблюдаемую концентрацию соединения в плазме, ткани или крови субъекта, которому вводят соединение. Значение C_max обычно определяют в течение от нескольких минут до нескольких часов после введения соединения субъекту и оно зависит от физико-химических и биологических свойств конкретного соединения.

Натриевая соль кроскармеллозы означает натриевую соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

«Кросповидон» означает нерастворимый в воде сшитый гомополимер 1-винил-2-пирролидона, обычно характеризующийся средней молекулярной массой более 1000000, определенной эмпирическим способом.

«Циклодекстрин» относится к семейству циклических олигосахаридов, содержащих по крайней мере шесть D-(+)-глюкопиранозных звеньев.

Термин «эмульгатор», использованный в данном контексте, означает материал, ускоряющий образование эмульсии.

Термин «эмульсия», использованный в данном контексте, означает дисперсию одной несмешивающейся жидкости в другой жидкости. Термин «микроэмульсия» означает прозрачную изотропную жидкую смесь липофильной жидкости, гидрофильной жидкости и одного или более ПАВ.

«EtoAc» означает этилацетат.

«EtOH» означает этиловый спирт.

Термин «жирная кислота», использованный в данном контексте, означает любую кислоту из группы одноосновных кислот, прежде всего, из животных и растительных жиров и масел. В некоторых вариантах жирная кислота означает кислоту с прямой или разветвленной алкильной или алкиленовой цепью, содержащей от 6 до 22 атомов углерода, и остаток карбоновой кислоты расположен в конце углеводородной цепи.

Термин «глицериды», использованный в данном контексте, означает сложные эфиры одной или более кислот и глицерина. В некоторых вариантах кислота означает жирную кислоту. Глицериды со средней длиной цепи означают сложные эфиры жирных кислот со средней длиной цепи, содержащих от 6 до 12 атомов углерода, в некоторых вариантах от 6 до 10 атомов углерода. Жирные кислоты со средней длиной цепи включают капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10) и лауриновую кислоту (С12). Глицериды с длинной цепью означают сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью, содержащих от 12 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах от 12 до 18 атомов углерода.

«ПЭВП» означает полиэтилен высокой плотности.

«ТЖК» означает твердые желатиновые капсулы.

«ЖХВР» означает жидкостную хроматографию высокого разрешения.

«ГПМЦ» означает гидроксипропилметилцеллюлозу.

Термин «гидрофильный», использованный в данном контексте, означает материал, быстро растворяющийся в воде или смешивающийся с водой. Термин «гидрофильный растворитель» означает растворитель, растворяющий или диспергирующий растворенное вещество, который сам растворяется в воде или растворяет воду.

«LAH» означает литийалюминийгидрид.

Термин «липид», использованный в данном контексте, означает любую группу органических соединений, включая, без ограничения перечисленным, жиры, масла, воски, стерины и триглицериды, нерастворимые в воде, но растворимые в органических растворителях, маслянистые на ощупь.

Термин «липофильный», использованный в данном контексте, означает материал, быстрорастворимый в липидах или растворяющий липиды. Термин «липофильные растворители» означает растворители, растворяющие или диспергирующие растворенное вещество, которые сами растворяются в липидах или растворяют липиды.

Термин «ЖХ-МС» означает тандем жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

«МеОН» означает метанол.

«МПЭГ» означает метоксиполиэтиленгликоль, полиэфир общей формулы СН₃О[CH₂CH₂O]_nH, со средней молекулярной массой в широком диапазоне. В данном контексте, если не указано иное, МПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 100 до приблизительно 20000 г/моль или более.

«МТБЭ» означает метил-трет-бутиловый эфир.

«ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс.

«ПЭГ» означает полиэтиленгликоль, полиэфир полиэтиленоксида общей формулы НО[CH₂CH₂O]_nH, со средней молекулярной массой в широком диапазоне. В некоторых вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В некоторых вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой более приблизительно 1000 г/моль. В других вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль.

Термин «фосфолипид», использованный в данном контексте, означает фосфорсодержащие липиды, содержащие в основном жирные кислоты, фосфатную группу и простую органическую молекулу, например, глицерин. Фосфолипиды, кроме того, могут означать фосфатиды.

«ПОЭ» означает полиоксиэтилен. В данном контексте, если не указано иное, полиоксиэтилен означает полиэфир этиленгликоля, со средней молекулярной массой более 20000 г/моль. В некоторых вариантах средняя молекулярная масса ПОЭ составляет от приблизительно более 20000 до 300000 г/моль. ПОЭ необязательно используют в виде сополимеров с другими полимерами.

Термин «повидон», использованный в данном контексте, означает полимер 1-винил-2-пирролидона со средней молекулярной массой в широком диапазоне. В некоторых вариантах повидон характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 2500 г/моль до приблизительно 300000 г/моль или более.

«OB означает относительную влажность.

«КТ» означает комнатную температуру.

«СЭСДЛ» означает самоэмульгирующуюся систему для доставки лекарственных средств.

«СМЭСДЛ» означает самомикроэмульгирующуюся систему для доставки лекарственных средств.

Термин «сорбитан», использованный в данном контексте, означает дегидратированный сорбит.

Термин «крахмал» означает сложный углевод, состоящий из амилазы и амилопектина. «Предварительно желатинизированный крахмал» означает крахмал, который обрабатывают химическим и/или механическим способом, чтобы в присутствии воды разрушить все или часть гранул, и который затем высушивают. Некоторые виды желатинизированных крахмалов модифицируют для придания им сжимаемости и текучести.

Термин «сахаро-жирная кислота» означает жирную кислоту, к которой присоединен остаток сахара.

«ТБАХ» означает трет-бутиламмонийхлорид.

«ТФУ» означает трифторуксусную кислоту.

«ТГФ» означает тетрагидрофуран.

«ТСХ» означает тонкослойную хроматографию.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соль неорганического основания, органического основания, неорганической кислоты, органической кислоты или основной или кислотной аминокислоты. Соли неорганических оснований включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, или алюминия и соли аммония. Соли органических оснований включают, например, соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. Соли неорганических кислот включают, например, соли соляной, гидроборной, азотной, серной и фосфорной кислот. Соли органических кислот включают, например, соли муравьиной, уксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, молочной, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой кислот, бензенсульфокислоты и пара-толуолсульфокислоты. Соли основных аминокислот включают, например, соли аргинина, лизина и орнитина. Кислотные аминокислоты включают, например, соли аспарагиновую и глутаминовую кислоты.

Термин «субъект», использованный в данном контексте, означает любое животное, которое можно использовать для оценки преимуществ действия составов и способов, описанных в настоящем изобретении. Таким образом, соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь двух или более указанных соединений можно вводить любому животному, которое используют для оценки преимущества действия соединения согласно способам лечения рака, описанным в данном контексте. Предпочтительно животное означает млекопитающее, прежде всего человека, без ограничения перечисленным. Примеры других пригодных животных включают, без ограничения перечисленным, крыс, мышей, обезьян, собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец и т.п.

Термин «лечение», использованный в данном контексте, означает снижение интенсивности симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, приостановку или замедление развития или ухудшения указанных симптомов или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения. Например, в случае рака успешное лечение может означать снижение интенсивности симптомов или приостановку или замедление развития заболевания, которые определяют по снижению скорости роста опухоли или по приостановке роста опухоли, уменьшению размеров опухоли, частичной или полной ремиссии рака или по повышенному коэффициенту выживаемости или по клиническим преимуществам.

Термин «сольват», использованный в данном контексте, означает ассоциацию растворителя с соединением в кристаллической форме. Ассоциация с растворителем обычно происходит при взаимодействии с растворителем в ходе синтеза, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения.

Термин «гидрат», использованный в данном контексте, означает ассоциацию воды и соединения в кристаллической форме. Ассоциация с водой обычно происходит при взаимодействии с водой в ходе синтеза, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения и в результате гигроскопичности соединения.

Термин «приблизительно», использованный в данном контексте вместе с численным значением, означает указанное значение ±10%.

Если не указано иное, объект в единственном числе означает «один или более».

Специалисту в данной области представляется очевидным, что некоторые нижеперечисленные материалы, которые относятся к категории гидрофильных растворителей, липофильных растворителей, эмульгаторов, абсорбирующих носителей, полимерных носителей и дополнительных ингредиентов или материалов для нанесения покрытия, могут относиться к одной или нескольким указанным категориям, хотя они и не перечислены в других категориях. Например, в некоторых вариантах гидроксипропилцеллюлозу используют в качестве полимерного носителя и/или в других вариантах ее можно использовать в качестве покрытий для капсул или таблеток. Например, соединение марки GELUCIRE 44/14 одновременно можно использовать в качестве эмульгатора и липофильного растворителя. Другие подобные материалы, принадлежащие к нескольким категориям, но перечисленные только в одной категории, представляются очевидным для специалиста в данной области.

Кроме того, предлагаются составы бензимидазолилпиридилэфира. Более подробно настоящее изобретение в основном относится к составам, включающим соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь любых двух или более указанных соединений, и к способам получения и применения таких составов. В данном контексте соединение формулы I означает {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, соединение формулы

Следует понимать, что соединение формулы I, кроме того, может существовать в форме сольватов и/или гидратов, все сольваты и гидраты включены в объем соединения и структуры формулы I.

Следует также понимать, что органические соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах. Хотя химическое соединение показано только в одной возможной таутомерной форме, следует понимать, что соединение формулы I может образовывать любую таутомерную форму указанной структуры. Например, одним из возможных таутомеров соединения формулы I, является изображенный ниже таутомер Ia

Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что соединения формулы I и его таутомеры могут кроме того существовать в форме сольватов и/или гидратов, которые также включены в объем соединения и/или структуры формулы I. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I также включают соответствующие сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I.

В некоторых вариантах составы включают соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь любых двух или более указанных соединений, выбранных из группы, включающей гидрофильный растворитель, липофильный растворитель, эмульгатор или смесь любых двух или более указанных соединений. В некоторых вариантах ингредиент включает смесь гидрофильного и липофильного растворителей. В других вариантах ингредиент включает смесь гидрофильного, липофильного растворителей и эмульгатор.

Жидкие составы

В одном объекте составы по настоящему изобретению представляют собой жидкие составы. В некоторых из указанных вариантов гидрофильный растворитель по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей, без ограничения перечисленным, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этанол, глицерин, гликофурол, МПЭГ, N-метил-2-пирролидон, ПЭГ, пропиленкарбонат, пропиленгликоль или смесь любых двух или более указанных соединений. В других вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В некоторых вариантах МПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 1000 г/моль.

В других вариантах гидрофильным растворителем является этанол, ПЭГ или смесь любых двух или более указанных соединений. В некоторых таких вариантах этанол содержится в концентрации до приблизительно 15% в расчете на общую массу состава. В других вариантах ПЭГ содержится в концентрации до приблизительно 90% в расчете на общую массу состава.

Липофильные растворители, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут включать, без ограничения перечисленным, жирные кислоты, такие как, без ограничения перечисленным, линолевая, линоленовая, олеиновая, пальмитостеариновая и стеариновая кислоты, глицериды со средней длиной цепи, такие как, без ограничения перечисленным, моно-, ди- или триглицериды каприловой кислоты и каприновой кислоты, а также известные моно-, ди- и триглицериды со средней длиной цепи, с торговым названием MIGLYOL® 812, LABRAFAC СС® и CAPMUL® МСМ, глицериды с длинной цепью (жирных кислот, включающих 12-18 атомов углерода), такие как, без ограничения перечисленным, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерилбегенат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло и соевое масло, этиловый эфир жирной кислоты, такой как этиллинолеат и этилолеат, DL-α-токоферол, сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты, такой как, без ограничения перечисленным, моно- и дилаурат пропиленгликоля, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как, без ограничения перечисленным, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат и сорбитантриолеат, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полученные из различных простых эфиров глицерина и жирных кислот. В некоторых вариантах липофильным растворителем является олеиновая кислота. В других вариантах липофильные растворители являются твердыми или полутвердыми при КТ, хотя состав, полученный с использованием липофильного растворителя, представляет собой жидкость. Примеры полиглицеринов, используемых для этерификации, включают диглицерин, тетраглицерин, гексаглицерин, декаглицерин и т.п. Примеры жирных кислот, взаимодействующих с полиглицеринами, включают олеиновую кислоту, линолевую кислоту, стеариновую кислоту и т.п. Примеры сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот включают PLUROL OLEIQUE СС 497 (полиглицерилолеат, Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (полиглицерилпальмитостеарат, Gattefosse Co.), DGMO-C (диглицерилмоноолеат, Nikkol Co.), TETRAGLYN 1-0 (тетраглицерилмоноолеат, Nikkol Co.), HEXAGLYN 1-0 (гексаглицерилмоноолеат, Nikkol Co.), HEXAGLYN 5-0 (гексаглицерилпентаолеат, Nikkol Co.), DECAGLYN 5-0 (декаглицерилпентаолеат, Nikkol Co.), DECAGLYN 10-0 (декаглицерилдекаолеат, Nikkol Co.) и т.п.

Эмульгаторы, пригодные для получения составов по настоящему изобретению, могут включать, без ограничения перечисленным, сложные эфиры сахара и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, такие как, без ограничения перечисленным, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80, сложные эфиры полиоксиэтилена и моно- и двухосновных жирных кислот, включая, без ограничения перечисленным, полиоксил(40)стеарат и полиоксил(40)олеат, смесь моно- и диэфиров полиоксиэтилена и жирных С₈-С₂₂киcлот, моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных С₈-С₂₂кислот с торговым названием LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS и LABRAFIL® M2125 CS, соединения полиоксиэтилена и касторового масла, такие как, без ограничения перечисленным, полиоксил(35)касторовое масло, полиоксил(40)гидрированное касторовое масло и полиоксил(60)гидрированное касторовое масло с торговым названием CREMOPHOR® ELP, CREMOPHOR® RH 40 и CREMOPHOR® RH 60, соответственно, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, включая, без ограничения перечисленным, полиоксил(20)цетостеариловый эфир и полиоксил(10)олеиловый эфир, DL-α-токоферол-полиэтиленгликоль-сукцинат с торговым названием VITAMIN E TPGS®, моно-, ди- и триглицерид, моно-, ди- и триэфиры C₈-C₂₂ жирных кислот и глицерина, моно-, ди- и триэфир сахарозы, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия или смесь любых двух или более указанных соединений.

Жидкие составы по настоящему изобретению могут кроме того содержать фармацевтически приемлемые добавки, такие как антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты, подсластители или смесь любых двух и более указанных соединений. Пригодные антиоксиданты включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, этилендиаминтетрауксусную кислоту, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, пропилгаллат, метабисульфит натрия, витамин Е, сложные эфиры витамина Е или смесь любых двух или более указанных соединений. Пригодные консерванты включают, без ограничения перечисленным, бутилпарабен, сорбат кальция, этилпарабен, метилпарабен, монотиоглицерин, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, сорбат натрия, сорбиновую кислоту или смесь любых двух или более указанных соединений. Пригодные подсластители включают, без ограничения перечисленным, аспартам, соли глицирризина, глицирризинат моноаммония, сахарин, кальциевую соль сахарина, натриевую соль сахарина, сахар, сукралозу или смесь любых двух или более указанных соединений. Ароматизаторы включают, без ограничения перечисленным, лимонную кислоту, ментол, масло перечной мяты, цитрат натрия, ванилин, этилванилин или смесь любых двух или более указанных соединений. Красители включают, без ограничения перечисленным, FD&C голубой #1, FD&C голубой #2, FD&C зеленый #3, FD&C красный #3, FD&C красный #4, FD&C желтый #5, FD&C желтый #6, D&C голубой #4, D&C зеленый #5, D&C зеленый #6, D&C оранжевый #4, D&C оранжевый #5, оксиды железа или смесь любых двух или более указанных соединений.

Количество активного фармацевтического ингредиента в жидком составе по настоящему изобретению изменяется в зависимости от назначения, специалист в данной области может определить требуемое количество для каждого конкретного случая с учетом приведенного описания. В некоторых вариантах в жидких составах по настоящему изобретению содержится соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или смесь любых двух или более указанных соединений в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на общую массу состава. В других вариантах соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или смесь любых двух указанных соединений содержится в количестве от приблизительно 0,2 мас.% до приблизительно 20 мас.% в расчете на общую массу состава. В некоторых вариантах соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или смесь любых двух или более указанных соединений содержится в количестве от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на общую массу состава.

В других вариантах гидрофильный растворитель содержится в количестве до приблизительно 90 мас.% в расчете на общую массу состава. В некоторых вариантах эмульгатор содержится в количестве от приблизительно 5 ма.% до приблизительно 50 мас.% в расчете на общую массу состава. В других вариантах липофильный растворитель содержится в количестве до приблизительно 50 мас. % в расчете на общую массу состава.

Жидкие составы могут содержаться в капсуле. В некоторых вариантах капсула представляет собой капсулу с твердой оболочкой, твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу, капсулу из природного пуллулана или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы. В других вариантах общая масса содержащегося в капсуле соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух указанных соединений составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 400 мг. В некоторых вариантах капсула покрыта полимером или желатином или капсула покрыта желатиновой оболочкой. Капсула представляет собой капсулу с твердой оболочкой и, кроме того, может состоять из корпуса и верхней части, которые герметично запечатаны.

Составы по настоящему изобретению характеризуются стабильностью. В таблице 5 и разделе Примеры приведены подробные данные о стабильности жидких составов. Таким образом, в некоторых вариантах, количество продуктов разложения API в составах по настоящему изобретению обычно составляет менее 10 мас.% в расчете на общую массу состава после хранения состава в течение трех месяцев при 50°С и относительной влажности 75%. В других вариантах количество продуктов разложения составляет менее 8%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% в расчете на общую массу состава после хранения в течение трех месяцев при 50°С и относительной влажности 75%.

Твердые составы

В другом объекте составы по настоящему изобретению являются твердыми составами. В некоторых вариантах гидрофильный растворитель включает, без ограничения перечисленным, ПЭГ, МПЭГ, ПОЭ или смесь любых двух или более указанных соединений. В некоторых вариантах гидрофильный растворитель является твердым при КТ. Такими твердыми при КТ гидрофильными растворителями являются гидрофильные воски. В других вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой приблизительно 1000 г/моль или более. В некоторых вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В других вариантах ПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 3000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В некоторых вариантах МПЭГ характеризуется средней молекулярной массой приблизительно 1000 г/моль или более. В других вариантах МПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В некоторых вариантах МПЭГ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 3000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В других вариантах ПОЭ характеризуется средней молекулярной массой приблизительно 20000 г/моль или более. В некоторых вариантах ПОЭ характеризуется средней молекулярной массой от приблизительно 20000 г/моль до приблизительно 300000 г/моль.

Пригодные для использования в составах по настоящему изобретению липофильные растворители при КТ являются жидкими, полутвердыми или твердыми и включают, без ограничения перечисленным, жирную кислоту, такую как, без ограничения перечисленным, линолевая, линоленовая, олеиновая, пальмитостеариновая и стеариновая кислоты, глицериды со средней длиной цепи, такие как, без ограничения перечисленным, моно-, ди- и триэфиры глицерина и каприловой или каприновой кислоты, известные как моно- ди- и триглицериды со средней длиной цепи с торговым названием MIGLYOL® 812, LABRAFAC СС® и CAPMUL® МСМ, глицериды с длинной цепью (жирных кислот C₁₂-C₁₈), такие как, без ограничения перечисленным, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерилбегенат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло и соевое масло, этиловые сложные эфиры жирных кислот, такие как, этиллинолеат и этилолеат, DL-α-токоферол, сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как, без ограничения перечисленным, моно- или дилаураты пропиленгликоля, сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как, без ограничения перечисленным, монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана и триолеат сорбитана, сложные эфиры полиглицерина и жирной кислоты, которые образуются из различных простых эфиров глицерина и жирных кислот. Примеры полиглицеринов, исп