Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к адгезивной композиции, содержащей донепезил.

Базисный лекарственный препарат донепезил действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании оральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение оральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно требуются меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако в адгезивной композиции для парентерального введения поскольку среда, в которой находится лекарственное средство, весьма отличается от среды в препарате для орального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан антиоксидант (стабилизатор), обычно употребляемый в оральных препаратах, совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, тогда как, напротив, количества образующихся родственных донепезилу соединений могут возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, они не раскрывают каких-либо примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому актуальность стабилизации донепезила сохраняется.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для орального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для орального введения и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Цель настоящего изобретения состоит в сокращении количеств родственных донепезилу соединений, образующихся в содержащей донепезил адгезивной композиции.

В результате всестороннего исследования с точки зрения сокращения количеств образующихся конкретных родственных донепезилу соединений, присутствие сравнительно больших количеств которых было обнаружено в содержащих донепезил адгезивных композициях, авторы настоящего изобретения нашли стабилизатор, способный эффективно ингибировать образование этих родственных соединений, и неожиданно выяснили, что общее количество образующихся родственных соединений также снижается при выборе более предпочтительного стабилизатора, что привело к завершению настоящего изобретения.

А именно настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающая отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки,

в которой

стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(2) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(3) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлических солей таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(4) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла;

(5) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла;

(6) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла;

(7) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол;

(8) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла;

(9) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен путем формования пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(10) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(11) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(12) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла;

(13) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла;

(14) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла;

(15) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол;

(16) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла; и

(17) способ стабилизации донепезила в адгезивной композиции, который включает стадию введения одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла, вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

Согласно настоящему изобретению, поскольку количества конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, могут быть наверняка сокращены, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, поскольку могут быть сокращены не только количества образующегося конкретного родственного донепезилу соединения, но также общие количества образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута предельно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, поскольку количества конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, могут быть наверняка сокращены применением комбинации двух конкретных соединений в качестве стабилизаторов, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления комбинированием двух или более соединений в качестве стабилизаторов количества образующегося родственного соединения могут быть сокращены даже в большей степени (а именно, в результате синергического ингибирования) по сравнению со средним арифметическим значением для образующихся количеств родственных соединений, полученных с каждым из этих стабилизаторов по отдельности. Таким образом, может быть эффективно получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, без необходимости применения большого количества стабилизатора.

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает по меньшей мере донепезил, отверждаемое под давлением клеевое средство и стабилизатор.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободная форма), но также фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры такового.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количества таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму) либо любую из фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров такового. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно содержит донепезил (свободную форму) из соображений чрескожной абсорбционной способности.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30% вес. и более предпочтительно от 3 до 20% вес. в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1% вес., нельзя ожидать достижения уровня содержания, эффективного для лечения, тогда как если доля превышает 30% вес., возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Стабилизатор, употребляемый в настоящем изобретении, представляет собой специфический стабилизатор, который выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой (предпочтительно натриевой соли или сложного эфира пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновой кислоты или металлических солей таковой (предпочтительно натриевой соли), этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлических солей таковой (предпочтительно кальций-динатриевой соли или тетранатриевой соли), цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевых солей), метабисульфитных солей металлов (предпочтительно натриевых солей), сульфитных солей металлов (предпочтительно натриевых солей) и тиосульфатных солей металлов (предпочтительно натриевых солей), и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует в такой мере, насколько это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5% вес., создает возможность ухудшения адгезивной способности или прочих характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005% вес., есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5% вес., 3% вес., 2% вес., 1% вес., 0,7% вес., 0,5% вес. и 0,3% вес., в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005% вес., 0,001% вес., 0,01% вес., 0,02% вес., 0,03% вес., 0,05% вес., 0,1% вес. и 0,2% вес.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) предпочтительно составляет от 0,0005 до 5% вес., более предпочтительно от 0,001 до 3% вес., более предпочтительно от 0,01 до 1% вес., более предпочтительно от 0,01 до 0,91% вес., более предпочтительно от 0,01 до 0,7% вес., более предпочтительно от 0,02 до 0,7% вес., более предпочтительно от 0,02 до 0,5% вес. и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3% вес.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно больших количествах в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и являются производными донепезила (соединения, образующиеся в связи с донепезилом; соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила), и конкретно касаются родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 12,8 минут (далее называемого как «родственное соединение 1»), и родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемого как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. Главной целью изобретения является по меньшей мере подавление образования этого конкретного родственного соединения 1 и/или родственного соединения 2, и эта цель достигается введением одного соединения или двух или более соединений в качестве конкретных стабилизаторов в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Среди вышеупомянутых стабилизаторов таковыми, которые предпочтительны с точки зрения эффективности сокращения количеств образующегося родственного донепезилу соединения 1, являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, цистеин, ацетилцистеин, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиол, токоферолацетат, рутин, кверцетин, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитные соли металлов, сульфитные соли металлов и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Далее, даже если образование родственного соединения 1 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого могут увеличиваться общие количества образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных соединений в качестве стабилизаторов могут быть снижены не только количества образующегося родственного соединения 1, но также общие количества образующихся родственных соединений.

Такими стабилизаторами предпочтительно являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин, метабисульфитные соли металлов и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Среди вышеупомянутых стабилизаторов таковыми, которые предпочтительны с точки зрения эффективности сокращения количеств образующегося родственного донепезилу соединения 2, являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин, кверцетин, гидрохинон и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

В дополнение, даже если образование родственного соединения 2 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого могут увеличиваться общие количества образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных соединений в качестве стабилизаторов могут быть снижены не только количества образующегося родственного соединения 2, но также общие количества образующихся родственных соединений.

Такими стабилизаторами предпочтительно являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Как было описано выше, в настоящем изобретении в качестве стабилизатора может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании. Комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой (далее в общем называемые как «производные аскорбиновой кислоты») по меньшей мере с одним или более стабилизаторами, выбранными из нижеследующей группы (А) стабилизаторов, является в особенности преимущественной в отношении способности снижать содержание аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой.

Группа (А) стабилизаторов: изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутин, метабисульфитные соли металлов.

Далее, с точки зрения синергического ингибирования количеств образующегося родственного соединения 1 стабилизатор, выбранный из группы (А) стабилизаторов, предпочтительно выбирается из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и метабисульфитных солей металлов.

Особенно предпочтительный аспект комбинации производных аскорбиновой кислоты и еще одного стабилизатора представляет собой комбинацию производных аскорбиновой кислоты с 2-меркаптобензимидазолом, и в случае этого аспекта возможно синергическое ингибирование не только количеств образующегося родственного соединения 1, но также общих количеств образующихся родственных соединений. В дополнение, другие примеры таких аспектов включают комбинацию производных аскорбиновой кислоты с металлическими солями гидроксиметансульфиновой кислоты и комбинацию производных аскорбиновой кислоты с метабисульфитными солями металлов, и в любом из этих аспектов возможно синергическое ингибирование количеств родственного соединения 1, родственного соединения 2 и всех образующихся родственных соединений в целом.

В вышеупомянутом аспекте комбинации производных аскорбиновой кислоты и еще одного стабилизатора весовое соотношение таковых двух (производные аскорбиновой кислоты:другой стабилизатор) предпочтительно варьирует от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:100, и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:100. Если доля производных аскорбиновой кислоты превышает соотношение 100:1, может снижаться адгезивная способность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если доля другого стабилизатора превышает соотношение 1:100, может оказаться невозможным получение хорошего стабилизирующего действия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использовано одно соединение, или может быть применена смесь двух или более соединений из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и тому подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы) такового. Как применяется здесь, термин «(мет)акриловый» имеет отношение к акриловому или метакриловому. Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезивности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобных.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезивности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры такого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется, прежде всего, для корректирования когезивности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, соде