Терапевтический агент при нарушении мочевыделения

Терапевтический агент при нарушении мочевыделения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения, к которой относится изобретение

Изобретение относится к предупреждению, лечению и/или ослаблению симптома дизурии с применением антагониста ЕР1.

Уровень техники

В анатомии «нижний мочевой путь» является термином, относящимся к пути между мочевым пузырем и наружным отверстием мочеиспускательного канала, и он выполняет функцию хранения накопившейся мочи и функцию выделения испускаемой мочи.

Согласно описанию Standardisation Sub-committee of the International Continence Society, симптомы нарушения нижнего мочевого пути грубо классифицируют на три группы: симптомы нарушения хранения мочи, симптомы дизурии и симптомы после мочеиспускания. Симптомами нарушения хранения мочи являются симптомы, имеющие место в фазе накопления мочи, например, они включают повышенную частоту мочеиспускания в дневное время, никтурию, позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, энурез и так далее. С другой стороны, симптомами дизурии являются симптомы, имеющие место в момент мочеиспускания, они включают, например, слабую струю, дробление или разбрызгивание мочевой струи, прерывистую струю, колебание струи, затруднение при опорожнении мочевого пузыря, конечное капание и так далее. Симптомами после мочеиспускания являются симптомы, имеющие место сразу после мочеиспускания, они включают, например, ощущение неполного опорожнения, капание после мочеиспускания и так далее.

Дисбаланс между сократимостью детрузора мочевого пузыря и давлением закрытия выпускного отверстия мочеиспускательного канала мочевого пузыря вызывает нарушение накопления мочи и дизурию. То есть нарушение накопления мочи появляется в результате гиперактивного мочевого пузыря (непроизвольного сокращения детрузора), пониженной сопротивляемости выпускного отверстия мочевого пузыря, пониженной вместимости мочевого пузыря или их комбинации. С другой стороны, дизурия появляется в результате ослабленной сократимости детрузора мочевого пузыря, повышенной сопротивляемости выпускного отверстия мочевого пузыря или их комбинации. Следовательно, механизмы и симптомы их патогенности отличаются друг от друга.

Хотя в настоящее время в качестве лекарственного средства при нарушении накопления мочи (в основном гиперактивного мочевого пузыря) применяют антихолинергическое лекарственное средство, имеется опасение, что оно вызывает появление повышенной остаточной мочи или задержку мочи, являющуюся результатом ослабленной сократимости детрузора, ксеростомию (ослабление слюноотделения), констипацию и обострения нарушения познавательной способности.

С другой стороны, в качестве терапевтического агента при дизурии применяют лекарственное средство для увеличения сократительной способности детрузора мочевого пузыря (например, холинергическое лекарственное средство, такое как бетанехол, ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как дистигмин и так далее) или лекарственное средство для продуцирования релаксации уретральной гладкой мышцы и ослабления сопротивляемости уретры (например, антагониста α1-рецептора, такого как тамсулозин, празозин, алфузозин, нафтопидил, урапидил и так далее). Холинергическое лекарственное средство вызывает также сокращение мышцы мочевого пузыря при фазе накопления мочи и ослабляет функцию накопления мочи мочевого пузыря. Кроме того, оно противопоказано беременным женщинам, людям с заболеванием язвы пищеварительного тракта, органической непроходимости кишечника, астмы и гипертироидизма, поскольку оно обладает побочными действиями, такими как слезотечение, потение, нарушение функционирования желудочно-кишечного тракта, боль в животе и так далее. Следовательно, еще не найдены удовлетворительные лекарственные средства. Ингибитор ацетилхолинэстеразы вызывает сокращение детрузора мочевого пузыря, в то же время он вызывает сокращение сфинкретной мышцы уретры и повышает сопротивляемость уретры вследствие его сильного никотинового действия. Поэтому эффективность опорожнения мочевого пузыря ухудшается и клиническое действие является недостаточным. Кроме того, обращается внимание на риск мочеиспускания при высоком давлении. Кроме того, некоторые ингибиторы ацетилхолинэстеразы не применяют при терапии вследствие их кратковременного действия (непатентный документ 1). С другой стороны, описано, что антагонист α1-рецептора обладает действием ослабления субъективных симптомов, таких как ощущение неполного опорожнения, никтурия и так далее. Однако антагонист α1-рецептора обладает гипотензивным действием, таким как ортостатическая гипотензия, в качестве побочного действия, поэтому внимание должно быть обращено на применение его для терапии.

Между тем, ЕР1, включенный в настоящее изобретение, является одним из подтипов ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4 рецептора простагландина Е₂ (далее сокращенный как PGE₂) (непатентный документ 2), и известно, что ЕР1 связан с диурезом (непатентный документ 3). Кроме того, известно, что терапия внутрипузырной инъекцией PGE₂ для стимуляции мочеиспускания является эффективной для пациентов с анурией (непатентный документ 4). Поэтому считается, что соединение, которое противодействует ЕР1, то есть антагонист ЕР1, является применимым в качестве терапевтического агента при поллакиурии.

Хотя связь между антагонистом EP1 и заболеваниями нижнего мочевого пути описана в патенте Японии № 3741120, WO2002/15902, WO2003/43655, WO2005/00534, WO2005/10534 и WO2006/121097 на основании таких открытий, в этих патентных документах только описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для профилактики и лечения “нарушения мочевого накопления”, такого как поллакиурия и недержание мочи. Эти патентные документы по существу ни демонстрируют, ни предполагают, что антагонист EP1 является эффективным для “дизурии”, механизм действия и симптомы которой являются совершенно разными.

Кроме того, другие патентные документы (например, EP878465, WO98/27053, WO92/19617, WO96/06822, WO97/00863, WO99/47497, WO2000/20371, WO2001/19814 и WO2001/19819), которые описывают антагонист EP1, включенный в настоящее изобретение, вообще не описывают, что антагонист EP1 является эффективным для лечения дизурии.

[Непатентный документ 1] Takamichi Hattori, Kosaku Yasuda. "Shinkeiseiboukou no Shindan to Chiryo", 2nd edition, pp.105-106, Igakushoin.

[Непатентный документ 2] J. Lipid Mediat. Cell Signal., 1995; 12: 379-391.

[Непатентный документ 3] General Pharmacology, 1992; 23 (5): 805-809.

[Непатентный документ 4] European of Urology, 1978; 4 (5): 366.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые нужно разрешить изобретением

Существует потребность в средстве, которое является безопасным и эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии.

Способы разрешения проблем

Поскольку механизмы патогенности нарушения накопления мочи и дизурии отличаются друг от друга, лекарственное средство изготовляют для каждого пациента согласно механизму патогенности. Хотя описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для лечения «нарушения накопления мочи», никогда вообще не было описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для пациентов с «дизурией», эти заболевания обнаруживают противоречащие симптомы. Если лекарственное средство, характеризующееся только антагонистической активностью в отношении ЕР1, является эффективным для всех пациентов с заболеваниями нижнего мочевого пути, такое лекарственное средство можно разработать экономически выгодно и быстро. Кроме того, лекарственное средство широкого спектра действия для нижнего мочевого пути является применимым для врачей и пациентов.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования ввиду этих обстоятельств и обнаружили, что антагонист ЕР1, включенный в настоящее изобретение, повышает скорость потока выделяемой мочи, которая является объективным показателем для оценки опорожнения мочевого пузыря, и уменьшает показатель остаточной мочи. Благодаря этим полученным данным авторы изобретения обнаружили, что антагонист EP1 является эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, и тем самым завершили настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к

(1) агенту для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, содержащему соединение, представленное формулой (I):

в которой все символы имеют такие же значения, как описаны ниже,

его соль, его сольват или его пролекарство;

(2) агенту согласно указанному выше пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил] бензойной кислотой или 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойной кислотой;

(3) агенту согласно указанному выше пункту (1), где симптомом дизурии является слабая струя, дробление или разбрызгивание мочевой струи, прерывистая струя, колебание струи, затруднение при опорожнении мочевого пузыря и/или конечное капание;

(4) агенту согласно указанному выше пункту (1), который оказывает сократительное действие на мышцу детрузора и ослабляющее действие на сопротивляемость выпускного отверстия мочевого пузыря;

(5) агенту согласно указанному выше пункту (1), который повышает скорость потока выделяемой мочи и/или уменьшает показатель остаточной мочи;

(6) лекарственному средству, содержащему комбинацию соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата, его пролекарства и антагониста рецептора α1 и/или ингибитора ацетилхолинэстеразы;

(7) способу профилактики, лечения и/или ослабления симптомов дизурии, который содержит введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства млекопитающему; и

(8) применению соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства для изготовления агента для профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии.

Эффективность изобретения

Антагонист EP1, согласно настоящему изобретению, является эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии (например, слабой струи, дробления или разбрызгивания мочевой струи, прерывистой струи, колебания струи, затруднения при опорожнении мочевого пузыря, конечного капания и так далее), поскольку он увеличивает объем выделяемой мочи и уменьшает показатель остаточной мочи посредством сократительного действия на мышцу детрузора и ослабляющего действия на сопротивляемость выпускного отверстия мочевого пузыря.

Лучший вариант осуществления изобретения

В описании настоящего изобретения антагонист ЕР₁ включает следующие соединения: например соединение, представленное формулой (A) и описанное в патенте Японии № 3426252:

где каждая группа

и

независимо представляет собой C5-15-карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее одно или два атома кислорода, серы или азота;

Z^1A представляет собой группу, представленную -COR^1A, -C1-4-алкилен-COR^1A, -CH=CH-COR^1A, -C≡C-COR^1A, -O-C1-3-алкилен-COR^1A (где R^1A представляет собой гидрокси, C1-6-алкокси или группу, представленную формулой -NR^6AR^7A (где R^6A и R^7A, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-4-алкил)) или C1-5-алкилен-OH;

Z^2A представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси или группу, представленную формулой -COR^1A (где R^1A имеет такое же значение, как описано выше);

Z^3A представляет собой одинарную связь или C1-4-алкилен;

Z^4A представляет собой SO₂ или CO;

Z^5A представляет собой

(1) C1-8-алкил, C2-8-алкенил или C2-8-алкинил,

(2) фенил, C3-7-циклоалкил, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, серы или азота, или

(3) C1-4-алкил, C2-4-алкенил или C2-4-алкинил, замещенный фенилом, или C3-7-циклоалкил, где фенил, C3-7-циклоалкил и 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, серы или азота, в вышеописанном (2) и (3) могут быть замещены 1-5 группами R^5A (более чем одна группа R^5A независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси или гидрокси);

R^2A представляет собой -CONR^8A-, -NR^8ACO-, -CONR^8A-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-CONR^8A-, -NR^8ACO-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-NR^8ACO-, -C1-3-алкилен-CONR^8A-C1-3-алкилен-, -C1-3-алкилен-NR^8ACO-C1-3-алкилен- (где R^8A представляет собой атом водорода или C1-4-алкил), O, S, группу, представленную

-NZ^6A- (где Z^6A представляет собой атом водорода или C1-4-алкил), -Z^7A-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-Z^7A-, -C1-3-алкилен-Z^7A-C1-3-алкилен- (где Z^7A представляет собой O, S или NZ^6A (где Z^6A имеет такие же значения, как описаны выше)), -CO-, -CO-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-CO-, -C1-3-алкилен-CO-C1-3-алкилен-, -C2-4-алкилен, C2-4-алкенилен или C2-4-алкинилен;

R^3A представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси или гидроксиметил;

R^4A представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8-алкил, C2-8-алкенил или C2-8-алкинил, (3) C1-6-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из COOZ^8A, CONZ^9AZ^10A, OZ^8A (где Z^8A, Z^9A и Z^10A независимо представляют собой атом водорода или C1-4-алкил) и C1-4-алкокси-C1-4-алкокси, (4) C3-7-циклоалкил или (5) C1-4-алкил, C2-4-алкенил или C2-4-алкинил, замещенный фенилом, или C3-7-циклоалкил (фенил или C3-7циклоалкил в вышеописанных (4) и (5) может быть замещен 1-5 группами R^5A (R^5A имеет такие же значения, как описаны выше));

nA и tA, каждый независимо, равны целому числу от 1 до 4;

где R^2A и Z^3A, каждый независимо, связывается только с 1- или 2-положением кольца

и Z^1A связывается только с 3- или 4-положением кольца бензола в случаях, когда

представляет собой кольцо бензола и (Z^2A)_tA представляет собой группу, другую, чем COR^1A (детали определения символов формулы соответствуют деталям определений символов, указанным в описании к патенту);

его алкиловый сложный эфир, его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (B) и описанное в ЕР878465:

где

представляет собой группу, представленную формулой

R^1B представляет собой гидрокси, C1-4-алкокси или группу, представленную формулой NR^6BR^7B (где R^6B и R^7B, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-4-алкил);

R^2B представляет собой атом водорода или C1-4-алкил;

R^3B и R^4B, каждый независимо, представляет собой C1-4-алкил, атом галогена или трифторметил;

R^5B представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, атом галогена или трифторметил;

Y^B представляет собой цис-винилен или транс-винилен;

символ

представляет собой одинарную или двойную связь;

где

не является

в случаях, когда

представляет собой формулу

R^1B представляет собой гидрокси или C1-4-алкокси; R^2B представляет собой атом водорода; Y^B представляет собой цис-винилен; и символ

аминометaα1-рецептора

представляет собой одинарную связь (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, описанным в описании к патенту),

его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (E) и описанное в WO2006/121097

где

представляет собой необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое кольцо;

представляет собой циклоалкил, кольцо бензола или гетероциклическое кольцо;

R^1E представляет собой низший алкил или гетероциклическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен;

R^2E представляет собой C1-12-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклическое кольцо, -низший алкилен-циклоалкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероциклическое кольцо, где C1-12-алкил, циклоалкил, арил и гетероциклическое кольцо в R^2E могут быть замещены;

R^3E представляет собой -OH, -C(O)-R^OE, -C(O)-NR^5ER^5aE, 1H-тетразол-5-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

R^OE и R^OOE являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низший алкил;

R^5E и R^5aE являются одинаковыми или разными и представляют собой -R^OE, -низший алкилен-NR^OER^OOE, -низший алкилен-COR^OE, циклоалкил, арил, гетероциклическое кольцо, -низший алкилен-циклоалкил, -низший алкилен-арил, -низший алкилен-гетероциклическое кольцо, -SO₂-низший алкил, -SO₂-низший алкилен-OR^OE или -SO₂-низший алкилен-O-C(O)- низший алкил, где циклоалкил, арил и гетероциклическое кольцо в R^5E и R^5aE могут быть замещены;

R^4E представляет собой галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, циано, нитро, -OR^OE, -O-галоген-низший алкил, -C(O)R^OE или -NR^OEC(O)R^OOE;

m^E равно числу нуль, единица или два, где два R^4E могут быть одинаковыми или отличными друг от друга в случаях, когда m^E равно двум;

J^E представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен-,

-низший алкилен-O-, -O-низший алкенилен, -низший алкенилен-O-, -C(O)NR^OE или -NR^OEC(O)-;

X^E представляет собой одинарную связь, низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен-, -O-низший алкенилен-, -NR^OE-низший алкилен-, -S(O)_nE-низший алкилен- или -S(O)_nE-низший алкенилен-;

N^E равно числу нуль, единица или два;

L^E представляет собой одинарную связь, -C(O)- или -S(O)₂- (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, описанным в описании к патенту),

его алкиловый эфир, его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (G) и описанное в WO 2007/072782:

где R^1G и R^2G являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OH, -O-низший алкил, или

R^1G и R^2G вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5-8-членное кольцо циклоалкена или кольцо бензола;

R^3G представляет собой -OH, -O-низший алкил или -NH-SO₂- (низший алкил, который может быть замещен группами, выбранными из -OH и -O-C(=O)-низший алкил);

A^G представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;

B^G представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил;

C^G представляет собой необязательно замещенный фенилен или необязательно замещенный моноциклический гетероарилен;

X^G представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен или

-низший алкилен-O-;

Y^G представляет собой одинарную связь, низший алкилен, низший алкенилен, или -O-низший алкилен;

Z^G представляет собой низший алкилен (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, указанным в описании к патенту),

его сложный алкиловый эфир, его соль, его сольват или его пролекарство; и

соединение, представленное формулой (I) и описанное в патенте Японии № 3741120

где R¹ представляет собой -COOR^1-1 (где R^1-1 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил), 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, -CH₂OH или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил;

R² представляет собой атом водорода, метил, метокси или хлор;

R³ и R⁴ представляют собой комбинацию (1) метила и метила, (2) метила и хлора, (3) хлора и метила или (4) трифторметила и атома водорода или

R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кольцо (5) циклопентена, (6) циклогексена или (7) бензола;

R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил или 2-гидрокси-2-метилпропил;

Ar представляет собой тиазолил, необязательно замещенный метильным остатком, пиридил или 5-метил-2-фурил;

n равно 0 или 1; где n равно 0 в случаях, когда R¹ представляет собой 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил,

его соль, его сольват или его пролекарство.

В настоящем изобретении C1-6-алкил в R^1-1 в формуле (I), в частности, включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и так далее.

В настоящем изобретении Ar в формуле (I) предпочтительно представляет собой 5-метил-2-фурил, 2-тиазолил, 5-метил-2-тиазолил, 2-пиридил или 3-пиридил, R¹ предпочтительно представляет собой -COOR^1-1 и R^1-1 предпочтительно представляет собой атом водорода.

В настоящем изобретении предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие соединения, то есть:

(1) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(2) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(3) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(4) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(5) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(6) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение D),

(7) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(8) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(9) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(10) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(11) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(12) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение C),

(13) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(14) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(15) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(16) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(17) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(18) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(19) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(20) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(21) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(22) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(23) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(24) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(25) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(26) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(27) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил) фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(28) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(29) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(30) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(31) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(32) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(33) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(34) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(35) 4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(36) 4-[7-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтарен-6-илоксиметил]бензойная кислота,

(37) 4-[7-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтарен-6-илоксиметил]бензойная кислота,

(38) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(39) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(40) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(41) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(42) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(43) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(44) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(45) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(46) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение E),

(47) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение F),

(48) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(49) 4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(50) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(51) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(52) 4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(53) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-2-нафтилоксиметил]бензойная кислота,

(54) 3,5-диметил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(55) 3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(56) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(57) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензиловый спирт,

(58) 3-метил-4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(59) 4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(60) 4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(61) 4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(62) 4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(63) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(64) 4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(65) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(66) 4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(67) 3-метил-4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(68) 3-метил-4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(69) 4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(70) 4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(71) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]бензойная кислота,

(72) 4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(73) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(74) 4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(75) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(76) 3-метил-4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(77) 3-метил-4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(78) 4-[4,5-диметил-2-[N-[(5-метил-2-фурил)сульфонил]-N-2-пропениламино]феноксиметил]бензойная кислота,

(79) 4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(80) 4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(81) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(82) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(83) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(84) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(85) 4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(86) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(87) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(88) 4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(89) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(90) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(91) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(92) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(93) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(94) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение G),

(95) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(96) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-тиазолилсульфониламид,

(97) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(98) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(99) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(100) 4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(101) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(102) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(103) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(104) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(105) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(106) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(107) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(108) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(109) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(110) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(111) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(112) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(113) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(114) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(115) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(116) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(117) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(118) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(119) 4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(120) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(121) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(122) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(123) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(124) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(125) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(126) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(127) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(128) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(129) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(130) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид (далее сокращенно обозначаемый как соединение J),

(131) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(132) N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(133) N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(134) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(135) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(136) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(137) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изо